A atrofia de múltiplos sistemas (AMS) é uma doença neurodegenerativa progressiva do sistema nervoso central caracterizada por parkinsonismo, ataxia e disfunção autonômica.
Anteriormente, eram classificados separadamente como atrofia olivopontocerebelar com sintomas cerebelares predominantes, degeneração estriatonigral com parkinsonismo predominante e síndrome de Shy-Drager com sintomas autonômicos predominantes. Atualmente, são unificados e classificados em dois tipos: tipo cerebelar (MSA-C) e tipo parkinsoniano (MSA-P).
A incidência nos EUA é relatada como 0,6 a 3,0 por 100.000 pessoas. A proporção entre sexos é aproximadamente igual (há relatos de 1,3:1), a idade de início é mais comum no início dos 50 anos, com pico entre 55 e 60 anos. A expectativa de vida média após o diagnóstico é de 6 a 10 anos.
Na MSA, ocorrem sinais oftalmológicos tanto na via aferente (pupila) quanto na eferente (movimento ocular). O diagnóstico é frequentemente difícil, e há um estudo retrospectivo mostrando que o tempo médio do início dos sintomas ao diagnóstico de MSA é de 9,08 anos, e o tempo médio da estimulação cerebral profunda (DBS) ao diagnóstico de MSA é de 2,89 anos.4)
Na MSA-C, nistagmo devido à degeneração cerebelar, distúrbio do reflexo vestíbulo-ocular e anormalidades de sacadas são proeminentes. Na MSA-P, blefaroespasmo e anormalidades pupilares decorrentes do parkinsonismo tendem a ser mais frequentes. No entanto, os achados se sobrepõem entre os dois tipos, portanto os sintomas oculares não podem ser julgados apenas pelo tipo.
Os sinais mais comuns da AMS são parkinsonismo (87%) e ataxia cerebelar (54%). Anormalidades dos movimentos oculares foram relatadas com as seguintes frequências em um estudo de 30 casos.
Achados Principais da AMS-C
Movimentos oculares de onda quadrada (SWJ): SWJ excessivos foram observados em 21/30 casos (70%).
Nistagmo direcional do olhar: Observado em 12/30 casos (40%).
Nistagmo posicional para baixo: Observado em 10/30 casos (33%).
Comprometimento do reflexo vestíbulo-ocular (RVO): Devido à degeneração cerebelar, a mudança do olhar desaparece no teste de impulso cefálico.
Achados Principais da MSA-P
Hipometria sacádica: Encontrada em 22/30 casos (73%).
Distúrbio dos movimentos oculares de perseguição: Mais comum na direção horizontal, raro na vertical.
Blefaroespasmo (blepharospasm): Ocorre associado ao parkinsonismo.
Anormalidade pupilar: Cerca de 1/4 dos pacientes apresenta anormalidade ao pupilômetro infravermelho. Um dos sintomas oculares mais precoces. Geralmente bilateral e simétrico.
Foram relatados casos com detecção de intrusão sacádica, oscilações macrossacádicas intermitentes e opsoclonia na VNG (videonistagmografia). 1) Para avaliação quantitativa dos movimentos oculares, utiliza-se a EOG (eletro-oculografia), registrando parâmetros como sacadas guiadas visualmente (latência, amplitude), perseguição (ganho), VOR (ganho) e fixação (forma do nistagmo, latência das ondas lentas). Eventualmente, muitos pacientes evoluem para fixação ocular.
Devido à degeneração cerebelar, o reflexo vestíbulo-ocular é prejudicado, e os olhos não se corrigem adequadamente durante o movimento da cabeça, fazendo com que a cena pareça tremer. Entre as anormalidades do movimento ocular, a oscilopsia é uma queixa que afeta diretamente a vida diária do paciente.
Acredita-se que a causa direta da AMS seja a morte neuronal decorrente do acúmulo de α-sinucleína mal dobrada dentro dos oligodendrócitos.
Os critérios diagnósticos de consenso para MSA consistem em quatro domínios de sintomas: ① disfunção autonômica e urinária, ② parkinsonismo, ③ ataxia cerebelar, ④ disfunção do trato corticoespinhal.
De acordo com o grau de certeza, são classificados nos três níveis a seguir.
| Grau de Certeza | Resumo dos Critérios |
|---|---|
| Possível (possible) | Um ou mais sinais de disfunção autonômica + um outro critério |
| Provável (probable) | Disfunção autonômica + parkinsonismo ou ataxia cerebelar + resposta pobre à levodopa |
| Definitivo (definite) | Requer confirmação patológica post-mortem |
Definição de disfunção autonômica na MSA provável: incontinência urinária (com disfunção erétil em homens) ou queda da pressão arterial dentro de 3 minutos após levantar-se (sistólica ≥30 mmHg ou diastólica ≥15 mmHg). Os critérios diagnósticos da MDS 2022 para MSA (Wenning et al. 2022) introduzem o conceito de “MSA clinicamente estabelecida”. 2)
Os critérios oftalmológicos de ‘bandeira vermelha’ sugestivos de MSA incluem: SWJ excessivo, hipometria sacádica moderada, comprometimento do VOR e nistagmo. A VNG (videonistagmografia) é útil para detectar precocemente anormalidades dos movimentos oculares na MSA. 1) Em pacientes com MSA-P, anormalidades dos movimentos oculares foram detectadas antes dos achados de ressonância magnética. 1)
Na avaliação quantitativa dos movimentos oculares por EOG, registram-se sacadas guiadas visualmente (latência, amplitude), perseguição (ganho), VOR (ganho) e fixação (forma do nistagmo, latência das SWJ).
Na MSA, SWJ excessivo, hipometria sacádica moderada, distúrbio do VOR e nistagmo são sinais de alerta para diferenciação. Se houver paralisia do olhar vertical, considere PSP como prioridade. Na DP, os distúrbios dos movimentos oculares geralmente são leves. A avaliação quantitativa com VNG ou EOG auxilia na diferenciação.
Não há terapia curativa estabelecida para MSA, e o tratamento sintomático é o principal.
A DBS não é recomendada para pacientes com MSA. Em um estudo retrospectivo com 12 pacientes, 9 apresentaram melhora temporária, mas 7 tiveram piora geral. Ocorreram eventos adversos como comprometimento cognitivo, dificuldade para andar, disfunção autonômica e distonia, exigindo a interrupção da DBS em 4 pacientes. 4)
A injeção de toxina botulínica é eficaz. Se houver olho seco associado, usar também lágrimas artificiais e higiene palpebral. O blefaroespasmo pode ocorrer durante o curso da AMS e tem grande impacto na vida diária, sendo recomendável consulta precoce com oftalmologista.
A α-sinucleína mal dobrada acumula-se dentro dos oligodendrócitos formando GCI (inclusões citoplasmáticas gliais), prejudicando a função das células gliais e levando à morte neuronal. As principais áreas de perda neuronal e gliose são o globo pálido externo, núcleo caudado, putâmen, substância negra, núcleo olivar inferior, núcleos pontinos, células de Purkinje do cerebelo e núcleo intermédio-lateral da medula espinhal (ICC).
As três hipóteses a seguir foram propostas para o mecanismo da opsoclonia. 2)
| Hipótese | Mecanismo proposto |
|---|---|
| Teoria pontina | Lesão no núcleo tegmentar pontino (raphe interpositus) → desinibição das células burst |
| Teoria do tronco encefálico | Alteração nas propriedades da membrana sináptica entre o núcleo e as células burst → aumento da excitação rebound pós-inibitória |
| Teoria cerebelar | Disfunção das células de Purkinje → Desinibição do núcleo fastigial (FN) → FN inibe fortemente o ON → Hiperatividade das células de burst |
A teoria cerebelar é a hipótese mais apoiada atualmente, com a fMRI confirmando aumento da ativação do FN. 2)
Matsuoka et al. (2022) relataram o primeiro estudo PET first-in-human do mundo para visualizar lesões de α-sinucleína in vivo em pacientes com MSA usando 18F-SPAL-T-06. 3) PET foi realizado em 2 pacientes MSA-P, 1 paciente MSA-C e 1 controle saudável (72 anos). No MSA-P, houve acúmulo aumentado de SPAL-T-06 no putame; no MSA-C, acúmulo também aumentado na ponte, substância branca cerebelar e pedúnculos cerebelares. O controle saudável não mostrou acúmulo significativo nas áreas correspondentes. A constante de dissociação da sonda Kd = 2,49 nM (alta afinidade), e a substituição por inibidores de MAO-A/B foi mínima (impacto fora do alvo mínimo). Uma topologia consistente com o padrão de distribuição GCI foi confirmada.
Este estudo é uma pesquisa básica que também visa aplicação na doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy. Espera-se que contribua para o diagnóstico e compreensão fisiopatológica no futuro.
Cannilla et al. (2024) relataram uma revisão sistemática de opsoclono induzido por medicamentos e toxinas em 158 casos de 30 artigos, e descreveram o primeiro caso de opsoclono induzido por amantadina em um paciente com MSA (escore de Naranjo 7). 2)
Um estudo retrospectivo de Badihian et al. (2022) mostrou que, entre 1.496 pacientes com MSA, 12 foram submetidos a DBS, sendo que 9 tinham diagnóstico de DP no momento da cirurgia. 4) Todos os pacientes apresentavam bandeiras vermelhas de parkinsonismo atípico antes da cirurgia, sugerindo a importância dos testes de função autonômica pré-operatórios. A existência de casos de MSA diagnosticados erroneamente como DP e submetidos a DBS continua sendo um desafio.
O estudo first-in-human foi relatado em 2022 e ainda está em fase de pesquisa. A aplicação na doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy está sendo considerada no futuro. Não pode ser usado na prática clínica geral.
Wei Y, Chen J, Lu C, et al. Multiple system atrophy with oculomotor abnormalities as a prominent manifestation: A case series. Medicine. 2023;102(25):e34008.
Cannilla H, Messe M, Girardin F, et al. Drug- and Toxin-Induced Opsoclonus – a Systematized Review, including a Case Report on Amantadine-Induced Opsoclonus in Multiple System Atrophy. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2024;14(1):23, 1-18.
Matsuoka K, Ono M, Takado Y, et al. High-Contrast Imaging of α-Synuclein Pathologies in Living Patients with Multiple System Atrophy. Mov Disord. 2022;37(10):2159-2161.
Badihian N, Jackson LM, Klassen BT, et al. The Effects of Deep Brain Stimulation in Patients with Multiple System Atrophy. J Parkinsons Dis. 2022;12(8):2595-2600.
Wang M, Wang Y, Yang Y, et al. A case report and literature review of possible multiple system atrophy–parkinsonian type with cholinergic deficiency. CNS Neurosci Ther. 2023;29:2384-2387.
