¿Qué son los signos oftalmológicos de la ataxia espinocerebelosa? La ataxia espinocerebelosa (SCA) es un grupo de enfermedades neurodegenerativas hereditarias de progresión lenta. Se refiere a la ataxia cerebelosa autosómica dominante (ADCA), causada por la degeneración del cerebelo o sus vías relacionadas.
La prevalencia es de 1 a 5 por cada 100,000 personas. Se han numerado SCA1 a SCA40, y los tipos específicos siguen aumentando. La SCA3 (enfermedad de Machado-Joseph) es la más común en el mundo, seguida de SCA1, SCA2, SCA6, SCA7 y SCA8, que representan al menos el 2% del total de SCA cada una.
En la población europea, se estima que aproximadamente el 15-30% de las ataxias cerebelosas de inicio tardío (LOCA) son SCA27B. En una cohorte alemana, la SCA27B representó el 16% de los pacientes con ataxia confirmada genéticamente, siendo la segunda más frecuente después de la SCA3 (19%)6).
La edad de inicio suele ser entre 30 y 50 años, aunque se han reportado casos desde la infancia hasta los 70 años. En la SCA27B, la edad media es de 57.46 años (rango 6-80 años), algo más tardía6).
El resumen de los signos oftalmológicos es el siguiente. Se presentan diversos hallazgos como parálisis de los músculos oculares, atrofia óptica, degeneración pigmentaria de la retina, nistagmo y anomalías en los movimientos sacádicos, que varían según el tipo de SCA.
Se han numerado desde SCA1 hasta SCA40, y se han identificado más de 40 tipos. El más común a nivel mundial es el SCA3 (enfermedad de Machado-Joseph), mientras que en Japón también son frecuentes el SCA6 y el SCA31.
Inicialmente comienza con trastornos de la marcha y el equilibrio, y a medida que progresa, se añaden síntomas oftalmológicos.
Como trastornos oculomotores cerebelosos, son representativos la alteración de la fijación (nistagmo, intrusiones sacádicas), anomalías en la medición de sacadas, alteraciones en el seguimiento y trastorno de la ganancia del reflejo vestíbulo-ocular (VOR). También se observan oscilopsia, nistagmo vertical hacia abajo, ondas cuadradas (SWJs) y movimientos de persecución en escalera. Entre las degeneraciones espinocerebelosas hereditarias (SCD) frecuentes en Japón, los tipos SCA6 y SCA31 presentan solo síntomas cerebelosos, mientras que el tipo SCA3 también se asocia con parálisis de los músculos extraoculares y síndrome parkinsoniano.
A continuación se presentan los principales hallazgos oftalmológicos según el tipo de SCA.
SCA1 y SCA2
SCA1: Predominio de alteraciones en la medición de sacadas excesivas. Puede asociarse con atrofia óptica (aproximadamente 33%), escotoma central y anomalías en la visión cromática.
SCA2: Enlentecimiento notable de las sacadas desde las etapas tempranas de la enfermedad. El nistagmo evocado por la mirada y las alteraciones en la medición de sacadas son poco frecuentes, lo que constituye un punto de diferenciación con otras SCA.
SCA3, SCA6, SCA7
SCA3: retracción palpebral con oftalmoplejía («protrusión del párpado»), nistagmo evocado por la mirada y estrabismo divergente por insuficiencia de divergencia son características.
SCA6: el nistagmo hacia abajo (downbeat nystagmus) es un hallazgo representativo.
SCA7: degeneración retiniana, retinosis pigmentaria y discromatopsia azul-amarilla temprana. El pronóstico visual puede ser desfavorable.
SCA7 es el tipo representativo que causa degeneración retiniana y retinosis pigmentaria, con alteraciones tempranas de la visión cromática azul-amarilla. También se han reportado casos de retinosis pigmentaria en SCA3. Cuando hay afectación retiniana, el pronóstico visual puede ser especialmente desfavorable.
La mayoría de las SCA son de herencia autosómica dominante y a menudo se deben a la expansión de repeticiones de nucleótidos CAG.
La correspondencia entre el tipo de SCA y los principales genes causantes y tipos de repetición es la siguiente.
| Tipo de SCA | Gen/mutación causante | Tipo de repetición/mutación |
|---|---|---|
| SCA1/2/3/6/7/12/17 | Genes específicos de cada tipo | Expansión de repeticiones de tres nucleótidos (CAG, etc.) |
| SCA10/31 | Genes específicos de cada tipo | Expansión de repeticiones de cinco nucleótidos |
| SCA27B | FGF14 | Expansión de repetición de seis bases (GAA) |
| SCA5/11/13/14/21/28, etc. | Genes específicos de cada tipo | Mutaciones habituales (mutaciones puntuales, etc.) |
A continuación se muestran los detalles de cada tipo.
En las SCA causadas por expansión de repeticiones, el número de repeticiones en el gen tiende a aumentar a lo largo de las generaciones. Esto se denomina fenómeno de anticipación. Cuanto mayor es el número de repeticiones, más temprano es el inicio y más graves son los síntomas. Puede ocurrir que un progenitor con síntomas leves tenga un hijo con síntomas graves.
Todos los tipos de SCA presentan trastornos motores progresivos y no hay un signo definitivo por sí solo. Para el diagnóstico diferencial, es importante el siguiente enfoque.
Se recomienda el registro mediante electrooculografía (EOG). Es deseable un registro bidimensional horizontal y vertical, así como tridimensional incluyendo la torsión. Los parámetros a evaluar son los siguientes:
Es esencial para el diagnóstico definitivo. Los paneles de pruebas comerciales cubren los tipos principales como SCA1-8, 12, 17, 27B, etc. El diagnóstico definitivo se obtiene mediante la historia familiar y la detección de la mutación genética.
La resonancia magnética craneal muestra atrofia cerebelosa común en muchos tipos de SCA. En SCA27B, el 70.28% presenta atrofia cerebelosa, que progresa del vermis a los hemisferios 6). En SCA12 se ha reportado atrofia cerebelosa en el 34.7%, atrofia cerebral en el 16.3%, ambas en el 34.7% y normal en el 6.1% 1).
Es importante excluir ataxias no hereditarias tratables.
No existe un tratamiento curativo; el tratamiento principal es sintomático.
En SCA12 se utilizan los siguientes fármacos. Las tasas de uso (respuesta múltiple) fueron: amantadina (100-300 mg/día) 53%, propranolol (20-60 mg/día) 53%, benzodiazepinas 42.8%, primidona (250-500 mg/día) 28.5%, L-Dopa (400-600 mg/día) 10.2%, trihexifenidilo (6-12 mg/día) 6.1% y baclofeno (20-40 mg/día) 4%1).
Como terapia física, se utilizan ayudas como bastones, andadores y sillas de ruedas.
Los agonistas de GABAB pueden ser muy efectivos para el nistagmo vertical y el nistagmo periódico alternante. El baclofeno es útil para el nistagmo periódico alternante, mientras que la gabapentina se considera beneficiosa para mejorar el nistagmo evocado por la mirada. El efecto de los medicamentos varía según el tipo de SCA y el tipo de nistagmo.
Cuando el número de repeticiones CAG supera el umbral de 35 a 40 unidades, la cadena de poliglutamina adopta una conformación anormal y se agrega, interfiriendo con otras proteínas neuronales. Las inclusiones neuronales son una característica patológica de las enfermedades poliglutamínicas, y aunque la proteína patogénica se expresa ampliamente en todo el sistema nervioso, solo ciertos subconjuntos de neuronas muestran vulnerabilidad.
En cuanto a la superposición patológica entre EM y SCA, se ha demostrado que ataxina-1 tiene efectos inmunomoduladores y que la forma mutante aumenta la gravedad de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE)4). Se sugiere que los alelos relacionados con SCA podrían aumentar la susceptibilidad a la EM.
Es un fármaco identificado como candidato para la SCA mediante reposicionamiento farmacológico computacional.
Miura et al. (2023) realizaron un estudio piloto en 6 pacientes (50 mg/día, 24 semanas)3). Cuatro completaron el estudio, y de ellos, tres (75%) mostraron mejoría en la puntuación ICARS (Caso 1: SCA6 de 46 a 45; Caso 3: SCA36 de 53 a 44). Se sugiere que el mecanismo implica el bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje. Sin embargo, se ha reportado empeoramiento de la ataxia con 50 mg/día en SCA17, por lo que se requiere precaución.
Se está evaluando su efecto terapéutico para SCA27B. En dos pequeñas cohortes, el 86% (6/7 casos) y el 75% (21/28 casos) mostraron respuesta positiva6).
Se ha informado que la lamotrigina es eficaz para reducir la ataxia de la marcha en SCA3. Se cree que su mecanismo implica la inhibición de la liberación de glutamato, similar al topiramato3). La dalfampridina es un fármaco para la EM (bloqueador de los canales de potasio dependientes de voltaje) y se está considerando su uso experimental en ataxias hereditarias4).
En un caso de SCA12, se ha reportado una mejora en la puntuación del temblor mediante DBS bilateral de la zona incerta 1). Sin embargo, existe el problema de que la ataxia empeora con los parámetros de estimulación necesarios para controlar el temblor.
Se espera que sea el tratamiento más ideal para la SCA, pero aún no se ha establecido evidencia clínica suficiente. Se ha propuesto el concepto de silenciamiento alélico específico 5).
