مرض شاركو-ماري-توث (CMT) هو اسم عام لاعتلال الأعصاب الحسي الحركي الوراثي (HMSN). وهو مجموعة من الأمراض غير المتجانسة وراثيًا، وينتج عن طفرات في الجينات التي ترمز لبروتينات الميالين والمحور العصبي التي تحافظ على وظيفة الأعصاب الطرفية.
هو أكثر الأمراض العصبية العضلية الوراثية شيوعًا، ويُقدر معدل انتشاره بحوالي 1 من كل 2500 شخص4). يُصيب حوالي 126,000 شخص في الولايات المتحدة وحوالي 2.6 مليون شخص حول العالم.
يعتمد التصنيف على النتائج الفيزيولوجية الكهربية ونتائج خزعة العصب.
حوالي نصف حالات CMT هي من النوع CMT1A، والذي يسببه فرط التعبير عن PMP22 نتيجة تضاعف جزئي في الكروموسوم 17 عند الموضع 17p11.2.
مرض CMT هو مرض وراثي بشكل أساسي، ويمكن أن يكون وراثة جسمية سائدة أو متنحية أو مرتبطة بالكروموسوم X. ومع ذلك، تم الإبلاغ عن حالات متفرقة بسبب طفرات جديدة (طفرات تحدث لأول مرة) في جينات مثل TRPV4 وMORC2 وCADM31,5,6)، ويمكن أن يحدث المرض حتى بدون تاريخ عائلي.
يتطور مرض CMT ببطء، وعادة ما تبدأ الأعراض من القدمين.
على الرغم من أن CMT هو مرض عصبي محيطي، إلا أنه قد يصاحبه علامات عينية.
قد تترافق بعض الأنماط الجينية مع علامات جهازية مميزة.
في CMT2A (طفرة MFN2)، يظهر ضمور العصب البصري لدى 9-20% من المرضى، مما يسبب تدهورًا بطيئًا في الرؤية واضطرابًا في رؤية الألوان 2). بالإضافة إلى ذلك، قد تحدث اضطرابات في حركة العين، تشوهات في حدقة العين، وتغيرات في الشبكية. في CMT2C، يترافق فقدان السمع (29%) أيضًا 1). يجب الانتباه لأن الأعراض العينية قد تكون أول أعراض CMT.
ينجم CMT عن طفرات في الجينات المسؤولة عن الحفاظ على وظيفة الأعصاب الطرفية، ويُعتقد أن أكثر من 80 جينًا تشارك في ذلك. حوالي 90% من الأفراد الذين تم تشخيصهم عن طريق الاختبارات الجينية الجزيئية لديهم طفرات في PMP22 وMPZ وGDAP1 وMFN2 وGJB1.
فيما يلي توافق الجينات المسببة الرئيسية مع الأنواع الفرعية.
| الجين | النوع الفرعي | نمط الوراثة |
|---|---|---|
| PMP22 (تكرار 17p11.2) | CMT1A (حوالي 50% من جميع حالات CMT) | وراثة جسمية سائدة |
| MFN2 | CMT2A2 (الأكثر شيوعًا بين CMT2) | وراثة جسمية سائدة |
| GJB1 | CMT1X | مرتبط بـ X |
| MPZ | CMT1B، CMT2I، CMT2J | جسمي سائد |
| SORD | CMT2·dHMN | جسدي متنحي |
أولاً، يتم التمييز بين النوع المزيل للميالين والنوع المحوري باستخدام اختبار سرعة التوصيل العصبي، ثم يتم إجراء الاختبار الجيني المستهدف. في حوالي 90% من الحالات، يتم تحديد الطفرة المسببة عن طريق اختبار PMP22 وMPZ وGDAP1 وMFN2 وGJB1. بفضل التقدم في التسلسل من الجيل التالي (NGS) وتحليل الإكسوم الكامل (WES)، يستمر اكتشاف جينات مسببة جديدة مثل SORD وCADM3 وNEFL4,5,8).
يتم تشخيص CMT بشكل تدريجي.
لا يوجد حالياً علاج معدّل للمرض (disease-modifying drug therapy) لمرض شاركو-ماري-توث. يركز العلاج على العلاج العرضي والداعم، ويعتبر النهج متعدد التخصصات مهماً.
نظراً لعدم وجود ممارسة مثبتة، يلزم اتباع نهج فردي حسب أعراض كل مريض ومرحلة تقدم المرض.
حاليًا، لا توجد أدوية معدلة للمرض، ويتركز العلاج على الأعراض والعلاج الداعم. النهج الأساسي هو التعاون متعدد التخصصات الذي يجمع بين إعادة التأهيل، العلاج التقويمي، والتصحيح الجراحي. لم تظهر التجارب العشوائية لحمض الأسكوربيك (فيتامين C) أي تأثير كبير. تجري أبحاث حول إمكانيات علاجية متعددة، مثل مثبطات الألدوز ريدوكتاز لطفرة SOLD، يُرجى الرجوع إلى قسم أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية.
تختلف آلية حدوث مرض شاركو-ماري-توث اختلافًا كبيرًا حسب النمط الجيني.
يؤدي الخلل في إنتاج وصيانة غمد الميالين المحيطي إلى انخفاض سرعة التوصيل العصبي. الأساس المرضي هو تشوهات بنية الميالين الناتجة عن فرط التعبير عن PMP22 (CMT1A) أو طفرات MPZ (CMT1B).
خلل الميتوكوندريا
طفرة MFN2 (CMT2A2): يؤدي خلل في بروتين ميتوفوسين 2 في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا إلى إعاقة اندماج الميتوكوندريا.
نتائج التشريح: تتجمع الميتوكوندريا في الأعصاب المحيطية والعصب البصري بشكل غير طبيعي وتصبح كروية2).
نمط التنكس الجهازي: كلما كان المسار أطول، كان التنكس أكثر شدة، مع نمط معكوس من “التدرج القريب-البعيد” من المحيط إلى القرب 2).
خلل القنوات الأيونية
طفرة TRPV4 (CMT2C): طفرة اكتساب الوظيفة في قناة كاتيونية غير انتقائية نافذة للكالسيوم.
الآلية: زيادة نشاط قناة الكالسيوم وفقدان ارتباط PI(4,5)P2 → فرط حمل الكالسيوم → ضعف نقل الميتوكوندريا المحوري والتنكس المحوري 1). طفرات الاعتلال العصبي تعطل ارتباط RhoA وتعيق نمو النتوءات العصبية 1).
التفاعل المحوري-الدبقي
طفرة CADM3: ارتباط CADM3 المحوري مع CADM4 لخلايا شوان يتوسط الالتصاق الرئيسي بين المحور والدبقية.
طفرة Tyr172Cys: تُنشئ رابطة ثنائي كبريتيد جديدة وتغير بنية البروتين. يبقى البروتين المتحور في الشبكة الإندوبلازمية وينخفض تعبيره على سطح الخلية5).
يتراكم السوربيتول بسبب فقدان وظيفة إنزيم نازعة هيدروجين السوربيتول. في نموذج الفأر المصاب بالسكري، يُحفز تراكم السوربيتول في العصب الوركي اعتلالًا عصبيًا4). في بعض الحالات، تؤكد خزعة العضل وجود شوائب إيجابية للديزمين (تشبه اعتلال العضل الناتج عن البروتين الزائد)، ويمتد طيف النمط الظاهري ليشمل اعتلال العضل7).
يُرمز MORC2 لـ ATPase المعتمد على الحمض النووي، ويشارك في الإسكات اللاجيني وإعادة تشكيل الكروماتين وإصلاح الحمض النووي وتنظيم النسخ. في بعض الطفرات، يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي آفات تشبه متلازمة ليج، لكن وظيفة الميتوكوندريا في الدم المحيطي طبيعية، مما يشير إلى آلية مختلفة عن مرض الميتوكوندريا6).
سلسلة النيوروفيلامين الخفيفة ضرورية للاستقرار الهيكلي للمحور العصبي والحفاظ على قطره. الطفرات السائدة (gain-of-function) تعطل تجميع النيوروفيلامين والنقل داخل الخلايا، بينما الطفرات المتنحية (loss-of-function) تؤدي إلى غياب شبكة النيوروفيلامين 8).
أبلغ Hayashi وزملاؤه (2023) في تشريح حالتين تحملان طفرة MFN2 p.Arg364Trp عن ضمور واضح في العصب البصري وفقدان الألياف الميالينية، وفقدان شديد للخلايا العصبية في الجسم الركبي الوحشي، وفقدان معتدل للخلايا العصبية الكبيرة في الطبقة IV من القشرة البصرية الأولية 2). أظهر ذلك تنكسًا جهازيًا للمسار البصري بأكمله وليس فقط الأعصاب الطرفية.
أبلغ Rebelo وآخرون (2021) أن طفرة جين CADM3 تسبب CMT2 غير نمطي يغلب عليه الطرف العلوي5). أظهروا آلية مرضية جديدة تتمثل في ضعف التصاق المحور العصبي بالخلايا الدبقية عبر تفاعل CADM3 في المحور وCADM4 في خلايا شوان، وأشاروا إلى أن هذا المسار يمكن أن يكون أساسًا لاستراتيجيات علاجية جديدة.
أبلغت ديلا مارينا وآخرون (2024) لأول مرة أن فسيفساء جسدية بنسبة 15% من طفرة NEFL تسبب أعراضًا عصبية عضلية 8). هذه النتيجة، التي تشير إلى أن الفسيفساء الجسدية يمكن أن تؤدي إلى ظهور المرض سريريًا، تقدم رؤى مهمة لتقييم الأهمية المرضية في الاستشارة الوراثية.
كشفت دراسة تشريحية لـ CMT2A2 المرتبط بطفرات MFN2 عن تنكس عصبي مركزي متعدد الأنظمة، لا يشمل الأعصاب المحيطية فحسب، بل أيضًا المسار البصري والحبل الخلفي للنخاع الشوكي 2). هذه النتيجة تدعو إلى إعادة النظر في اعتبار CMT مجرد مرض عصبي محيطي.
تمت دراسة مضادات البروجسترون، وعوامل التغذية العصبية، وحمض الأسكوربيك (فيتامين C)، والكركمين في نماذج تجريبية، لكن التجارب العشوائية المضبوطة لحمض الأسكوربيك لم تُظهر تأثيرًا كبيرًا.
Chen H, Sun C, Zheng Y, et al. A TRPV4 mutation caused Charcot-Marie-Tooth disease type 2C with scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome and scapuloperoneal spinal muscular atrophy in one family: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:250.
Hayashi H, Saito R, Tanaka H, et al. Clinicopathologic features of two unrelated autopsied patients with Charcot-Marie-Tooth disease carrying MFN2 gene mutation. Acta Neuropathol Commun. 2023;11:207.
Gemignani F, Percesepe A, Gualandi F, et al. Charcot-Marie-Tooth Disease with Myelin Protein Zero Mutation Presenting as Painful, Predominant Small-Fiber Neuropathy. Int J Mol Sci. 2024;25:1654.
Yuan RY, Ye ZL, Zhang XR, et al. Evaluation of SORD mutations as a novel cause of Charcot-Marie-Tooth disease. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8:266-270.
Rebelo AP, Cortese A, Abraham A, et al. A CADM3 variant causes Charcot-Marie-Tooth disease with marked upper limb involvement. Brain. 2021;144:1197-1213.
Yang H, Yang S, Kang Q, et al. MORC2 gene de novo mutation leads to Charcot-Marie-Tooth disease type 2Z: a pediatric case report and literature review. Medicine. 2021;100:e27208.
Massucco S, Gemelli C, Bellone E, et al. Skeletal muscle involvement in biallelic SORD mutations: case report and review of the literature. Acta Myol. 2023;42:113-117.
Della Marina A, Hentschel A, Czech A, et al. Novel Genetic and Biochemical Insights into the Spectrum of NEFL-Associated Phenotypes. J Neuromuscul Dis. 2024;11:625-645.
