رنح المخيخ الشوكي (spinocerebellar ataxia; SCA) هو مجموعة من الأمراض العصبية التنكسية الوراثية التقدمية البطيئة. يشير إلى الرنح المخيخي السائد جسديًا (ADCA)، وينتج عن تنكس المخيخ أو مساراته المرتبطة به.
معدل الانتشار هو 1-5 لكل 100,000 شخص. تم ترقيم SCA1 إلى SCA40، والأنواع المحددة في ازدياد. SCA3 (مرض ماشادو جوزيف) هو الأكثر شيوعًا عالميًا، يليه SCA1 وSCA2 وSCA6 وSCA7 وSCA8، ويمثل كل منها 2% على الأقل من إجمالي SCA.
في السكان الأوروبيين، يُقدر أن حوالي 15-30% من حالات الرنح المخيخي المتأخر (LOCA) هي SCA27B. في مجموعة ألمانية، شكل SCA27B 16% من مرضى الرنح المحدد وراثيًا، مما يجعله ثاني أكثر الأنواع شيوعًا بعد SCA3 (19%)6).
عادة ما يكون عمر البداية بين 30-50 عامًا، ولكن تم الإبلاغ عن حالات من الطفولة إلى السبعينيات. في SCA27B، متوسط العمر 57.46 عامًا (النطاق 6-80 عامًا)، وهو متأخر قليلاً6).
ملخص العلامات العينية هو كما يلي: تظهر مجموعة متنوعة من النتائج مثل شلل العضلات العينية، ضمور العصب البصري، التهاب الشبكية الصباغي، الرأرأة، واضطرابات الحركة السريعة للعين، وتختلف حسب نوع SCA.
Qكم عدد أنواع SCA الموجودة؟
A
تم ترقيم SCA من 1 إلى 40، وتم تحديد أكثر من 40 نوعًا. الأكثر شيوعًا عالميًا هو SCA3 (مرض ماشادو-جوزيف)، وفي اليابان، أنواع SCA6 وSCA31 شائعة أيضًا.
تشمل اضطرابات حركة العين المخيخية: اضطرابات التثبيت (الرأرأة، تداخل الحركات البصرية الاندفاعية)، شذوذ قياس الحركات البصرية السريعة، شذوذ الحركات البصرية التتبعية، واضطراب كسب المنعكس الدهليزي العيني. كما يُلاحظ الرؤية المهتزة، الرأرأة السفلية، الموجات المربعة المنتظمة، والحركات التتبعية المتدرجة. من بين أنواع الضمور المخيخي الشوكي الوراثي الشائعة في اليابان، يُظهر النوعان SCA6 وSCA31 أعراضًا مخيخية فقط، بينما يُصاحب النوع SCA3 شلل العضلات الخارجية للعين ومتلازمة باركنسون.
فيما يلي النتائج العينية الرئيسية حسب نوع الضمور المخيخي الشوكي.
SCA1 وSCA2
SCA1: خلل في القياس مع هيمنة الرمشات المفرطة. قد يصاحبه ضمور العصب البصري (حوالي 33%)، عتمة مركزية، واضطراب رؤية الألوان.
SCA2: تباطؤ ملحوظ في الرمشات منذ المراحل المبكرة للمرض. قلة الرأرأة المستحثة بالنظر وخلل قياس الرمشات، مما يميزه عن أنواع SCA الأخرى.
SCA3 وSCA6 وSCA7
SCA3: يتميز بتراجع الجفن مع شلل العضلات العينية (بروز الجفن)، رأرأة مستحثة بالنظر، وحول داخلي بسبب قصور التباعد.
SCA6: الرأرأة الهبوطية (downbeat nystagmus) هي العلامة المميزة.
SCA7: تنكس الشبكية، التهاب الشبكية الصباغي، خلل في رؤية الألوان الزرقاء والصفراء مبكرًا. قد يكون تشخيص الرؤية سيئًا.
SCA12: في مجموعة مكونة من 49 حالة، تم الإبلاغ عن رمعات بطيئة بنسبة 26.5%، حركات تتبع متقطعة بنسبة 28.6%، ورأرأة بنسبة 20.4%1). وُجد رعاش في 95.9%، ورنح في 73.5%.
SCA21: يظهر اضطراب في حركة العين، مصحوبًا بخلل التوتر العضلي أو الرمع العضلي7).
SCA27B: في مراجعة 815 حالة، تتبع رمعي غير طبيعي بنسبة 80.69%، رأرأة بنسبة 71.15% (منها رأرأة هبوطية 47.96%)، وازدواج الرؤية بنسبة 54.05%6).
SCA28: رأرأة أفقية، شلل عضلات العين، تدلي الجفن. ناتج عن طفرة في جين AFG3L25).
SCAR10 (وراثة جسمية متنحية): يُلاحظ وجود حركات عينية سريعة مفرطة، وحركات عينية بطيئة، وحركات تتبع متقطعة8).
Qأي نوع من أنواع الضمور المخيخي الشوكي يؤثر على الشبكية؟
A
SCA7 هو النوع النموذجي الذي يسبب تنكس الشبكية والتهاب الشبكية الصباغي، ويحدث خلل في رؤية الألوان الأزرق والأصفر مبكرًا. كما تم الإبلاغ عن التهاب الشبكية الصباغي في SCA3. عندما يصاحب المرض آفات شبكية، قد يكون تشخيص حدة البصر سيئًا بشكل خاص.
معظم حالات الضمور المخيخي الشوكي هي وراثة جسمية سائدة، وغالبًا ما تكون ناتجة عن تمدد تكرارات النوكليوتيدات CAG.
مرض بولي جلوتامين: يتم ترجمة تكرارات CAG إلى بروتين بولي جلوتامين، مما يسبب اكتساب وظيفة سامة.
ظاهرة التوقع (anticipation): يزداد عدد التكرارات عبر الأجيال، مما يؤدي إلى ظهور مبكر وشدة أكبر. ومع ذلك، فقد تم الإبلاغ عن حالات انكماش تكرار GAA في الوراثة الأبوية في SCA27B 6).
الاختراق (penetrance): عالٍ جدًا في معظم أنواع SCA. SCA8 هو استثناء مع اختراق غير كامل 4).
فيما يلي توافق أنواع SCA مع الجينات المسببة الرئيسية وأنواع التكرار:
نوع SCA
الجين/الطفرة المسببة
نوع التكرار/الطفرة
SCA1/2/3/6/7/12/17
جينات خاصة بكل نوع
توسع تكرار ثلاثي النيوكليوتيدات (مثل CAG)
SCA10/31
جينات خاصة بكل نوع
توسع تكرار خماسي النيوكليوتيدات
SCA27B
FGF14
توسع تكرار سداسي القواعد (GAA)
SCA5/11/13/14/21/28 وغيرها
جينات خاصة بكل نوع
طفرات عادية (مثل الطفرات النقطية)
تفاصيل كل نوع موضحة أدناه.
SCA12: تكرار CAG في منطقة 5’UTR لجين PPP2R2B. النطاق المرضي هو 40 أو أكثر، بمتوسط 53.26 ± 6.10 (40-72) 1).
SCA27B: تمدد تكرار GAA في الإنترون الأول لجين FGF14. 300 أو أكثر مرضية، و250-299 قد تكون ذات نفاذية منخفضة 6).
SCA28: طفرة مغلطة في جين AFG3L2. ناتجة عن خلل في نظام مراقبة جودة الغشاء الداخلي للميتوكوندريا 5).
Qما هي ظاهرة التوقع (anticipation)؟
A
في حالات الرنح المخيخي الشوكي (SCA) الناتجة عن تمدد التكرارات، يميل عدد التكرارات في الجين إلى الزيادة عبر الأجيال. وهذا ما يسمى ظاهرة التوقع. كلما زاد عدد التكرارات، كان ظهور المرض أبكر والأعراض أشد. قد يكون الوالد خفيف الأعراض بينما يصاب الطفل بحالة شديدة.
يوصى بالتسجيل باستخدام تخطيط كهربية العين (EOG). يُفضل التسجيل ثنائي الأبعاد (أفقي ورأسي) وثلاثي الأبعاد (بما في ذلك الدوراني). المعايير التي يتم فحصها هي كما يلي:
الرمش الموجه بصريًا: زمن الكمون والسعة
الملاحقة البصرية: الكسب
VOR: الكسب
التثبيت: شكل موجة الرأرأة، زمن الوصول للموجات المربعة، شكل الموجة البطيئة
ضروري للتشخيص النهائي. تغطي لوحات الاختبار التجارية الأنواع الرئيسية مثل SCA1-8 و12 و17 و27B. يتم الحصول على التشخيص النهائي من خلال التاريخ العائلي واكتشاف الطفرات الجينية.
SCA12: تأكيد طول تكرار CAG في جين PPP2R2B (النطاق المرضي ≥40) 1).
SCA27B: تحديد طول تكرار GAA بواسطة LR-PCR + تسلسل النانوبور لجين FGF14 6).
SCA28: تأكيد طفرة AFG3L2 عن طريق تحليل الإكسوم الكامل وتسلسل سانجر 5).
يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ ضمورًا مخيخيًا شائعًا في العديد من أنواع الرنح المخيخي الشوكي. في SCA27B، يوجد ضمور مخيخي في 70.28% من الحالات، ويتطور من الدودة إلى نصفي الكرة المخيخية 6). في SCA12، تم الإبلاغ عن ضمور مخيخي بنسبة 34.7%، وضمور دماغي بنسبة 16.3%، وكلاهما معًا بنسبة 34.7%، وطبيعي بنسبة 6.1% 1).
تشمل الأمراض التفريقية الرئيسية: إدمان الكحول، ورم المخيخ، السكتة الدماغية، نقص الفيتامينات، التصلب المتعدد، أمراض الأوعية الدموية، المتلازمة الورمية، والضمور الجهازي المتعدد.
تم الإبلاغ عن حالة تعايش بين التصلب المتعدد (MS) وSCA8. رجل يبلغ من العمر 30 عامًا مع تكرار CTG/CAG >150، وOCB إيجابي، وآفات MS نموذجية مؤكدة 4). في مرضى MS الذين يعانون من ترنح تقدمي ملحوظ، يجب النظر في تعايش SCA.
يمكن التمييز بين SCA27B وMSA-C من خلال التاريخ العائلي، والتقدم البطيء، والأعراض العرضية، ونتائج التصوير بالرنين المغناطيسي 6).
النظارات المنشورية: في حالة الاعتماد على وضعية العين، يتم محاولة تقليل الرؤية المهتزة. يتم استخدام طريقة إضافة نفس درجة المنشور لكلتا العينين في الاتجاه الذي تتفاقم فيه الأعراض.
ناهضات GABAB: قد تكون فعالة جدًا في الرأرأة العمودية، والرأرأة الدورية المتناوبة الاتجاه، وتداخل الحركات الاندفاعية للعين.
باكلوفين: فعال كدواء ناهض لـ GABA في الرأرأة الدورية المتناوبة (PAN).
جابابنتين: مفيد في تحسين الرأرأة الناجمة عن التثبيت (GEN). كما تم الإبلاغ عن تخفيف الأعراض بجرعة 300 ملغ/يوم في خلل التوتر والرمع العضلي المرتبطين بـ SCA217).
جراحة الحول: في حالة الحول الداخلي الناتج عن قصور التباعد في SCA3، تم الإبلاغ عن انتكاس كامل خلال أسبوع واحد بعد عملية إرجاع العضلة المستقيمة الداخلية المعززة. قد يكون تقصير العضلة المستقيمة الخارجية فعالًا في بعض الحالات2).
كعلاج طبيعي، تُستخدم أدوات مساعدة مثل العصا، المشاية، والكرسي المتحرك.
Qهل يوجد علاج دوائي للرأرأة في SCA؟
A
قد تكون ناهضات GABAB فعالة جدًا في الرأرأة العمودية والرأرأة الدورية المتناوبة. يُعتبر الباكلوفين مفيدًا للرأرأة الدورية المتناوبة، والجابابنتين مفيدًا لتحسين الرأرأة الناتجة عن التثبيت البصري. يختلف تأثير الدواء حسب نوع SCA ونوع الرأرأة.
عندما يتجاوز تكرار CAG عتبة 35-40 وحدة، تتعرض سلاسل بوليجلوتامين لتغيرات بنيوية غير طبيعية وتجمع، مما يعطل البروتينات العصبية الأخرى. تعتبر الادراج العصبية (neuronal inclusions) سمة مرضية لأمراض بوليجلوتامين، وعلى الرغم من التعبير الواسع للبروتين المسبب في جميع أنحاء الجهاز العصبي، إلا أن مجموعات فرعية محددة من الخلايا العصبية فقط تظهر قابلية للإصابة.
SCA3 (آلية قصور التباعد): ناتج عن ضمور النواة الشبكية لجسر الدماغ (nucleus reticularis tegmenti pontis) في الجسر الظهري. من الناحية النسيجية المرضية، يُلاحظ تنكس واضح في الشبكة الجسرية، بينما تبقى المسارات الحركية للعين والمبعدة والبكرية محفوظة نسبيًا2).
SCA6: يؤثر على الوحدة الفرعية α1A لقناة الكالسيوم من النوع P/Q.
SCA17: يؤثر على البروتين المرتبط بصندوق TATA.
SCA27B (FGF14): بروتين FGF14 مهم لوظيفة قنوات الصوديوم المعتمدة على الجهد في خلايا بركنجي المخيخية. يؤدي تمدد تكرار GAA في الإنترون الأول لجين FGF14 إلى إضعاف هذه الوظيفة6).
SCA28 (AFG3L2): طفرة في بروتياز m-AAA للغشاء الداخلي للميتوكوندريا. يحدث ضعف في تحلل البروتينات التالفة، وخلل في تجميع مركب سلسلة التنفس، وعدم توازن في ديناميكية الكالسيوم، مما يؤدي إلى خلل في تدفق Ca2+ إلى خلايا بركنجي5).
SCA21 (TMEM240): وظيفة البروتين عبر الغشائي 240 غير مفهومة تمامًا، لكن يُقترح تورطه في تنظيم وظيفة قنوات الأيونات في الغشاء المشبكي العصبي. كما يُفترض تورطه في نقل GABA7).
SCA8: تمدد التكرار في جينات ATXN8OS/ATXN8. احتمال خلل في وظيفة قنوات الكالسيوم من النوع P/Q بسبب تثبيط تعبير KLHL1. يُظهر نفاذية غير كاملة4).
بخصوص التقاطع المرضي بين MS وSCA، فقد تبين أن أتاكسين-1 له تأثير مناعي، وأن الشكل المتحور يزيد من شدة التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي (EAE)4). يُقترح أن الأليلات المرتبطة بـ SCA قد تزيد من القابلية للإصابة بـ MS.
7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
دواء تم تحديده كمرشح لعلاج الرنح المخيخي الشوكي (SCA) من خلال إعادة توظيف الأدوية الحاسوبية.
أجرى Miura وآخرون (2023) دراسة تجريبية على 6 حالات (50 ملغ/يوم، 24 أسبوعًا)3). أكمل 4 حالات الدراسة، وأظهر 3 منهم (75%) تحسنًا في درجة ICARS (الحالة 1: SCA6 من 46 إلى 45، الحالة 3: SCA36 من 53 إلى 44). يُعتقد أن آلية العمل هي تثبيط قنوات الصوديوم المعتمدة على الجهد. ومع ذلك، يجب الحذر حيث تم الإبلاغ عن تفاقم الرنح عند جرعة 50 ملغ/يوم في SCA17.
هناك تقارير تفيد بأن لاموتريجين فعال في تقليل ترنح المشي لدى مرضى SCA3. يُعتقد أن آلية العمل مشابهة لتوبيرامات، حيث تثبط إفراز الغلوتامات3). دالفامبريدين هو دواء لعلاج التصلب المتعدد (حاصر لقنوات البوتاسيوم المعتمدة على الجهد)، ويتم دراسة استخدامه التجريبي لعلاج الرنح الوراثي4).
تم الإبلاغ عن تحسن في درجة الرعاش في حالة واحدة من SCA12 بعد التحفيز الثنائي للمنطقة غير المؤكدة (zona incerta) باستخدام DBS1). ومع ذلك، هناك مشكلة تتمثل في تفاقم الرنح عند استخدام معايير التحفيز اللازمة للسيطرة على الرعاش.
يُتوقع أن يكون العلاج الجيني العلاج المثالي لمرض الضمور المخيخي الشوكي (SCA)، لكن الأدلة السريرية الكافية لم تُثبت بعد. تم اقتراح مفهوم الإسكات الأليلي الخاص 5).
Ganaraja VH, et al. Clinical, Radiological, and Genetic Profile of Spinocerebellar Ataxia 12: A Hospital-Based Cohort Analysis. Tremor Other Hyperkinetic Mov. 2022.
Stallworth JY, et al. Recurrent divergence-insufficiency esotropia in Machado-Joseph disease (spinocerebellar ataxia type 3). Am J Ophthalmol Case Rep. 2022.
Miura S, et al. A trial of topiramate for patients with hereditary spinocerebellar ataxia. Clin Case Rep. 2023.
Neyal N, et al. Coexistence of multiple sclerosis and spinocerebellar ataxia type-8. Mult Scler. 2023.
Liu X, et al. Spinocerebellar ataxia type 28 in a Chinese pedigree: A case report and literature review. Medicine. 2021.
Hirschfeld AS, et al. Spinocerebellar ataxia 27B (SCA27B)—a systematic review and a case report of a Polish family. J Appl Genet. 2025.
Sorrentino U, et al. Myoclonus and Dystonia as Recurrent Presenting Features in Patients with the SCA21-Associated TMEM240 p.Pro170Leu Variant. Tremor Other Hyperkinetic Mov. 2024.
Ásbjörnsdóttir B, et al. Widening the spectrum of spinocerebellar ataxia autosomal recessive type 10 (SCAR10). BMJ Case Rep. 2022.
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
