L’atrofia multisistemica (multiple system atrophy; MSA) è una malattia neurodegenerativa progressiva del sistema nervoso centrale caratterizzata da parkinsonismo, atassia e disfunzione autonomica.
In passato veniva classificata separatamente come atrofia olivo-ponto-cerebellare (prevalentemente cerebellare), degenerazione striato-nigrale (prevalentemente parkinsoniana) e sindrome di Shy-Drager (prevalentemente autonomica). Attualmente queste forme sono integrate in due tipi: tipo cerebellare (MSA-C) e tipo parkinsoniano (MSA-P).
L’incidenza negli Stati Uniti è riportata tra 0,6 e 3,0 per 100.000 persone. Il rapporto tra i sessi è approssimativamente uguale (alcuni studi riportano 1,3:1), l’età di insorgenza è più comune nella prima metà dei 50 anni, con un picco tra 55 e 60 anni. L’aspettativa di vita media dopo la diagnosi è di 6-10 anni.
Nell’MSA si verificano segni oftalmici sia nella via afferente (pupilla) che in quella efferente (movimenti oculari). Spesso la diagnosi è difficile; uno studio retrospettivo ha riportato che in media occorrono 9,08 anni dalla comparsa dei sintomi alla diagnosi di MSA e 2,89 anni dalla stimolazione cerebrale profonda (DBS) alla diagnosi di MSA. 4)
Nell’MSA-C sono prominenti nistagmo, alterazione del riflesso vestibolo-oculare e anomalie della saccade dovute a degenerazione cerebellare. Nell’MSA-P tendono a essere più frequenti blefarospasmo e anomalie pupillari di origine parkinsoniana. Tuttavia, poiché i reperti si sovrappongono tra i due tipi, non è possibile giudicare i sintomi oculari solo in base al tipo.
I segni più comuni dell’MSA sono il parkinsonismo (87%) e l’atassia cerebellare (54%). Le anomalie dei movimenti oculari sono state riportate con le seguenti frequenze in uno studio su 30 casi.
Reperti principali dell'MSA-C
Movimenti oculari a scatto (SWJ): SWJ eccessivi sono stati osservati in 21/30 casi (70%).
Nistagmo direzionale dello sguardo: osservato in 12/30 casi (40%).
Nistagmo posizionale verso il basso: osservato in 10/30 casi (33%).
Deficit del riflesso vestibolo-oculare (VOR): a causa della degenerazione cerebellare, il riflesso di fissazione scompare al test dell’impulso cefalico.
Segni principali di MSA-P
Ipometria delle saccadi: osservata in 22/30 casi (73%).
Disturbo dei movimenti di inseguimento: più frequente in direzione orizzontale, raro in verticale.
Blefarospasmo: si verifica in associazione al parkinsonismo.
Anomalie pupillari: circa 1/4 dei pazienti presenta anomalie alla pupillometria a infrarossi. È uno dei primi sintomi oculari. Di solito bilaterale e simmetrico.
Con la VNG (video nistagmografia) sono stati riportati casi con intrusioni saccadiche, macro-saccadi oscillatori intermittenti e opsoclono. 1) Per la valutazione quantitativa dei movimenti oculari si utilizza l’EOG (elettro-oculografia), registrando parametri come saccadi visivamente guidate (latenza, ampiezza), inseguimento (guadagno), VOR (guadagno) e fissazione (forma del nistagmo, latenza delle SWJ). Alla fine, molti pazienti sviluppano fissazione oculare.
A causa della degenerazione cerebellare, il riflesso vestibolo-oculare è compromesso e, durante i movimenti della testa, gli occhi non si compensano adeguatamente, facendo apparire il paesaggio tremolante. Tra le anomalie dei movimenti oculari, l’oscillopsia è un sintomo che influisce direttamente sulla vita quotidiana del paziente.
La causa diretta dell’MSA è considerata la morte neuronale dovuta all’accumulo di α-sinucleina mal ripiegata negli oligodendrociti.
I criteri diagnostici di consenso per l’AMS sono composti da quattro domini sintomatologici: ① disfunzione autonomica e urinaria, ② parkinsonismo, ③ atassia cerebellare, ④ disfunzione del tratto corticospinale.
In base al grado di certezza diagnostica, si classificano nei seguenti tre livelli.
| Grado di certezza | Punti chiave dei criteri |
|---|---|
| Possibile | Almeno 1 segno di insufficienza autonomica + 1 altro criterio |
| Probabile | Insufficienza autonomica + parkinsonismo o atassia cerebellare + scarsa risposta alla levodopa |
| Definito (definite) | Richiede conferma patologica post-mortem |
Definizione di insufficienza autonomica per MSA probabile: incontinenza urinaria (negli uomini accompagnata da disfunzione erettile) o calo pressorio entro 3 minuti dall’ortostatismo (pressione sistolica ≥30 mmHg o diastolica ≥15 mmHg). I criteri diagnostici MDS 2022 per MSA (Wenning et al. 2022) introducono il concetto di “MSA clinicamente stabilita”. 2)
I criteri di “bandiera rossa” oftalmologici che suggeriscono MSA includono: SWJ eccessivo, ipometria saccadica moderata, alterazione del VOR, nistagmo. La VNG (videonistagmografia) è utile per rilevare precocemente le anomalie dei movimenti oculari nell’MSA. 1) In pazienti con MSA-P, sono stati segnalati casi in cui le anomalie dei movimenti oculari sono state rilevate prima dei reperti RMN. 1)
La valutazione quantitativa dei movimenti oculari tramite EOG registra le saccadi guidate visivamente (latenza, ampiezza), l’inseguimento (guadagno), il VOR (guadagno) e la fissazione (morfologia del nistagmo, latenza delle SWJ).
Nell’MSA, SWJ eccessivo, ipometria saccadica moderata, alterazione del VOR e nistagmo sono bandiere rosse per la diagnosi differenziale. Se è presente paralisi dello sguardo verticale, si deve considerare prioritariamente la PSP. Nel PD, i disturbi oculomotori sono spesso lievi. La valutazione quantitativa tramite VNG o EOG è utile per la diagnosi differenziale.
Non esiste una terapia curativa consolidata per l’MSA; il trattamento è principalmente sintomatico.
La DBS non è raccomandata nei pazienti con MSA. In uno studio retrospettivo su 12 pazienti, 9 hanno mostrato un miglioramento temporaneo, ma 7 hanno avuto un peggioramento generale. Si sono verificati eventi avversi come disturbi cognitivi, difficoltà nella deambulazione, disfunzione autonomica e distonia, che hanno richiesto la sospensione della DBS in 4 pazienti. 4)
Le iniezioni di tossina botulinica sono efficaci. In caso di concomitante occhio secco, si associano lacrime artificiali e igiene palpebrale. Il blefarospasmo può manifestarsi nel corso della MSA e ha un impatto significativo sulla vita quotidiana, pertanto è consigliabile consultare precocemente un oculista specialista.
L’α-sinucleina mal ripiegata si accumula negli oligodendrociti formando GCI (inclusioni citoplasmatiche gliali), compromettendo la funzione delle cellule gliali e portando alla morte neuronale. Le principali sedi di perdita neuronale e gliosi sono il globo pallido esterno, il nucleo caudato, il putamen, la substantia nigra, il nucleo olivare inferiore, i nuclei pontini, le cellule di Purkinje del cervelletto e il nucleo intermediolaterale del midollo spinale (ICC).
Per quanto riguarda la patogenesi dell’opsoclono, sono state proposte le seguenti tre ipotesi. 2)
| Ipotesi | Meccanismo proposto |
|---|---|
| Teoria pontina | Danno ai neuroni ON nel raphe interpositus del tegmento pontino → disinibizione delle burst cell |
| Teoria del tronco encefalico | Alterazione delle proprietà della membrana sinaptica tra ON e burst cell → aumento dell’eccitazione post-inibitoria di rimbalzo |
| Teoria cerebellare | Disfunzione delle cellule di Purkinje → disinibizione del nucleo fastigiale (FN) → FN inibisce fortemente l’ON → iperattività delle burst cell |
La teoria cerebellare è attualmente l’ipotesi più supportata, poiché la fMRI ha confermato un’aumentata attivazione del nucleo fastigiale. 2)
Matsuoka et al. (2022) hanno riportato il primo studio PET first-in-human al mondo per visualizzare in vivo le lesioni da α-sinucleina in pazienti con MSA utilizzando 18F-SPAL-T-06. 3) La PET è stata eseguita in 2 pazienti con MSA-P, 1 con MSA-C e 1 controllo sano (72 anni). Nei pazienti con MSA-P è stato osservato un aumento dell’accumulo di SPAL-T-06 nel putamen, mentre in quelli con MSA-C l’accumulo era aumentato anche nel ponte, nella sostanza bianca cerebellare e nei peduncoli cerebellari. Nel controllo sano non è stato riscontrato un accumulo significativo nelle aree corrispondenti. La costante di dissociazione del tracciante era Kd = 2,49 nM (alta affinità) e la sostituzione con inibitori MAO-A/B era minima (impatto off-target trascurabile). È stata confermata una topologia coerente con il pattern di distribuzione GCI.
Questo studio è una ricerca di base che guarda anche all’applicazione nella malattia di Parkinson e nella demenza a corpi di Lewy. Ci si aspetta che contribuisca alla diagnosi e alla comprensione patologica future.
Cannilla et al. (2024) hanno riportato una revisione sistematica dell’opsoclono indotto da farmaci e tossine su 30 articoli e 158 casi, descrivendo anche il primo caso di opsoclono indotto da amantadina in un paziente con MSA (punteggio Naranjo 7). 2)
Nello studio retrospettivo di Badihian et al. (2022), 12 dei 1.496 pazienti con MSA sono stati sottoposti a DBS, e 9 avevano una diagnosi di PD al momento dell’intervento. 4) Tutti i casi presentavano bandiere rosse per parkinsonismo atipico prima dell’intervento, suggerendo l’importanza dei test autonomici preoperatori. Un problema è l’esistenza di casi in cui la MSA viene diagnosticata erroneamente come PD e viene eseguita la DBS.
Nel 2022 è stato riportato uno studio first-in-human, quindi è ancora in fase di ricerca. In futuro si sta valutando l’applicazione anche per il morbo di Parkinson e la demenza a corpi di Lewy. Non può essere utilizzato nella pratica clinica generale.
Wei Y, Chen J, Lu C, et al. Multiple system atrophy with oculomotor abnormalities as a prominent manifestation: A case series. Medicine. 2023;102(25):e34008.
Cannilla H, Messe M, Girardin F, et al. Drug- and Toxin-Induced Opsoclonus – a Systematized Review, including a Case Report on Amantadine-Induced Opsoclonus in Multiple System Atrophy. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2024;14(1):23, 1-18.
Matsuoka K, Ono M, Takado Y, et al. High-Contrast Imaging of α-Synuclein Pathologies in Living Patients with Multiple System Atrophy. Mov Disord. 2022;37(10):2159-2161.
Badihian N, Jackson LM, Klassen BT, et al. The Effects of Deep Brain Stimulation in Patients with Multiple System Atrophy. J Parkinsons Dis. 2022;12(8):2595-2600.
Wang M, Wang Y, Yang Y, et al. A case report and literature review of possible multiple system atrophy–parkinsonian type with cholinergic deficiency. CNS Neurosci Ther. 2023;29:2384-2387.
