La enfermedad de Krabbe, también llamada leucodistrofia de células globoides (GLD), es un trastorno de almacenamiento lisosomal autosómico recesivo. La deficiencia de la enzima galactocerebrosidasa (GALC) provoca la acumulación de galactocerebrósido y psicosina, causando desmielinización progresiva. Se clasifica como una esfingolipidosis.
En 1916, el neurólogo danés Knud Krabbe informó por primera vez cinco casos de lesiones de la sustancia blanca como “esclerosis cerebral difusa” 5). Las células gigantes multinucleadas (células globoides) que aparecen en la sustancia blanca afectada dan nombre a la enfermedad.
Epidemiología: La incidencia es de aproximadamente 1:100,000 en Europa, 1:394,000 en el estado de Nueva York, y tan alta como 1:100 a 1:150 en comunidades consanguíneas (p. ej., drusos) 3). Aproximadamente el 90% son de tipo infantil temprano (inicio dentro de los 6 meses de vida), y la mayoría muere entre los 2 y 4 años de edad 2).
Clasificación clínica: Se clasifica en 5 tipos según la edad de inicio7).
Tipo
Edad de inicio
Frecuencia
Tipo infantil temprano
0–6 meses
85–95%
Tipo infantil tardío
7–12 meses
Pocos
Tipo juvenil tardío
13 meses–10 años
Pocos
Tipo adolescente
11–20 años
Pocos
Tipo adulto
21 años o más
Pocos
Q¿Qué tipos de enfermedad de Krabbe existen?
A
Según la edad de inicio, se clasifica en cinco tipos: infantil temprano, infantil tardío, infantil tardío, juvenil y adulto7). Aproximadamente el 90% son del tipo infantil temprano, y los tipos de inicio tardío (infantil tardío y posteriores) representan del 5 al 15% del total.
La atrofia óptica es conocida como el síntoma ocular representativo de la enfermedad de Krabbe entre las esfingolipidosis y es el hallazgo ocular más característico.
Curso de tres etapas en la forma infantil: etapa de síntomas inespecíficos → etapa progresiva (atrofia óptica, empeoramiento de convulsiones, regresión psicomotora) → etapa de agotamiento (burnt-out) 7)
La resonancia magnética cerebral muestra hiperintensidades de la sustancia blanca a lo largo de la radiación óptica. En la forma infantil, la sustancia blanca cerebelosa y el núcleo dentado se ven afectados principalmente, mientras que en la forma adulta, las lesiones se localizan en la sustancia blanca parietal, corona radiada, radiación óptica y sustancia blanca periventricular alrededor de los cuernos posteriores 7). Se ha informado realce de contraste de los nervios oculomotor y trigémino en la forma infantil 7).
Q¿Cuáles son los hallazgos oculares típicos observados en la enfermedad de Krabbe?
A
La atrofia óptica es el hallazgo ocular más característico y se conoce como un síntoma ocular representativo de las esfingolipidosis. Otros hallazgos reportados incluyen mancha rojo cereza, nistagmo (nistagmo posicional en decúbito supino), disminución de la agudeza visual hasta ceguera total, y parálisis del nervio oculomotor y abducens. En la forma juvenil, la disfunción visual es el síntoma clínico más común 7).
El gen GALC es el gen causante. Se localiza en el cromosoma 14 en 14q31.3 y consta de 17 exones y 16 intrones. La longitud total es de aproximadamente 58-60 kb, y en HGMD se han registrado más de 296 mutaciones (missense, nonsense, deleciones, inserciones) 2)3).
La proteína GALC consta de 669 aminoácidos y tiene seis sitios de N-glicosilación. Adopta una estructura de tres dominios: barril TIM, sándwich β y dominio de lectina 3).
La deleción de 30kb es la mutación más común y representa el 30-50% de los casos infantiles. En el norte de Europa, el 40-45% de las mutaciones infantiles se deben a esta deleción, que se correlaciona fuertemente con la forma grave 3).
Existen diferencias regionales en las mutaciones.
Región
Mutación principal
China
H253Y, S259L, P318L, F350V, T428A, L530P, G586D
Japón
I66M+I289V, G270D, T652P
Europa
P318R, G323R, I384T, Y490N
Mutaciones comunes en el tipo de inicio tardío: p.G57S, p.T112A, p.D187V, p.G286D, p.P318R, p.L634S6). En particular, p.L634S (c.1901T>C) se encuentra con alta frecuencia en el tipo de inicio tardío en China y Japón y se asocia con el tipo leve2).
En cuanto a la correlación genotipo-fenotipo, el tipo infantil tiende a asociarse con mutaciones en el dominio central, mientras que el tipo adulto tiende a asociarse con mutaciones en el extremo N-terminal y C-terminal7).
Antecedentes familiares, padres portadores de la mutación GALC
Deficiencia de SapA (saposina A): una afección rara en la que se conserva la actividad de GALC pero la psicosina está elevada, presentando un fenotipo similar a la enfermedad de Krabbe3)
Patrón de herencia: autosómico recesivo (AR)
Q¿Existen diferencias regionales en las mutaciones genéticas de la enfermedad de Krabbe?
A
Se conocen diferencias regionales en las mutaciones. En Japón, se reportan con frecuencia I66M+I289V, G270D y T652P3). Además, p.L634S es una mutación común en las formas de inicio tardío en China y Japón2).
Medición de la actividad de la enzima GALC: Se mide en leucocitos o fibroblastos cultivados. La actividad reducida es el método de diagnóstico básico3)7). Los valores normales son 29.46–34.40 nmol/17h/mg, y el valor de referencia es ≥12.70 nmol/17h/mg2). En las formas de inicio tardío, la actividad puede estar solo ligeramente por debajo del valor de referencia (p. ej., 11.63, 11.65 nmol/17h/mg)2).
Nivel de psicosina: Se mide en sangre seca en papel de filtro. Es un excelente biomarcador para la forma infantil temprana3). En las formas de inicio tardío, los niveles pueden ser normales o bajos, lo que requiere una interpretación cuidadosa6).
Cribado neonatal (NBS): Medición de la actividad de GALC mediante espectrometría de masas en tándem. Se realiza en 8 estados de EE. UU.3).
La secuenciación del exoma completo (WES) o la secuenciación Sanger identifican mutaciones en GALC. En casos familiares, las pruebas dirigidas para mutaciones conocidas son útiles.
Tipo infantil: Hiperintensidades de la sustancia blanca a lo largo de la sustancia blanca cerebelosa, núcleo dentado, tracto corticoespinal, cuerpo calloso y radiación óptica7)
Tipo adulto: Lesiones localizadas en la sustancia blanca parietal, corona radiada, radiación óptica y sustancia blanca periventricular alrededor de los cuernos posteriores7)
Realce con contraste: Generalmente raro, pero se ha informado realce de los nervios craneales (oculomotor, trigémino)
Hipertrofia del nervio óptico: Un hallazgo raro que no concuerda con la atrofia difusa de la sustancia blanca
Útil para detectar neuropatía sensitivomotora desmielinizante. La prolongación de la latencia de la onda F y la reducción de la velocidad de conducción nerviosa motora son hallazgos comunes 7).
Wu et al. (2022) propusieron criterios diagnósticos para la GLD de inicio en adultos 7). El síntoma central es la “parálisis espástica simétrica progresiva crónica”, y el enfoque procede en el orden de pruebas electrofisiológicas → pruebas de imagen → pruebas enzimáticas/genéticas.
En la forma adulta, la diferenciación de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) y la paraplejía espástica hereditaria (HSP) es particularmente importante2)7)
Actualmente, esta es la única terapia modificadora de la enfermedad disponible3)7).
Indicaciones para el tipo infantil: Debe iniciarse antes de la aparición de los síntomas (antes de los 31 días de vida) para que sea efectivo; de lo contrario, los beneficios son limitados3). Se ha reportado éxito terapéutico a los 24-40 días de vida con supervivencia a los 30-58 meses1).
Indicaciones para el tipo de inicio tardío: Se han reportado altas tasas de recuperación en 5 casos de tipo tardío después del TCMH1). Sin embargo, los datos de resultados a largo plazo para los tipos tardío y adulto son extremadamente escasos6).
Después de la aparición de síntomas en el tipo infantil: La efectividad es limitada.
Indicaciones del TCMH
Tipo infantil (presintomático): La única condición en la que se pueden esperar efectos modificadores de la enfermedad significativos. El objetivo es la administración antes de los 31 días de vida.
Tipo de inicio tardío y adulto: Pocos casos exitosos reportados. Los datos de resultados a largo plazo son escasos y las indicaciones se determinan caso por caso.
Tipo infantil (postsintomático): Los efectos son limitados. Es muy probable que no se pueda detener la progresión de la enfermedad.
Efectos secundarios y riesgos
Enfermedad de injerto contra huésped (EICH): Un riesgo importante de complicación del HSCT.
Infertilidad y anomalías del crecimiento: Reportados como efectos secundarios a largo plazo 4).
Eficacia limitada: En los casos en que se pierde el momento oportuno, no se obtiene un efecto modificador de la enfermedad.
Debido al desafío de cruzar la barrera hematoencefálica (BHE), su efectividad es limitada y actualmente no es un tratamiento establecido7).
Q¿Cuál es el tratamiento estándar actual para la enfermedad de Krabbe?
A
No existe un tratamiento curativo; el TCMH es la única terapia modificadora de la enfermedad. En la forma infantil, la administración muy temprana (antes de los 31 días de vida) antes de la aparición de los síntomas es esencial3). Si se pierde este momento, el tratamiento sintomático y de soporte se convierten en el pilar. Los datos de resultados a largo plazo para las formas de inicio tardío y adulta son extremadamente limitados6).
La deficiencia de GALC provoca la acumulación de galactocerebrósido y psicosina (galactosil esfingosina)3). La psicosina solo puede ser degradada por GALC, por lo que su acumulación se vuelve incontrolable en la deficiencia de GALC3). Recientemente, se identificó la ceramidasa ácida (ACD) como la principal vía de producción de psicosina a partir del galactocerebrósido5).
La acumulación de galactocerebrósido y psicosina provoca degeneración retrógrada del nervio óptico, lo que lleva a la pérdida de axones retinianos y células ganglionares. Esta vía constituye la base patológica de la atrofia óptica y la discapacidad visual.
Dado que el daño ocurre durante la mielinización activa, el sitio afectado difiere según el tipo de enfermedad. En la forma adulta, la mielinización de la sustancia blanca cerebelosa se completa en la edad adulta, por lo que no se producen lesiones cerebelosas7).
Las células gigantes multinucleadas derivadas de macrófagos (células globoides) aparecen en la sustancia blanca con tinción positiva de ácido peryódico de Schiff. Se forman antes de la desmielinización3).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)
Los resultados en modelos animales han sido notables, y la transición a ensayos clínicos está avanzando.
Según Nasir et al. (2021), los ratones twitcher que recibieron AAV9 por vías ICV, IT e IV alcanzaron una supervivencia de 263 días (grupo control no tratado: 40 días)3).
La administración IV de AAVrh10 a ratones twitcher prolongó la vida a 72 días con dosis estándar (4×10¹³ gc/kg) y a 280 días con dosis 10 veces mayor (4×10¹⁴ gc/kg)4).
En un modelo canino, la administración de AAV9 por cisterna magna resultó en una supervivencia de más de 3 años (supervivencia normal 16 semanas)5), y la distribución del vector a la sustancia blanca profunda, como la cápsula interna, se ha señalado como un desafío futuro.
Ensayo clínico de Forge Biologics (NCT04693598): Se está llevando a cabo un ensayo de fase I/II que combina AAV y HSCT3).
rapamicina (inhibidor de mTOR): se ha informado activación de autofagia, inducción de mielinización cortical y normalización de la densidad de neuritas1)
Modelo iPSC/NSC: Utilizado como herramienta in vitro para dilucidar la patología de GLD 1)
Estrategia de penetración de la BHE: Se está avanzando en el desarrollo de ultrasonido focalizado, ruptura osmótica con manitol y construcciones de AAV modificadas (ApoB-BD, péptido señal de IDS) 4)
Q¿Están avanzando los ensayos clínicos de terapia génica?
A
Forge Biologics está realizando un ensayo clínico de AAV combinado con HSCT (NCT04693598) 3). En modelos animales, la terapia triple combinada (BMT + AAV5 + L-cicloserina) ha mostrado una extensión significativa de la supervivencia de ratones twitcher hasta 300 días 5), pero actualmente todos son tratamientos en fase de investigación.
Sun Y, Zheng J, He L, et al. Late-Onset Krabbe Disease: Case Report of Two Patients in a Chinese Family and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70065.
Nasir G, Chopra R, Elwood F, Ahmed SS. Krabbe Disease: Prospects of Finding a Cure Using AAV Gene Therapy. Front Med. 2021;8:760236.
Rafi MA. Krabbe disease: A personal perspective and hypothesis. BioImpacts. 2022;12(1):3-7.
Bradbury AM, Bongarzone ER, Sands MS. Krabbe disease: New hope for an old disease. Neurosci Lett. 2021;752:135841.
Nicita F, Stregapede F, Deodato F, et al. “Atypical” Krabbe disease in two siblings harboring biallelic GALC mutations including a deep intronic variant. Eur J Hum Genet. 2022;30:984-988.
Wu G, Li Z, Li J, et al. A neglected neurodegenerative disease: Adult-onset globoid cell leukodystrophy. Front Neurosci. 2022;16:998275.
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