الجهاز العصبي
الرنح المخيخي (Cerebellar ataxia): فقدان التنسيق الحركي العضلي بسبب التهاب المخيخ. يظهر بشكل نوبي ويظهر تحسنًا جزئيًا.
فقدان المنعكسات (Areflexia): فقدان المنعكسات الوترية العميقة. قد يظهر أيضًا كنقص المنعكسات (hyporeflexia).
متلازمة كابوس
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. ما هي متلازمة CAPOS؟
Section titled “1. ما هي متلازمة CAPOS؟”متلازمة كابوس (CAPOS) هي مرض عصبي نادر يأخذ اسمه من الأحرف الأولى للعلامات الخمس الرئيسية التالية.
- C: رنح مخيخي (Cerebellar ataxia)
- A: فقدان المنعكسات (Areflexia)
- P: القدم المقوسة (Pes cavus)
- O: ضمور العصب البصري
- S: فقدان السمع الحسي العصبي
في عام 1996، أبلغ نيكولايدس وزملاؤه عن أول حالة. تم وصف ثلاث حالات في عائلة واحدة تعاني من رنح مخيخي مبكر الظهور، وضمور العصب البصري التدريجي، وفقدان المنعكسات، وتقوس القدمين، وتم تعريفها كمتلازمة مستقلة. يُقدر عدد المرضى بأقل من 1000 حالة عالميًا، وحتى عام 2020، بلغ عدد الحالات المبلغ عنها في الأدبيات الإنجليزية 33 حالة فقط. قد تظهر الأعراض منذ مرحلة الرضاعة.
الجين المسبب هو ATP1A3 (على الكروموسوم 19q13)، والذي يشفر الوحدة الفرعية α3 من Na⁺/K⁺-ATPase. يشمل طيف الأمراض الناتجة عن طفرات ATP1A3، بالإضافة إلى CAPOS، أربعة أنماط ظاهرية معروفة: خلل التوتر العضلي الحاد والشلل الرعاش (RDP)، والشلل النصفي المتناوب عند الأطفال (AHC)، واعتلال الدماغ الصرعي الشديد عند الرضع. 1)
Q
كم عدد مرضى متلازمة كابوس؟
A
يُقدر عدد المرضى في العالم بأقل من 1000 شخص. حتى عام 2020، بلغ عدد الحالات المبلغ عنها في الأدبيات الطبية الإنجليزية 33 حالة، وهو مرض نادر للغاية.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”تحدث النوبة الحادة بسبب الحمى أو العدوى. الأعراض الرئيسية أثناء النوبة هي كما يلي:
- اضطراب المشي (الرنح): فقدان التنسيق الحركي بسبب التهاب المخيخ
- ضعف العضلات: وهن في الأطراف
- عسر الكلام: صعوبة في التحدث أو تداخل الكلام
- عسر البلع: صعوبة في البلع
- اضطراب الوعي والتشنجات: في الحالات الشديدة قد يؤدي إلى الغيبوبة
- انخفاض حدة البصر: تدهور تدريجي بسبب ضمور العصب البصري
- فقدان السمع: يظهر كفقدان سمع حسي عصبي
العلامات السريرية (العلامات الخمس الكبرى)
Section titled “العلامات السريرية (العلامات الخمس الكبرى)”تُصنف العلامات الخمس الكبرى لمتلازمة CAPOS إلى ثلاث مجموعات: الجهاز العصبي، والعين، والأذن والقدم.
العين
ضمور العصب البصري (Optic atrophy): ناتج عن موت محاور الخلايا العقدية الشبكية. يسبب انخفاضًا تدريجيًا في حدة البصر.
اضطرابات حركة العين: قد يظهر الرأرأة (nystagmus) أو الحول (strabismus) بشكل نوبي.
الأذن والقدم
فقدان السمع الحسي العصبي: فقدان السمع الناتج عن تلف في الأذن الداخلية أو العصب السمعي.
القدم المقوسة: تشوه في القدم حيث يكون قوس القدم مرتفعًا بشكل غير طبيعي.
تشمل النتائج الأخرى انخفاض التوتر العضلي أو خلل التوتر، والرمع العضلي، وبطء الحركة، والسلوك التوحدي، والإعاقة الذهنية، وإحصار التوصيل القلبي، والضعف الإدراكي.
Q
عند حدوث النوبة، ما الأعراض التي يجب الانتباه إليها؟
A
إذا ظهر ترنح حاد، ضعف عضلي، عسر الكلام، أو عسر البلع أثناء الحمى، فقد يكون ذلك نوبة. إذا صاحب ذلك اضطراب في الوعي أو تشنجات، فهي حالة شديدة وتتطلب زيارة فورية للطبيب. راجع قسم “الأعراض الذاتية” للحصول على التفاصيل.
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”سبب متلازمة كابوس هو طفرة في جين ATP1A3 على الكروموسوم 19 (19q13). تؤدي هذه الطفرة إلى خلل في بولي ببتيد α3 من Na⁺/K⁺-ATPase، مما يشوه التدرج الكهروكيميائي عبر الغشاء الخلوي.
نمط الوراثة هو وراثة جسمية سائدة، واحتمال إصابة طفل الشخص المصاب بالمرض هو 50%. كما يمكن أن يحدث نتيجة طفرة جديدة (طفرة عشوائية وحيدة)، لذا فإن التاريخ العائلي ليس ضروريًا للتشخيص. يمكن التشخيص قبل الولادة.
المحفزات الرئيسية للإصابة هي كما يلي:
- الحمى المصاحبة للعدوى: أهم محفز
- الولادة: هناك تقارير عن أن الولادة كانت محفزًا
تتركز الوحدة الفرعية α3 في الخلايا العصبية GABAergic (جميع نوى العقد القاعدية: الجسم المخطط، الكرة الشاحبة، النواة تحت المهاد، المادة السوداء) وتشارك في الدائرة الهامة للتحكم الحركي الدقيق. 1)
Q
هل يمكن الإصابة بمتلازمة CAPOS حتى لو لم يكن هناك مرضى في العائلة؟
A
نعم، من الممكن. يمكن أن تحدث متلازمة CAPOS كطفرة جديدة (طفرة عشوائية جديدة)، لذلك لا يمكن استبعاد التشخيص حتى في حالة عدم وجود تاريخ عائلي. على الرغم من أنها مرض وراثي سائد، فقد تم الإبلاغ عن حالات متفرقة أيضًا.
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”يعتمد تشخيص متلازمة CAPOS على مزيج من التشخيص السريري بناءً على الأعراض السريرية الخمسة الكبرى (CAPOS) والتشخيص الجيني من خلال تحديد طفرة جين ATP1A3.
الفحوصات الرئيسية
Section titled “الفحوصات الرئيسية”- التشخيص الجيني: تحديد طفرة ATP1A3 بواسطة تسلسل الإكسوم الكامل (WES) أو غيره2)
- التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ: عادةً ما يكون طبيعيًا، ولكن في 4 من 35 حالة (11.4%) لوحظ ضمور المخيخ، نقص تنسج الجسم الثفني، ونقص تنسج الصوار الأمامي1)
- فحص السائل النخاعي وفحص الأيض: طبيعي عادةً. يُستخدم لاستبعاد الأمراض الأخرى
- تخطيط كهربية الدماغ (EEG): طبيعي عادةً2)
التشخيص التفريقي
Section titled “التشخيص التفريقي”من المهم التمييز داخل طيف الأمراض المرتبطة بـ ATP1A3 وكذلك التمييز عن الأمراض الأخرى.
فيما يلي التمييز بين الأنماط الظاهرية الأربعة المرتبطة بـ ATP1A3.
| المرض | السمات الرئيسية | العلامات المميزة لـ CAPOS |
|---|---|---|
| متلازمة كابوس | رنح ناتج عن الحمى، ضمور العصب البصري، فقدان السمع، القدم المقوسة | موجود (ضمور العصب البصري، فقدان السمع، القدم المقوسة) |
| طفرات RECA/FIPWE (756 بقايا) | رنح ناتج عن الحمى، نقص التوتر العضلي | لا يوجد1) |
| AHC | نوبات شلل نصفي تتحسن بالنوم، خلل التوتر | لا يوجد2) |
| RDP | خلل التوتر مع باركنسونية، دائم | لا يوجد2) |
تشمل الأمراض التفريقية الأخرى ما يلي:
- التهاب الدماغ المعدي: يجب التفريق بينه وبين الأعراض العصبية الحادة أثناء الحمى2)
- متلازمة فيشر: ثلاثية الرنح وفقدان المنعكسات الوترية وشلل العضلات الخارجية للعين. إيجابية الأجسام المضادة لـ GQ1b بنسبة تزيد عن 80%، وانفصال الخلايا البروتينية في السائل النخاعي هي السمات المميزة
- متلازمة ولفرام (DIDMOAD): داء السكري الشبابي + ضمور العصب البصري + مرض السكري الكاذب + الصمم. طفرة جين WFS1
- ADOA (ضمور العصب البصري السائد الجسدي): يبدأ في سن المدرسة. طفرة جين OPA1، شذوذ رؤية الألوان الثالثي المكتسب
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”لا يوجد علاج جذري مثبت حتى الآن. يركز العلاج على العلاج العرضي والوقاية من النوبات.
العلاج العرضي
Section titled “العلاج العرضي”- العلاج الطبيعي (PT): إعادة التأهيل لعلاج الرنح وضعف العضلات
- العلاج الوظيفي (OT): الحفاظ على أنشطة الحياة اليومية وتحسينها
- علاج النطق (ST): التعامل مع عسر الكلام وعسر البلع
- ضعف البصر وفقدان السمع: الإدارة الطبية القياسية (مثل المعينات السمعية، أدوات ضعف البصر)
الوقاية من النوبات وإدارة الحمى
Section titled “الوقاية من النوبات وإدارة الحمى”- الإدارة الفعالة للحمى: هناك تقارير حالات تشير إلى أن الإعطاء المنتظم للأدوية الخافضة للحرارة وتناول السوائل الكافية يمكن أن يمنع التدهور النمائي2)
- أسيتازولاميد (acetazolamide): مثبط إنزيم الكربونيك أنهيدراز. يُقترح أنه قد يقلل من تسرب الأيونات عن طريق تحفيز الحماض الاستقلابي، مما يعيد استثارة الخلايا العصبية إلى طبيعتها. ومع ذلك، فإن تأثيره محدود في تقارير الحالات
- فلوناريزين (flunarizine): له سجل استخدام في AHC، ويُستخدم أحيانًا في إدارة CAPOS
- توبيراميت (topiramate) والنظام الغذائي الكيتوني: تم الإبلاغ عن استخدامهما في بعض الحالات
- أوكسكاربازيبين: كان متوقعًا أن يؤثر على مضخة Na⁺/K⁺-ATPase، لكن لم يتم تأكيد فعاليته وتم إيقافه في بعض الحالات2)
Q
ما هي الإجراءات التي يجب اتخاذها عند حدوث الحمى؟
A
توجد تقارير حالات تشير إلى أن الإعطاء المنتظم لخافضات الحرارة وتناول كمية كافية من السوائل ساهم في تجنب التدهور النمائي2). يُوصى بالكشف المبكر عن الحمى وإدارتها بنشاط. يُرجى استشارة الطبيب المعالج للحصول على تفاصيل الإجراءات.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية المرض التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية المرض التفصيلية”يقوم جين ATP1A3 بتشفير الوحدة الفرعية α3 لمضخة Na⁺/K⁺-ATPase. تنقل هذه المضخة 3 جزيئات من Na⁺ إلى خارج الخلية وجزيئين من K⁺ إلى داخل الخلية، وتحافظ على التدرج الكهروكيميائي عبر الغشاء الخلوي. 1)
يقتصر تعبير الوحدة الفرعية α3 على الخلايا العصبية (خاصة الخلايا العصبية GABAergic). يتركز تعبيرها في العقد القاعدية (الجسم المخطط، الكرة الشاحبة، النواة تحت المهاد، المادة السوداء)، مشكلةً دائرة عصبية مهمة للتحكم الحركي الدقيق. عندما يسبب طفرة ATP1A3 خللاً وظيفياً في عديد الببتيد α3، يتشوه التدرج الكهروكيميائي، وتصبح استثارة الخلايا العصبية غير طبيعية. 1)
من الطفرات الخاصة بمتلازمة CAPOS، تُعرف طفرة c.2452G>A (p.Glu818Lys). بينما تسبب طفرة المتبقي 756 (p.Arg756His/Cys/Leu) متلازمة RECA/FIPWE وليس CAPOS، وتتميز بعدم إظهار الصمم وضمور العصب البصري والقدم المقوسة الخاصة بـ CAPOS، وهي نقاط تفريق مهمة. 1)
فيما يلي توافق طفرة ATP1A3 مع النمط الظاهري.
| الطفرة | النمط الظاهري | الأعراض المميزة |
|---|---|---|
| p.Glu818Lys | CAPOS | ضمور العصب البصري، فقدان السمع، وجود قدم مقعرة |
| p.Arg756His (34 حالة) | RECA/FIPWE | ضمور العصب البصري، فقدان السمع، لا يوجد قدم مقعرة1) |
| p.Arg756Cys (20 حالة) | RECA/FIPWE | ضمور العصب البصري، فقدان السمع، بدون قدم مقعرة1) |
| p.Arg756Leu (3 حالات) | RECA/FIPWE | ضمور العصب البصري، فقدان السمع، بدون قدم مقعرة1) |
بالنسبة لمرض ضمور العصب البصري، يُقترح أن آليات موت الخلايا العقدية الشبكية المشابهة لتلك الموجودة في ADOA (خلل وظيفة الميتوكوندريا بسبب طفرة جين OPA1) ومتلازمة وولفرام (خلل وظيفة الشبكة الإندوبلازمية بسبب طفرة جين WFS1) قد تشارك أيضًا في متلازمة CAPOS.
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)”توسع طيف النمط الظاهري لـ ATP1A3
Section titled “توسع طيف النمط الظاهري لـ ATP1A3”بالإضافة إلى AHC وRDP وCAPOS، تم اقتراح RECA/FIPWE حديثًا، ويتقدم تحسين الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري لطيف أمراض ATP1A3. 1)2)
أجرى Biela وآخرون (2021) مراجعة أدبية لـ 57 حالة من طفرات بقايا 756 (34 حالة p.Arg756His، و20 حالة p.Arg756Cys، و3 حالات p.Arg756Leu)1). في التحليل التفصيلي لـ 35 حالة، تم الإبلاغ عن الأعراض أثناء النوبة: نقص توتر العضلات الشديد (30/35، 85.7%)، الرنح (28/35، 80.0%)، عسر الكلام (26/35، 74.3%)، اضطراب الوعي (22/35، 62.9%)، خلل التوتر (21/35، 60.0%)، عسر البلع (18/35، 51.4%)، الحركات الرقصية (9/35، 25.7%)، وأعراض حركة العين (8/35، 22.9%). تراوح عمر النوبة الأولى بين 8 أشهر و10 سنوات (وسيط 1.9 سنة)، وكانت 19/35 حالة (54.3%) تحت سن سنتين.
الاختلافات السريرية بين الأنماط الظاهرية
Section titled “الاختلافات السريرية بين الأنماط الظاهرية”بمقارنة مجموعة p.Arg756His ومجموعة p.Arg756Cys، لوحظ اختلاف في تواتر اضطراب الوعي (47.4% مقابل 76.9%). كان تواتر تأخر النمو المعرفي أعلى في مجموعة p.Arg756Cys.1)
المتابعة طويلة الأمد وتصوير الدماغ
Section titled “المتابعة طويلة الأمد وتصوير الدماغ”نظرًا لأن ضمور المخيخ قد يظهر متأخرًا، يُوصى بمتابعة طويلة الأمد باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ.1) وقد تم الإبلاغ عادةً عن عدم تقدم المرض بعد مرحلة الطفولة. لا يوجد حاليًا علاج وقائي لمنع نوبات الصرع وتدهور النتائج العصبية.1)
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Biela M, Rydzanicz M, Szymanska K, et al. Variants of ATP1A3 in residue 756 cause a separate phenotype of relapsing encephalopathy with cerebellar ataxia (RECA)—Report of two cases and literature review. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1772.
- Tahir S, Chencheri N, Abdalla AA, et al. A Rare Cause of Recurrent Febrile Encephalopathy in a Child: The Expanding Spectrum of ATP1A3 Mutations. Cureus. 2021;13(12):e20438.
- Sharawat IK, Kasinathan A, Suthar R, Sankhyan N. CAPOS Syndrome: A Rare ATP1A3-Related Disorder. Ann Indian Acad Neurol. 2020;23(3):397-398. PMID: 32606553.