مرض كرابي (Krabbe disease) هو مرض تخزين ليسوسومي وراثي متنحي، يُعرف أيضًا باسم حثل المادة البيضاء الخلوي الكروي (globoid cell leukodystrophy: GLD). يؤدي نقص إنزيم غالاكتوسيريبروسيداز (GALC) إلى تراكم الغالاكتوسيريبروسيد والسايكوسين، مما يسبب إزالة الميالين التدريجية. يُصنف ضمن أمراض السفينغوليبيدوز.
في عام 1916، أبلغ طبيب الأعصاب الدنماركي كنود كرابه عن آفات المادة البيضاء في 5 حالات على أنها “تصلب دماغي منتشر” 5). الخلايا العملاقة متعددة النوى (الخلايا الكروية) التي تظهر في المادة البيضاء المصابة هي أصل اسم المرض.
علم الأوبئة: يبلغ معدل الإصابة حوالي 1:100,000 في أوروبا، و1:394,000 في ولاية نيويورك، ويرتفع إلى 1:100-1:150 في مجتمعات زواج الأقارب (مثل قبيلة الدروز)3). حوالي 90% من الحالات هي من النوع الرضيعي المبكر (ظهور الأعراض خلال أول 6 أشهر من العمر)، ويموت معظمهم بين سن 2 و4 سنوات2).
التصنيف السريري: يُصنف إلى 5 أنواع حسب عمر بداية المرض7).
| النوع | وقت البدء | التكرار |
|---|---|---|
| النوع الرضيعي المبكر | 0-6 أشهر | 85-95% |
| النوع الطفلي المتأخر | 7-12 شهرًا | قليل |
| النوع الطفلي المتأخر | 13 شهرًا - 10 سنوات | قليل |
| المراهقة | 11-20 سنة | قليل |
| البالغين | 21 سنة فأكثر | قليل |
يُصنف مرض كرابه إلى 5 أنواع حسب عمر البداية: الرضيع المبكر، الرضيع المتأخر، الطفولة المتأخرة، المراهقة، والبالغين7). حوالي 90% من الحالات هي من النوع الرضيع المبكر، بينما تشكل الأنواع المتأخرة (من الطفولة المتأخرة فصاعدًا) 5-15% من الحالات.
النوع الرضيعي: الأعراض الرئيسية هي كما يلي.
النوع المتأخر (النوع الطفولي المتأخر / النوع المراهق) تظهر الأعراض التالية:
النوع البالغ الأعراض الرئيسية هي كما يلي.
يُعرف ضمور العصب البصري بأنه العرض العيني النموذجي لمرض كرابه بين أمراض السفينجوليبيدوز، وهو أكثر العلامات العينية تميزًا.
العلامات العينية للنوع الطفلي
ضمور العصب البصري: الأكثر تميزًا. يُلاحظ في التصوير كاعتلال عصبي بصري أو آفة تصالبية.
انخفاض حدة البصر إلى العمى الكامل: يحدث في كلتا العينين مع تقدم المرض.
الرأرأة (الرأرأة الوضعية عند الاستلقاء): تم الإبلاغ عن رأرأة وضعية عند الاستلقاء.
ضعف الاستجابة الحركية البصرية: لوحظ انخفاض في الاستجابات الحركية البصرية.
شلل الأعصاب القحفية: يظهر شلل متماثل في العصب القحفي الثالث والسادس (العصب المحرك للعين والعصب المبعد).
بقعة حمراء كرزية: قد تُلاحظ بشكل خافت.
العلامات العينية للنوع المتأخر والبالغ
ضعف الوظيفة البصرية: هو أكثر الأعراض السريرية شيوعًا في النوع المراهق7).
ضمور العصب البصري: أقل شيوعًا في النوع البالغ مقارنة بالنوع المراهق7).
انخفاض حدة البصر أو العمى: في النوع الرضيعي المتأخر، 12.5% يعانون من ضعف بصري أو عمى7).
تضخم العصب البصري: تم الإبلاغ عنه كعلامة نادرة تتعارض مع الضمور المنتشر للمادة البيضاء.
يظهر التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ إشارات عالية في المادة البيضاء على طول الإشعاع البصري. في النوع الرضيعي، تتأثر المادة البيضاء المخيخية والنواة المسننة بشكل رئيسي، بينما في النوع البالغ، تقتصر الآفات على المادة البيضاء الجدارية والإكليل الإشعاعي والإشعاع البصري والمادة البيضاء المحيطة بالقرن الخلفي للبطين 7). تم الإبلاغ عن تعزيز تباين العصب المحرك للعين والعصب ثلاثي التوائم في النوع الرضيعي 7).
ضمور العصب البصري هو أكثر النتائج العينية تميزًا، ويُعرف كعرض عيني نموذجي لداء الشحميات السفينجولية. كما تم الإبلاغ عن بقعة حمراء كرزية، ورأرأة (رأرأة وضعية الاستلقاء)، وانخفاض الرؤية حتى العمى الكامل، وشلل العصب المحرك للعين والعصب المبعد. في النوع اليافعي، يعتبر الخلل الوظيفي البصري أكثر الأعراض السريرية شيوعًا 7).
الجين GALC هو الجين المسبب. يقع على الكروموسوم 14 عند الموضع 14q31.3، ويتكون من 17 إكسونًا و16 إنترونًا. يبلغ طوله الإجمالي حوالي 58-60 كيلو قاعدة، وقد تم تسجيل أكثر من 296 طفرة في قاعدة بيانات HGMD (طفرة مغلوطة، طفرة هرائية، حذف، إدراج) 2)3).
يتكون بروتين GALC من 669 حمضًا أمينيًا، وله 6 مواقع جليكوزيل مرتبطة بالنيتروجين. يتخذ بنية ثلاثية المجالات: برميل TIM، وساندويتش بيتا، ومجال الليكتين 3).
حذف 30 كيلو قاعدة هو الطفرة الأكثر شيوعًا، ويمثل 30-50% من النوع الطفلي. في شمال أوروبا، 40-45% من طفرات النوع الطفلي ناتجة عن هذا الحذف، ويرتبط بشدة بالنوع الحاد3).
هناك اختلافات إقليمية في الطفرات.
| المنطقة | الطفرة الرئيسية |
|---|---|
| الصين | H253Y, S259L, P318L, F350V, T428A, L530P, G586D |
| اليابان | I66M+I289V, G270D, T652P |
| أوروبا | P318R, G323R, I384T, Y490N |
الطفرات الشائعة في النوع المتأخر: p.G57S, p.T112A, p.D187V, p.G286D, p.P318R, p.L634S6). وخاصة p.L634S (c.1901T>C) توجد بشكل متكرر في النوع المتأخر في الصين واليابان وترتبط بالنوع الخفيف2).
كعلاقة بين النمط الجيني والنمط الظاهري، تميل الطفرات في النطاق المركزي إلى الارتباط بالنوع الطفلي، بينما تميل الطفرات في النهاية N والنهاية C إلى الارتباط بالنوع البالغ7).
من المعروف أن هناك اختلافات في الطفرات حسب المنطقة، حيث تم الإبلاغ عن I66M+I289V وG270D وT652P بشكل متكرر في اليابان3). كما أن p.L634S هو طفرة شائعة في النوع المتأخر في الصين واليابان2).
يتم تحديد طفرات GALC عن طريق تحليل الإكسوم الكامل (WES) أو تسلسل سانجر. في الحالات العائلية، يكون الفحص المستهدف للطفرات المعروفة مفيدًا.
مفيد للكشف عن الاعتلال العصبي الحسي الحركي المزيل للميالين. يعد إطالة زمن الكمون لموجة F وانخفاض سرعة التوصيل العصبي الحركي من النتائج الشائعة7).
اقترح Wu et al. (2022) معايير تشخيصية لمرض GLD عند البالغين7). يعتبر “الشلل التشنجي المتناظر المزمن التقدمي” عرضًا أساسيًا، ويتم اتباع تسلسل: الفحص الفيزيولوجي الكهربائي → الفحص التصويري → الفحص الإنزيمي والجيني.
لا يوجد علاج جذري حاليًا. يركز العلاج على تخفيف الأعراض والرعاية الداعمة.
العلاج الوحيد المعدل للمرض حالياً 3)7).
مؤشرات HSCT
النوع الرضيعي (قبل ظهور الأعراض): الشرط الوحيد الذي يمكن توقع تأثير تعديل المرض بشكل ملحوظ. الهدف هو الإعطاء قبل عمر 31 يومًا.
النوع المتأخر والبالغ: حالات نجاح قليلة. البيانات طويلة المدى محدودة، ويتم تحديد المؤشرات بشكل فردي.
النوع الرضيعي (بعد ظهور الأعراض): التأثير محدود. من المحتمل ألا يمكن إيقاف تقدم المرض.
الآثار الجانبية والمخاطر
مرض الطعم ضد المضيف (GVHD): خطر المضاعفات الرئيسي لزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم.
العقم واضطرابات النمو: تم الإبلاغ عنها كآثار جانبية طويلة المدى4).
فعالية محدودة: في الحالات التي فات وقتها، لا يتم تحقيق تأثير تعديل المرض.
نظرًا لتحدي عبور الحاجز الدموي الدماغي (BBB)، فإن التأثير محدود، وهو ليس علاجًا مثبتًا حاليًا7).
لا يوجد علاج شافٍ، وHSCT هو العلاج الوحيد المعدل للمرض. في النوع الطفلي، يجب إعطاؤه مبكرًا جدًا قبل ظهور الأعراض (قبل عمر 31 يومًا)3)، وإذا فات الموعد، يصبح العلاج العرضي والداعم هو الأساس. البيانات طويلة المدى للنوع المتأخر والبالغ محدودة جدًا6).
يؤدي نقص GALC إلى تراكم الجالاكتوسيريبروزيد والسيكوسين (الجالاكتوزيل سفينجوزين)3). نظرًا لأن GALC فقط هو القادر على تحليل السيكوسين، فإن نقصه يؤدي إلى تراكم غير منضبط3). في الآونة الأخيرة، تم التأكد من أن السيراميداز الحمضي (ACD) هو المسار الرئيسي لإنتاج السيكوسين من الجالاكتوسيريبروزيد5).
يسبب السيكوسين المتراكم تلفًا عصبيًا عبر آليات متعددة.
يؤدي تراكم الجالاكتوسيريبروزيد والسايكوسين إلى تنكس رجعي للعصب البصري، مما يؤدي إلى فقدان المحاور العصبية الشبكية والخلايا العقدية. يشكل هذا المسار الأساس المرضي لضمور العصب البصري وضعف البصر.
نظرًا لأن الضرر يحدث خلال فترة تكون الميالين النشط، تختلف مواقع الضرر حسب النوع المرضي. في النوع البالغ، لا تحدث آفات المخيخ لأن تكون الميالين في المادة البيضاء للمخيخ يكتمل بحلول مرحلة البلوغ7).
تظهر الخلايا العملاقة متعددة النوى المشتقة من البلاعم (الخلايا الكروانية) في المادة البيضاء مع تلطيخ إيجابي للالتصاق القزحي المحيطي. تتشكل قبل إزالة الميالين3).
النتائج في النماذج الحيوانية ملحوظة، ويجري التقدم نحو التجارب السريرية.
وفقًا لتقرير Nasir et al. (2021)، بلغ متوسط عمر الفئران twitcher التي تلقت العلاج عبر المسارات الثلاثة ICV وIT وIV لـ AAV9 263 يومًا (مقابل 40 يومًا في مجموعة التحكم غير المعالجة) 3).
في الفئران twitcher، أدى الحقن الوريدي لـ AAVrh10 بجرعة عادية (4×10¹³ gc/kg) إلى تمديد العمر إلى 72 يومًا، وبجرعة 10 أضعاف (4×10¹⁴ gc/kg) إلى 280 يومًا 4).
في نموذج الكلاب، تم تأكيد البقاء على قيد الحياة لأكثر من 3 سنوات بعد حقن AAV9 في الصهريج القذالي (مقابل 16 أسبوعًا كعمر بقاء طبيعي) 5)، ويُشار إلى توزيع الناقل في المادة البيضاء العميقة مثل المحفظة الداخلية كتحدٍ مستقبلي.
التجربة السريرية لـ Forge Biologics (NCT04693598): تجربة المرحلة الأولى/الثانية التي تجمع بين AAV وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم جارية 3).
يتم دراسة عدة طرق كاستراتيجية لتثبيط إنتاج الركيزة المتراكمة.
تجري شركة Forge Biologics حاليًا تجربة سريرية تجمع بين AAV وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (NCT04693598)3). في النماذج الحيوانية، أبلغ عن تحسن كبير باستخدام العلاج الثلاثي (BMT + AAV5 + L-cycloserine) مما أدى إلى إطالة عمر فئران twitcher إلى 300 يوم5)، لكن جميع هذه العلاجات لا تزال في مرحلة البحث حاليًا.
Maghazachi AA. Globoid Cell Leukodystrophy (Krabbe Disease): An Update. ImmunoTargets Ther. 2023;12:105-111.
Sun Y, Zheng J, He L, et al. Late-Onset Krabbe Disease: Case Report of Two Patients in a Chinese Family and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70065.
Nasir G, Chopra R, Elwood F, Ahmed SS. Krabbe Disease: Prospects of Finding a Cure Using AAV Gene Therapy. Front Med. 2021;8:760236.
Rafi MA. Krabbe disease: A personal perspective and hypothesis. BioImpacts. 2022;12(1):3-7.
Bradbury AM, Bongarzone ER, Sands MS. Krabbe disease: New hope for an old disease. Neurosci Lett. 2021;752:135841.
Nicita F, Stregapede F, Deodato F, et al. “Atypical” Krabbe disease in two siblings harboring biallelic GALC mutations including a deep intronic variant. Eur J Hum Genet. 2022;30:984-988.
Wu G, Li Z, Li J, et al. A neglected neurodegenerative disease: Adult-onset globoid cell leukodystrophy. Front Neurosci. 2022;16:998275.
