La visión del color es un componente importante de la percepción visual humana. Tres tipos de conos en la retina (conos S, M y L) absorben luz de diferentes longitudes de onda, y el procesamiento comparativo de estas señales permite percibir el color. La mayoría de los mamíferos tienen visión dicromática, pero los primates adquirieron visión tricromática gracias a la duplicación y divergencia de los genes de los conos M y L en el cromosoma X.
Una alteración en la visión del color se denomina discromatopsia. Se clasifica en congénita y adquirida.
Discromatopsia congénita: causada por anomalías hereditarias en los pigmentos visuales de los conos. Es binocular y no progresiva, y la sensación cromática no cambia a lo largo de la vida.
Discromatopsia adquirida: se refiere a todos los trastornos de la visión del color causados por enfermedades retinianas, del nervio óptico o lesiones cerebrales adquiridas. Incluso si la enfermedad subyacente es congénita, se clasifica como discromatopsia adquirida.
La frecuencia de la discromatopsia congénita rojo-verde varía según la raza: 6-8% en hombres caucásicos, aproximadamente 5% en hombres japoneses y alrededor de 0.2% en mujeres. En la raza negra, es ligeramente menor, con un 2-4% en hombres. Un metaanálisis de toda África reportó una prevalencia del 2.71%3). En hombres del norte de Europa alcanza hasta el 8%, siendo una de las enfermedades monogénicas más frecuentes en el mundo4).
En Japón, desde 2003, el examen de visión del color en escuelas primarias se volvió opcional, lo que aumentó los casos de personas que crecen sin saber que tienen discromatopsia. Posteriormente, en 2014, una notificación del Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología reanudó la realización activa de exámenes de visión del color y medidas de apoyo en las escuelas.
Q¿Con qué frecuencia se presenta la discromatopsia congénita?
A
Se presenta en aproximadamente el 5% de los hombres japoneses y alrededor del 0.2% de las mujeres. En hombres caucásicos es aún más frecuente, con un 6-8%. Se estima que alrededor del 10% de las mujeres son portadoras.
En la discromatopsia congénita, la característica más destacada es la escasa conciencia de los errores de color. Dado que la percepción es innata, la persona afectada difícilmente nota las diferencias de color. Los errores de color tienden a ocurrir bajo las siguientes condiciones.
Cuando el área de color es pequeña
Cuando la saturación es baja
Cuando la iluminación es tenue o durante movimiento rápido
Cuando la atención está dispersa
En la infancia temprana, es fácil confundir los colores, pero con la acumulación de experiencia, la frecuencia de errores disminuye con el crecimiento.
En la discromatopsia adquirida, dado que existe memoria de la visión cromática normal, a menudo se es consciente del cambio en la percepción del color. Con frecuencia se acompaña de discapacidad visual o defectos del campo visual, y el grado de discapacidad en la vida diaria suele ser mayor por estos que por el trastorno cromático.
El acromatopsia (monocromatismo de bastones) presenta los siguientes síntomas:
Disminución de la agudeza visual: inferior a 0.1
Fotofobia (sensibilidad a la luz): notable en ambientes luminosos
Ceguera diurna: en la oscuridad muestra una agudeza visual más bien buena
Nistagmo congénito: tiende a disminuir durante la visión de cerca
Con el crecimiento, la fotofobia y el nistagmo suelen mejorar.
Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico en el examen)
Como característica de la visión cromática en el daltonismo congénito rojo-verde, en el dicromatismo se producen confusiones de color donde colores que son diferentes para la visión normal parecen similares. Las líneas de confusión en el diagrama de cromaticidad CIE son características.
Dicromatismo tipo 1: el punto neutro está cerca de 495 nm. La eficiencia luminosa espectral se desplaza hacia longitudes de onda corta, y el rojo se percibe como un color oscuro.
Dicromatismo tipo 2: el punto neutro está cerca de 500 nm. La eficiencia luminosa espectral es similar a la de la visión normal del color.
Tritanopía (discromatopsia congénita azul-amarilla): el punto neutro está cerca de 570 nm. El eje de confusión coincide con el eje azul-amarillo.
Los hallazgos clínicos de la discromatopsia adquirida incluyen las siguientes características.
Fluctúa en paralelo con la exacerbación o mejoría de la enfermedad subyacente.
Afecta solo un ojo o presenta diferencias de grado entre ambos ojos.
En las etapas iniciales de enfermedades de la retina o del nervio óptico, tiende a manifestarse una discromatopsia adquirida azul-amarilla.
En la discromatopsia cerebral, los pacientes refieren que el campo visual se ve en blanco y negro, o que la saturación disminuye y todo se ve grisáceo. Es frecuente que se asocie con prosopagnosia y desorientación topográfica. Se acompaña de hemianopsia homónima (a menudo cuadrantanopsia superior).
Como hallazgo de laboratorio en el acromatopsia, el electrorretinograma (ERG) muestra una respuesta anormal de los conos. En la prueba Panel D-15, se observa un eje escotópico. Para diferenciar entre la monocromatopsia de bastones y la monocromatopsia de conos S, es útil el ERG especial de conos S.
Q¿Cómo se puede distinguir entre acromatopsia y discromatopsia rojo-verde?
A
En el acromatopsia, el electrorretinograma de conos es anormal y se acompaña de nistagmo congénito, fotofobia y disminución marcada de la agudeza visual. En la discromatopsia rojo-verde, no hay anomalías en la agudeza visual ni en el campo visual, y el electrorretinograma es normal.
Discromatopsia rojo-verde congénita: Herencia recesiva ligada al cromosoma X. Los genes L y M se encuentran en el brazo largo del cromosoma X (Xq28). La alta homología (98%) entre los genes facilita el entrecruzamiento desigual.
Discromatopsia azul-amarilla congénita: Herencia autosómica dominante. El gen de la opsina del cono S se localiza en el cromosoma 7 (7q22-qter). Es muy rara, con una frecuencia de 1 cada 13,000 a 65,000 personas.
Acromatopsia (monocromatismo de bastones): Herencia autosómica recesiva. Frecuencia de aproximadamente 1/30,000. Se han identificado seis genes causantes, incluyendo CNGA3 y CNGB31).
Según la regla de Kollner (1912), las lesiones de la retina y la mácula tienden a causar discromatopsia azul-amarilla, mientras que las lesiones del nervio óptico causan discromatopsia rojo-verde. Sin embargo, actualmente se reconoce que tanto las enfermedades retinianas como las del nervio óptico suelen presentar inicialmente discromatopsia azul-amarilla adquirida.
A continuación se muestran los cambios de visión cromática inducidos por fármacos más representativos.
Sildenafil: inhibe levemente la fosfodiesterasa 6, impidiendo la hiperpolarización de los conos debido a la acumulación de cGMP. Produce cianopsia transitoria, que se recupera en horas o días tras la suspensión.
Digoxina: inhibe la Na-K ATPasa de los fotorreceptores retinianos, produciendo xantopsia.
Q¿Existen medicamentos que causen daltonismo adquirido?
A
El sildenafil puede causar cianopsia transitoria y la digoxina puede causar xantopsia. Ambas se deben a efectos farmacológicos sobre los fotorreceptores de la retina. Los fármacos con neurotoxicidad óptica también pueden causar daltonismo adquirido.
Las pruebas de daltonismo se utilizan según el propósito. Para la detección del daltonismo congénito se emplean múltiples tablas pseudoisocromáticas de cribado. El diagnóstico definitivo requiere un anomaloscopio.
Tablas pseudoisocromáticas (tablas de colores falsos)
Son tablas de prueba basadas en la teoría de la confusión de colores y constituyen el método de cribado de daltonismo más común.
Tablas de Ishihara: Excelentes para la detección del daltonismo rojo-verde congénito. Se utiliza la edición internacional de 38 tablas. La tasa de detección es alta, pero la precisión de la clasificación mediante tablas de clasificación es baja.
Tablas de prueba de visión cromática estándar SPP, Parte 1: Para anomalías congénitas. Se considera visión cromática normal si se aciertan 8 o más de las 10 tablas de detección. La precisión de las tablas de clasificación es mayor que la de las tablas de Ishihara.
Tabla de prueba de visión cromática estándar SPP, parte 2: para anomalías adquiridas. Se enfoca en la detección de anomalías azul-amarillas. Examinar cada ojo por separado.
La tabla pseudoisocromática es solo para cribado; no se debe determinar el tipo o grado de anomalía solo con esta tabla.
Es un instrumento de prueba basado en la igualación de Rayleigh, que iguala una luz mixta roja (671 nm) y verde (546 nm) con una luz monocromática amarilla (589 nm). Es el único instrumento que permite un diagnóstico definitivo del tipo y grado de anomalías congénitas de la visión cromática. No se puede usar para diagnosticar el tercer tipo de visión cromática porque no involucra los conos S.
Panel D-15: ordenar 15 placas de color según su gradación. Adecuado para evaluar la aptitud profesional. Tiempo de prueba: 3-5 minutos.
Prueba de 100 tonos: ordenar 85 fichas. Se evalúa mediante el ángulo de confusión, el índice C y el índice S. Tiempo de prueba: 15-20 minutos. El límite superior normal de la puntuación total de error varía según la edad: 50-90 en los 20 años, alrededor de 160 en los 50 años.
Prueba de la linterna: examen de aptitud para profesiones relacionadas con la visión de señales luminosas. La linterna JFC utiliza tres colores: rojo, verde y amarillo.
Prueba de disminución de la saturación del rojo: examen de cabecera que compara la percepción del rojo entre ambos ojos. Es útil para evaluar neuropatías ópticas.
Cambridge Colour Test (CCT): prueba de pseudoisocromatismo computerizada. Permite la evaluación cuantitativa de anomalías cromáticas congénitas y adquiridas, mostrando alta sensibilidad para la detección temprana de discromatopsias adquiridas2).
A continuación se resumen las características de los principales métodos de examen de la visión cromática.
Método de examen
Uso principal
Duración
Tabla de Ishihara
Cribado de anomalías rojo-verde
5–10 minutos
Anomaloscopio
Diagnóstico definitivo (tipo y grado)
Aproximadamente 30 minutos
Panel D-15
Evaluación del grado y aptitud profesional
3 a 5 minutos
Test de 100 tonos
Evaluación cuantitativa de la discriminación cromática
15 a 20 minutos
CCT
Evaluación cuantitativa congénita y adquirida
5–20 minutos
Q¿Es posible diagnosticar definitivamente el daltonismo solo con las tablas de Ishihara?
A
Las tablas de Ishihara son una prueba de cribado con alta tasa de detección de anomalías en la visión rojo-verde, pero su precisión para la clasificación de tipos es baja. Para un diagnóstico definitivo se requiere un anomaloscopio. Además, las tablas de Ishihara no pueden detectar anomalías en la visión azul-amarilla (tritanomalía).
Actualmente no existe un tratamiento curativo para la discromatopsia congénita. El tratamiento se centra en el asesoramiento y el apoyo social.
Consejería: explicar las características de la confusión de colores con ejemplos concretos. Tranquilizar a los niños diciéndoles que, en general, no tendrán problemas en la vida diaria. En la adolescencia tardía, instruir para que sean plenamente conscientes de la confusión de colores y tomen medidas.
Principio para evitar la confusión de colores: lo básico es no distinguir por colores. Utilizar pistas distintas al color, como forma, posición o etiquetas.
Orientación profesional: en ocupaciones que requieren una discriminación cromática sutil pueden surgir dificultades. Evaluar el contenido del trabajo y las restricciones, y asesorar al respecto.
Para el manejo de los síntomas del acromatopsia, se utilizan lentes de protección solar o lentes de contacto tintados para reducir la fotofobia. Se ha informado que las lentes rojas son útiles para aliviar la fotofobia1). Sin embargo, no se logra una mejora de la visión cromática en sí.
Dado que la discromatopsia adquirida es solo un cambio secundario de la enfermedad primaria, el tratamiento se dirige a la enfermedad subyacente. Las pruebas de visión cromática se utilizan como indicador del estado y la progresión de la enfermedad.
6. Fisiopatología y mecanismo detallado de la enfermedad
El proceso de fototransducción en los conos es el siguiente: un fotón induce la fotoisomerización del 11-cis-retinal unido a la opsina (un receptor acoplado a proteína G). La conversión a todo-trans-retinal provoca un cambio conformacional en la opsina, activando la proteína G (transducina). La transducina activada estimula la fosfodiesterasa (PDE), que acelera la degradación del GMPc. La disminución de la concentración de GMPc cierra los canales catiónicos dependientes de GMPc, hiperpolarizando la célula fotorreceptora 1).
En la oscuridad, una concentración constante de GMPc mantiene los canales abiertos, y la entrada de cationes (corriente oscura) despolariza la célula fotorreceptora. La estimulación lumínica detiene esta corriente oscura y reduce la liberación de glutamato.
La información cromática se transmite a través de las células ganglionares de la retina hasta el núcleo geniculado lateral (NGL).
Información de conos L y M: se transmite a través de células enanas hasta las capas parvocelulares del NGL. Aquí se codifica la oposición rojo-verde.
Información de conos S: se transmite a través de células bipolares pequeñas hasta las células koniocelulares del NGL. Refleja la oposición azul-amarillo.
Después del LGN, la información avanza hacia las áreas corticales V1, V2 y V4 del lóbulo occipital. El área V4 contiene muchas células involucradas en el procesamiento del color. El daño en la corteza occipital ventral puede causar acromatopsia cerebral completa, mientras que el daño en la corteza occipitotemporal puede causar acromatopsia hemianópica5).
En la percepción del color, los siguientes principios son importantes:
Principio de univarianza (principle of univariance): un solo pigmento fotorreceptor no puede determinar la longitud de onda de un fotón. La discriminación del color requiere entradas comparativas de diferentes fotorreceptores.
Constancia del color (color constancy): incluso cuando cambian las condiciones de iluminación, los humanos pueden percibir el color de un objeto de manera constante. La proporción de actividad local de los fotorreceptores está involucrada.
Se han identificado seis genes causantes de la acromatopsia (monocromatismo de bastones)1).
Genes principales
CNGA3 (2q11.2): subunidad alfa del canal CNG. Representa aproximadamente el 25% de todos los casos.
CNGB3 (8q21.3): subunidad beta del canal CNG. Es la más frecuente, representando aproximadamente el 50%.
GNAT2 (1p13.3): subunidad alfa de la proteína G específica de conos. Aproximadamente el 1,7%.
Genes raros
PDE6C (10q23.33): subunidad alfa catalítica de la PDE. Aproximadamente el 2,4%.
PDE6H (12p12.3): subunidad gamma inhibidora de la PDE. Aproximadamente el 0,3%.
ATF6 (1q23.3): factor de transcripción implicado en la respuesta al estrés del retículo endoplásmico. <2%.
Las mutaciones en CNGA3 y CNGB3 causan una pérdida de función del canal CNG, deteniendo toda la cascada de fototransducción en los conos. Se han reportado casos con mutaciones en GNAT2 que conservan algo de visión cromática1).
Mecanismo molecular de las discromatopsias rojo-verde
El gen de la opsina del cono L (OPN1LW) y el gen de la opsina del cono M (OPN1MW) están dispuestos en tándem en el cromosoma X, en Xq28. Ambos genes comparten más del 98% de homología en la secuencia de nucleótidos, y la formación de genes híbridos por entrecruzamiento desigual ocurre con alta frecuencia. Las diferencias en las propiedades de absorción espectral están determinadas principalmente por los residuos de aminoácidos en las posiciones 277 y 285 del exón 5.
7. Investigación actual y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Todos los genes causantes de acromatopsia tienen secuencias codificantes de menos de 2600 pares de bases, lo que permite su empaquetamiento en vectores AAV. Actualmente, están en curso varios ensayos clínicos de fase I/II dirigidos a CNGA3 y CNGB31).
A continuación se muestra un resumen de los principales ensayos clínicos.
ID del ensayo
Gen diana
Vector
País de realización
NCT02610582
CNGA3
rAAV8
Alemania
NCT02935517
CNGA3
AAV2tYF
EE. UU. e Israel
NCT03001310
CNGB3
AAV8
Reino Unido
Fischer et al. (2020) en el ensayo NCT02610582 reportaron la seguridad y mejora funcional de la inyección subretiniana de AAV8.CNGA3. Un año después del tratamiento, se observó mejoría en la agudeza visual, sensibilidad al contraste y visión cromática, y los resultados informados por los pacientes confirmaron una mayor capacidad de discriminación de colores1).
Michaelides et al. (2023) en el ensayo NCT03001310 administraron AAV8-hCARp.hCNGB3 a 11 adultos y 12 niños. La seguridad fue aceptable, y algunos sujetos mostraron mejoría en la sensibilidad a la luz y en la calidad de vida relacionada con la visión1).
Mancuso et al. (2009) introdujeron una tercera opsina en primates adultos con daltonismo rojo-verde y demostraron la adquisición de visión tricromática. Este resultado sugiere que la visión tricromática puede establecerse incluso sin pasar por etapas tempranas del desarrollo1).
Sin embargo, aún no se ha demostrado si la terapia génica permite que los animales de experimentación «perciban» nuevos colores, y quedan desafíos para su aplicación clínica en humanos1).
Las gafas de corrección cromática (como Enchroma) utilizan filtros de muesca múltiple para eliminar la superposición de longitudes de onda roja y verde, pero no han mostrado una mejora significativa en los síntomas según la prueba CAD1). También se está desarrollando el uso de lentes de contacto de color (como hidrogeles con nanopartículas de oro), aunque todos se encuentran en fase de investigación.
En el futuro, se está investigando una tecnología para lograr la visión artificial del color mediante la implantación de electrodos en la retina, el nervio óptico y la corteza visual 5). Actualmente, solo se ha logrado reproducir una visión en blanco y negro de baja resolución, y no se ha alcanzado una reproducción controlada del color.
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