A ataxia espinocerebelar (spinocerebellar ataxia; SCA) é um grupo de doenças neurodegenerativas hereditárias de progressão lenta. Refere-se à ataxia cerebelar autossômica dominante (ADCA), causada pela degeneração do cerebelo ou de suas vias relacionadas.
A prevalência é de 1 a 5 por 100.000 pessoas. As SCAs são numeradas de SCA1 a SCA40, e tipos específicos continuam aumentando. A SCA3 (doença de Machado-Joseph) é a mais comum no mundo, seguida por SCA1, SCA2, SCA6, SCA7 e SCA8, cada uma representando pelo menos 2% do total de SCAs.
Na população europeia, cerca de 15 a 30% das ataxias cerebelares de início tardio (LOCA) são estimadas como SCA27B. Em uma coorte alemã, a SCA27B representou 16% dos pacientes com ataxia geneticamente confirmada, tornando-se o segundo tipo mais comum após a SCA3 (19%)6).
A idade de início é geralmente entre 30 e 50 anos, mas há relatos desde a infância até os 70 anos. Na SCA27B, a idade média é de 57,46 anos (variação de 6 a 80 anos), um pouco mais tardia6).
O resumo dos sinais oftalmológicos é o seguinte: apresentam-se diversos achados como paralisia dos músculos oculares, atrofia do nervo óptico, retinose pigmentar, nistagmo e anormalidades sacádicas, que variam conforme o tipo de SCA.
QQuantos tipos de SCA existem?
A
As SCAs são numeradas de SCA1 a SCA40, e mais de 40 tipos foram identificados. O mais comum globalmente é o SCA3 (doença de Machado-Joseph), e no Japão, os tipos SCA6 e SCA31 também são frequentes.
Inicialmente, começam com distúrbios de marcha e equilíbrio e, com a progressão, os sintomas oftalmológicos se somam.
Diplopia (visão dupla): Na SCA3, 64-75% dos pacientes apresentam diplopia2). Na SCA27B, uma revisão sistemática de 815 casos encontrou diplopia em 54,05% 6).
Oscilopsia: Sensação de que o campo visual oscila devido a distúrbios de fixação ou nistagmo.
Diminuição da acuidade visual: Na SCA7, a acuidade visual diminui precocemente. A degeneração retiniana é a principal causa.
Anomalia da visão de cores: Na SCA7, o paciente percebe precocemente uma anomalia na visão de cores azul-amarelo.
Os distúrbios oculomotores cerebelares incluem: distúrbios de fixação (nistagmo, intrusões sacádicas), anormalidades na medição de sacadas, anormalidades no movimento de perseguição e distúrbio no ganho do reflexo vestíbulo-ocular. Também são observados oscilopsia, nistagmo para baixo, ondas quadradas e movimentos de perseguição em degrau. Entre as degenerações espinocerebelares hereditárias comuns no Japão, os tipos SCA6 e SCA31 apresentam apenas sintomas cerebelares, enquanto o tipo SCA3 também apresenta paralisia dos músculos extraoculares e síndrome parkinsoniana.
Abaixo estão os principais achados oftalmológicos por tipo de SCA.
SCA1 e SCA2
SCA1: Anormalidade de medição dominada por sacadas excessivas. Pode estar associada a atrofia do nervo óptico (cerca de 33%), escotoma central e alteração na visão de cores.
SCA2: Lentificação acentuada das sacadas desde o início da doença. Nistagmo evocado pelo olhar e anormalidades na medição das sacadas são raros, o que a diferencia de outras SCAs.
SCA3, SCA6 e SCA7
SCA3: Caracterizada por retração palpebral com paralisia dos músculos oculares (protrusão da pálpebra), nistagmo evocado pelo olhar e esotropia por insuficiência de divergência.
SCA6: Nistagmo para baixo (downbeat nystagmus) é o achado característico.
SCA7: Degeneração retiniana, retinite pigmentosa, discromatopsia azul-amarelo precoce. O prognóstico visual pode ser ruim.
SCA12: Em uma coorte de 49 casos, foram relatados sacadas lentas em 26,5%, movimentos de perseguição intermitentes em 28,6% e nistagmo em 20,4%1). Tremor foi observado em 95,9% e ataxia em 73,5%.
SCA21: Apresenta distúrbio dos movimentos oculares, acompanhado de distonia ou mioclonia7).
SCA27B: Em uma revisão de 815 casos, perseguição sacádica anormal em 80,69%, nistagmo em 71,15% (sendo nistagmo para baixo em 47,96%) e diplopia em 54,05%6).
SCA28: Nistagmo horizontal, oftalmoplegia, ptose. Causado por mutação no gene AFG3L25).
SCAR10 (autossômica recessiva): São observados movimentos sacádicos excessivos, movimentos sacádicos lentos e movimentos de perseguição intermitentes8).
QQual tipo de SCA afeta a retina?
A
SCA7 é o tipo típico que causa degeneração retiniana e retinite pigmentosa, com anormalidade precoce na visão de cores azul-amarelo. Retinite pigmentosa também foi relatada em SCA3. Quando acompanhada de lesões retinianas, o prognóstico da acuidade visual pode ser particularmente ruim.
A maioria das SCAs é de herança autossômica dominante, frequentemente causada pela expansão de repetições de nucleotídeos CAG.
Doença poliglutamínica: As repetições CAG são traduzidas em proteína poliglutamínica, causando ganho de função tóxica.
Antecipação (anticipation): O número de repetições aumenta ao longo das gerações, levando a início mais precoce e maior gravidade. No entanto, em SCA27B, foram relatados casos de contração da repetição GAA na herança paterna 6).
Penetrância: Muito alta na maioria das SCAs. SCA8 é uma exceção com penetrância incompleta 4).
A correspondência entre os tipos de SCA e os principais genes causadores e tipos de repetição é a seguinte:
Tipo de SCA
Gene/mutação causadora
Tipo de repetição/mutação
SCA1/2/3/6/7/12/17
Genes específicos de cada tipo
Expansão de repetição de trinucleotídeos (ex.: CAG)
SCA10/31
Genes específicos de cada tipo
Expansão de repetição de pentanucleotídeos
SCA27B
FGF14
Expansão de repetição de hexanucleotídeo (GAA)
SCA5/11/13/14/21/28 etc.
Genes específicos de cada tipo
Mutações comuns (como mutações pontuais)
Os detalhes de cada tipo são mostrados abaixo.
SCA12: Repetição CAG na região 5’UTR do gene PPP2R2B. O intervalo patológico é 40 ou mais, com média de 53,26 ± 6,10 (40-72) 1).
SCA27B: Expansão da repetição GAA no primeiro íntron do gene FGF14. 300 ou mais é patológico, e 250-299 pode ter penetrância reduzida 6).
SCA28: Mutação de sentido trocado no gene AFG3L2. Causada por um defeito no sistema de controle de qualidade da membrana interna mitocondrial 5).
QO que é o fenômeno de antecipação (anticipation)?
A
Nas SCAs causadas por expansão de repetições, o número de repetições no gene tende a aumentar ao longo das gerações. Isso é chamado de fenômeno de antecipação. Quanto maior o número de repetições, mais precoce o início e mais graves os sintomas. Os pais podem ter sintomas leves, mas os filhos podem desenvolver uma condição grave.
Todos os tipos de SCA apresentam distúrbio motor progressivo, e não há um sinal único definitivo. A seguinte abordagem é importante para o diagnóstico diferencial.
Recomenda-se o registro com eletro-oculografia (EOG). É desejável o registro bidimensional (horizontal e vertical) e tridimensional (incluindo rotação). Os parâmetros avaliados são os seguintes:
Sacadas visualmente guiadas: latência e amplitude
Perseguição: ganho
VOR: ganho
Fixação: forma de onda do nistagmo, latência de ondas quadradas, forma de onda da fase lenta
Essencial para o diagnóstico final. Painéis de teste comerciais cobrem os principais tipos, como SCA1-8, 12, 17, 27B. O diagnóstico definitivo é obtido por histórico familiar e detecção de mutações genéticas.
SCA12: Confirmação do comprimento da repetição CAG no gene PPP2R2B (patológico ≥40) 1).
SCA27B: Determinação do comprimento da repetição GAA por LR-PCR + sequenciamento nanopore do gene FGF14 6).
SCA28: Confirmação da mutação AFG3L2 por sequenciamento completo do exoma + Sanger 5).
A RM de crânio mostra atrofia cerebelar comum em muitos tipos de SCA. Na SCA27B, 70,28% apresentam atrofia cerebelar, progredindo do verme para os hemisférios 6). Na SCA12, foram relatados atrofia cerebelar em 34,7%, atrofia cerebral em 16,3%, ambos em 34,7% e normal em 6,1% 1).
É importante excluir ataxias não hereditárias tratáveis.
Os principais diagnósticos diferenciais incluem: alcoolismo, tumor cerebelar, infarto cerebral, deficiência de vitaminas, esclerose múltipla, doenças vasculares, síndrome paraneoplásica e atrofia de múltiplos sistemas.
Foi relatado um caso de coexistência de EM e SCA8. Homem de 30 anos com repetição CTG/CAG >150, OCB positivo e lesões típicas de EM confirmadas 4). Em pacientes com EM que apresentam ataxia progressiva acentuada, considere a coexistência de SCA.
A diferenciação entre SCA27B e MSA-C é possível por meio de história familiar, progressão lenta, sintomas episódicos e achados de RM 6).
Óculos prismáticos: Na presença de dependência da posição ocular, tenta-se reduzir a oscilopsia. Utiliza-se o método de adicionar o mesmo grau de prisma em ambos os olhos na direção de piora.
Agonistas GABAB: Podem ser altamente eficazes para nistagmo vertical, nistagmo periódico alternante e intrusão de movimentos oculares impulsivos.
Baclofeno: Eficaz como agonista GABA para nistagmo periódico alternante (PAN).
Gabapentina: Útil para melhorar o nistagmo evocado pelo olhar (GEN). Também foi relatada redução dos sintomas de distonia e mioclonia na SCA21 com 300 mg/dia7).
Cirurgia de estrabismo: Para esotropia por insuficiência de divergência na SCA3, foi relatada recidiva completa dentro de 1 semana após recessão do músculo reto medial aumentada. O encurtamento do músculo reto lateral pode ser eficaz em alguns casos2).
Na SCA12, os seguintes medicamentos são utilizados. As taxas de uso (respostas múltiplas) são: amantadina (100-300 mg/dia) 53%, propranolol (20-60 mg/dia) 53%, benzodiazepínicos 42,8%, primidona (250-500 mg/dia) 28,5%, L-Dopa (400-600 mg/dia) 10,2%, triexifenidil (6-12 mg/dia) 6,1%, baclofeno (20-40 mg/dia) 4% 1).
Como fisioterapia, são utilizados dispositivos auxiliares como bengala, andador e cadeira de rodas.
QExiste tratamento medicamentoso para o nistagmo na SCA?
A
Os agonistas GABAB podem ser altamente eficazes para nistagmo vertical e nistagmo periódico alternante. O baclofeno é útil para nistagmo periódico alternante, e a gabapentina é útil para melhorar o nistagmo evocado pelo olhar. O efeito do medicamento varia conforme o tipo de SCA e o tipo de nistagmo.
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência
Quando a repetição CAG ultrapassa o limiar de 35-40 unidades, as cadeias de poliglutamina sofrem conformação anormal e agregação, interferindo em outras proteínas neuronais. As inclusões neuronais (neuronal inclusions) são uma característica patológica das doenças poliglutamínicas e, embora a proteína causadora seja amplamente expressa em todo o sistema nervoso, apenas subconjuntos específicos de neurônios mostram vulnerabilidade.
SCA3 (mecanismo de insuficiência de divergência): Decorrente da atrofia do núcleo reticular tegmentar da ponte (nucleus reticularis tegmenti pontis) na ponte dorsal. Histopatologicamente, observa-se degeneração acentuada da formação reticular pontina, enquanto as vias oculomotora, abducente e troclear são relativamente preservadas2).
SCA6: Afeta a subunidade α1A do canal de cálcio tipo P/Q.
SCA17: Afeta a proteína de ligação à caixa TATA.
SCA27B (FGF14): A proteína FGF14 é importante para a função dos canais de sódio dependentes de voltagem nas células de Purkinje do cerebelo. A expansão da repetição GAA no primeiro íntron do gene FGF14 prejudica essa função6).
SCA28 (AFG3L2): Mutação na protease m-AAA da membrana interna mitocondrial. Ocorre degradação prejudicada de proteínas danificadas, montagem defeituosa do complexo da cadeia respiratória e desequilíbrio da dinâmica do Ca, levando a anormalidades no influxo de Ca2+ nas células de Purkinje5).
SCA21 (TMEM240): A função da proteína transmembrana 240 não é totalmente compreendida, mas sugere-se seu envolvimento na regulação da função dos canais iônicos da membrana sináptica neuronal. Também se especula seu envolvimento na transmissão GABA7).
SCA8: Expansão de repetição nos genes ATXN8OS/ATXN8. Possível disfunção dos canais de cálcio tipo P/Q devido à supressão da expressão de KLHL1. Apresenta penetrância incompleta4).
Quanto à interseção patológica entre EM e SCA, foi demonstrado que a ataxina-1 tem efeito imunomodulador, e a forma mutante aumenta a gravidade da encefalomielite autoimune experimental (EAE)4). Sugere-se que alelos relacionados à SCA podem aumentar a suscetibilidade à EM.
7. Pesquisas mais recentes e perspectivas futuras (relatórios em fase de pesquisa)
Medicamento identificado como candidato para SCA por meio de reposicionamento computacional de fármacos.
Miura et al. (2023) conduziram um estudo piloto com 6 casos (50 mg/dia, 24 semanas)3). Quatro casos completaram o estudo, e 3 deles (75%) apresentaram melhora no escore ICARS (Caso 1: SCA6 de 46 para 45, Caso 3: SCA36 de 53 para 44). O mecanismo sugerido é o bloqueio dos canais de sódio dependentes de voltagem. No entanto, é necessário cuidado, pois foi relatada piora da ataxia com 50 mg/dia em SCA17.
O efeito terapêutico da 4-aminopiridina está sendo estudado para SCA27B. Em duas pequenas coortes, 86% (6/7 casos) e 75% (21/28 casos) apresentaram resposta positiva6).
Há relatos de que a lamotrigina é eficaz na redução da ataxia da marcha na SCA3. Acredita-se que o mecanismo seja semelhante ao topiramato, inibindo a liberação de glutamato3). A dalfampridina é um medicamento para EM (bloqueador de canais de potássio dependentes de voltagem) e está sendo considerada para uso experimental em ataxias hereditárias4).
Foi relatada melhora no escore de tremor em um caso de SCA12 após DBS bilateral na zona incerta1). No entanto, há o problema de piora da ataxia com os parâmetros de estimulação necessários para controlar o tremor.
A terapia gênica é esperada como o tratamento mais ideal para SCA, mas evidências clínicas suficientes ainda não foram estabelecidas. O conceito de silenciamento alélico específico foi proposto 5).
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