La atrofia multisistémica (AMS) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva del sistema nervioso central caracterizada por parkinsonismo, ataxia y disfunción autonómica.
Anteriormente, la atrofia multisistémica se clasificaba por separado como atrofia olivopontocerebelosa (predominantemente síntomas cerebelosos), degeneración estriatonigral (predominantemente parkinsonismo) y síndrome de Shy-Drager (predominantemente síntomas autonómicos). Actualmente, se unifican en dos tipos: tipo cerebeloso (MSA-C) y tipo parkinsoniano (MSA-P).
La incidencia en Estados Unidos se reporta entre 0.6 y 3.0 por cada 100,000 personas. La proporción hombre-mujer es aproximadamente igual (algunos reportes indican 1.3:1), y la edad de inicio es más común a principios de los 50 años, con un pico entre los 55 y 60 años. La esperanza de vida promedio después del diagnóstico es de 6 a 10 años.
En la MSA, se producen signos oftálmicos tanto en la vía aferente (pupila) como en la eferente (movimiento ocular). El diagnóstico suele ser difícil; un estudio retrospectivo reportó que se tarda un promedio de 9.08 años desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico de MSA y un promedio de 2.89 años desde la estimulación cerebral profunda (DBS) hasta el diagnóstico de MSA. 4)
En MSA-C, son prominentes el nistagmo, la alteración del reflejo vestíbulo-ocular y las anomalías sacádicas debidas a la degeneración cerebelosa. En MSA-P, tienden a ser más comunes el blefaroespasmo y las anomalías pupilares debidas al parkinsonismo. Sin embargo, los hallazgos se superponen entre ambos tipos, por lo que no se pueden determinar los síntomas oculares solo por el tipo.
Los signos más comunes de la MSA son el parkinsonismo (87%) y la ataxia cerebelosa (54%). Las anomalías oculomotoras se han reportado en un estudio de 30 casos con las siguientes frecuencias.
Hallazgos principales de MSA-C
Sacudidas en onda cuadrada (SWJ): Se observaron SWJ excesivas en 21/30 casos (70%).
Nistagmo evocado por la mirada: Observado en 12/30 casos (40%).
Nistagmo posicional hacia abajo: Observado en 10/30 casos (33%).
Alteración del reflejo vestíbulo-ocular (RVO): El cambio de mirada desaparece en la prueba de impulso cefálico debido a la degeneración cerebelosa.
Hallazgos principales de MSA-P
Hipometría sacádica: observada en 22/30 casos (73%).
Alteración del movimiento ocular de persecución: más común en dirección horizontal, rara en dirección vertical.
Blefaroespasmo: ocurre en asociación con parkinsonismo.
Anomalías pupilares: detectadas en aproximadamente 1/4 de los casos mediante pupilometría infrarroja. Uno de los primeros síntomas oculares. Generalmente bilateral y simétrico.
También se han reportado casos con intrusiones sacádicas, oscilaciones macrosacádicas intermitentes y opsoclono detectados por VNG (videonistagmografía). 1) Para la evaluación cuantitativa de los movimientos oculares se utiliza EOG (electrooculografía), registrando parámetros como sacadas guiadas visualmente (latencia, amplitud), persecución (ganancia), VOR (ganancia) y fijación (forma de onda del nistagmo, latencia de SWJ). Finalmente, muchos pacientes desarrollan fijación de la mirada.
La degeneración cerebelosa altera el reflejo vestíbulo-ocular, por lo que los ojos no compensan adecuadamente los movimientos de la cabeza, haciendo que el paisaje parezca tembloroso. Entre las anomalías del movimiento ocular, la oscilopsia afecta directamente la vida diaria de los pacientes.
Se cree que la causa directa de la AMS es la muerte neuronal resultante de la acumulación de α-sinucleína mal plegada dentro de los oligodendrocitos.
Los criterios diagnósticos de consenso para la MSA constan de cuatro dominios de síntomas: ① disfunción autonómica y urinaria, ② parkinsonismo, ③ ataxia cerebelosa y ④ disfunción de la vía corticospinal.
Según el grado de certeza, se clasifica en los siguientes tres niveles.
| Grado de Certeza | Puntos Clave de los Criterios |
|---|---|
| Posible | Al menos un signo de insuficiencia autonómica + otro criterio |
| Probable | Insuficiencia autonómica + parkinsonismo o ataxia cerebelosa + mala respuesta a levodopa |
| Definitivo | Requiere confirmación patológica post mortem |
Definición de fallo autonómico en MSA probable: incontinencia urinaria (acompañada de disfunción eréctil en hombres) o una caída de la presión arterial dentro de los 3 minutos de estar de pie (sistólica ≥30 mmHg o diastólica ≥15 mmHg). Los criterios diagnósticos de MSA de la MDS 2022 (Wenning et al. 2022) introdujeron el concepto de “MSA clínicamente establecida”. 2)
Los criterios oftalmológicos de “bandera roja” que sugieren MSA incluyen: SWJ excesiva, hipometría sacádica moderada, alteración del VOR y nistagmo. La VNG (videonistagmografía) es útil para detectar anomalías tempranas del movimiento ocular en la MSA. 1) En algunos pacientes con MSA-P, se han detectado anomalías del movimiento ocular antes que los hallazgos en la RM. 1)
La evaluación cuantitativa de los movimientos oculares mediante EOG registra sacadas guiadas visualmente (latencia, amplitud), persecución (ganancia), VOR (ganancia) y fijación (forma de onda del nistagmo, latencia de SWJ).
En MSA, el SWJ excesivo, la hipometría sacádica moderada, la alteración del VOR y el nistagmo son banderas rojas para la diferenciación. Si hay parálisis de la mirada vertical, se debe considerar primero PSP. En EP, los trastornos oculomotores suelen ser leves. La evaluación cuantitativa con VNG o EOG es útil para la diferenciación.
No existe un tratamiento curativo establecido para la MSA, y el tratamiento sintomático es el pilar.
La DBS no se recomienda en pacientes con MSA. En un estudio retrospectivo de 12 pacientes, 9 mostraron mejoría temporal pero 7 experimentaron empeoramiento general. Se produjeron eventos adversos como deterioro cognitivo, dificultad para caminar, disfunción autonómica y distonía, requiriendo la suspensión de la DBS en 4 pacientes. 4)
La inyección de toxina botulínica es efectiva. Si hay ojo seco concomitante, se deben usar lágrimas artificiales e higiene palpebral. El blefaroespasmo puede ocurrir durante el curso de la AMS y tiene un gran impacto en la vida diaria, por lo que se recomienda una consulta temprana con un oftalmólogo.
La α-sinucleína mal plegada se acumula en los oligodendrocitos formando GCI (inclusiones citoplasmáticas gliales), lo que altera la función de las células gliales y conduce a la muerte neuronal. Los sitios principales de pérdida neuronal y gliosis son el segmento externo del globo pálido, el núcleo caudado, el putamen, la sustancia negra, el núcleo olivar inferior, los núcleos pontinos, las células de Purkinje del cerebelo y el núcleo intermediolateral de la médula espinal (ICC).
Se han propuesto las siguientes tres hipótesis para la patogenia de la opsoclonía. 2)
| Hipótesis | Mecanismo propuesto |
|---|---|
| Teoría pontina | Daño de ON en el rafe interpósito del tegmento pontino → desinhibición de las células de ráfaga |
| Teoría del tronco encefálico | Cambios en las propiedades de la membrana sináptica entre ON y las células de ráfaga → aumento de la excitación de rebote postinhibitoria |
| Teoría cerebelosa | Disfunción de las células de Purkinje → desinhibición del núcleo fastigial (FN) → FN inhibe fuertemente el ON → hiperactividad de las células de ráfaga |
La teoría cerebelosa es actualmente la hipótesis más respaldada, con fMRI que confirma el aumento de la activación del FN. 2)
Matsuoka et al. (2022) informaron del primer estudio PET first-in-human del mundo utilizando 18F-SPAL-T-06 para visualizar lesiones de α-sinucleína in vivo en pacientes con AMS. 3) Se realizó PET en 2 pacientes con AMS-P, 1 con AMS-C y 1 control sano (72 años). En AMS-P se observó mayor acumulación de SPAL-T-06 en el putamen; en AMS-C también se observó mayor acumulación en la protuberancia, sustancia blanca cerebelosa y pedúnculos cerebelosos. El control sano no mostró acumulación significativa en las áreas correspondientes. La sonda tenía una constante de disociación Kd = 2.49 nM (alta afinidad) y el desplazamiento por inhibidores de MAO-A/B fue mínimo (efecto fuera de blanco mínimo). Se confirmó una topología consistente con el patrón de distribución de GCI.
Este estudio es una investigación fundamental que también apunta a aplicaciones en la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy. Se espera que contribuya al diagnóstico y la comprensión de la enfermedad en el futuro.
Cannilla et al. (2024) informaron de una revisión sistemática de la opsoclonía inducida por fármacos y toxinas que incluyó 30 artículos y 158 casos, y describieron el primer caso de opsoclonía inducida por amantadina en un paciente con AMS (puntuación de Naranjo 7). 2)
En un estudio retrospectivo de Badihian et al. (2022), 12 de 1,496 pacientes con AMS se sometieron a ECP, y 9 tenían diagnóstico de EP en el momento de la cirugía. 4) En todos los casos se observaron signos de alarma de parkinsonismo atípico antes de la cirugía, lo que sugiere la importancia de las pruebas de función autonómica preoperatorias. El problema de que la AMS sea diagnosticada erróneamente como EP y se someta a ECP sigue siendo un desafío.
En 2022 se informó el primer estudio en humanos, pero aún se encuentra en fase de investigación. Se está considerando su aplicación futura en la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy. No está disponible para uso clínico general.
Wei Y, Chen J, Lu C, et al. Multiple system atrophy with oculomotor abnormalities as a prominent manifestation: A case series. Medicine. 2023;102(25):e34008.
Cannilla H, Messe M, Girardin F, et al. Drug- and Toxin-Induced Opsoclonus – a Systematized Review, including a Case Report on Amantadine-Induced Opsoclonus in Multiple System Atrophy. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2024;14(1):23, 1-18.
Matsuoka K, Ono M, Takado Y, et al. High-Contrast Imaging of α-Synuclein Pathologies in Living Patients with Multiple System Atrophy. Mov Disord. 2022;37(10):2159-2161.
Badihian N, Jackson LM, Klassen BT, et al. The Effects of Deep Brain Stimulation in Patients with Multiple System Atrophy. J Parkinsons Dis. 2022;12(8):2595-2600.
Wang M, Wang Y, Yang Y, et al. A case report and literature review of possible multiple system atrophy–parkinsonian type with cholinergic deficiency. CNS Neurosci Ther. 2023;29:2384-2387.
