La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è un termine generico per le neuropatie motorie e sensitive ereditarie (HMSN). Si tratta di un gruppo eterogeneo di malattie genetiche causate da mutazioni in geni che codificano per proteine della mielina e dell’assone, essenziali per la funzione dei nervi periferici.
È la malattia neuromuscolare ereditaria più frequente, con una prevalenza stimata di circa 1/2.500 4). Colpisce circa 126.000 persone negli Stati Uniti e circa 2,6 milioni in tutto il mondo.
La classificazione si basa sui reperti elettrofisiologici e sulla biopsia nervosa.
Circa la metà dei casi di CMT è CMT1A, causata da una sovraespressione di PMP22 dovuta a una duplicazione parziale del cromosoma 17 (17p11.2).
La CMT è fondamentalmente una malattia genetica, con modalità di ereditarietà autosomica dominante, autosomica recessiva e legata all’X. Tuttavia, sono stati riportati casi sporadici dovuti a mutazioni de novo (mutazioni che insorgono ex novo) in TRPV4, MORC2, CADM3 e altri 1,5,6), quindi può manifestarsi anche in assenza di storia familiare.
La CMT progredisce lentamente e di solito inizia dai piedi.
La CMT è una malattia dei nervi periferici, ma può presentare segni oculistici.
A seconda del genotipo, possono essere presenti segni sistemici specifici.
Nella CMT2A (mutazione MFN2), l’atrofia ottica si manifesta nel 9-20% dei pazienti, causando un progressivo e lento declino della vista e anomalie della visione dei colori 2). Possono inoltre verificarsi disturbi della motilità oculare, anomalie pupillari e alterazioni retiniche. Nella CMT2C, si associa anche perdita dell’udito (29%) 1). I sintomi oculari possono essere la prima manifestazione della CMT, pertanto è necessaria attenzione.
La CMT è causata da mutazioni in geni che mantengono la funzione dei nervi periferici; attualmente si ritiene che siano coinvolti oltre 80 geni. Circa il 90% degli individui diagnosticati tramite test molecolari mirati presenta mutazioni in PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2 o GJB1.
Di seguito è mostrata la corrispondenza tra i principali geni causali e i sottotipi.
| Gene | Sottotipo | Modalità di ereditarietà |
|---|---|---|
| PMP22 (duplicazione 17p11.2) | CMT1A (circa il 50% di tutte le CMT) | Autosomica dominante |
| MFN2 | CMT2A2 (la più frequente tra le CMT2) | Autosomica dominante |
| GJB1 | CMT1X | Legato all’X |
| MPZ | CMT1B, CMT2I, CMT2J | Autosomico dominante |
| SORD | CMT2 · dHMN | Autosomica recessiva |
Prima si esegue un esame di velocità di conduzione nervosa per distinguere tra tipo demielinizzante e assonale, poi si effettua un test genetico mirato. In circa il 90% dei casi, le mutazioni causative vengono identificate analizzando PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2 e GJB1. Grazie ai progressi nel sequenziamento di nuova generazione (NGS) e nel sequenziamento dell’intero esoma (WES), continuano a essere scoperti nuovi geni causali come SORD, CADM3 e NEFL4,5,8).
La diagnosi di CMT procede per fasi.
Attualmente non esiste una terapia farmacologica modificante la malattia (disease-modifying drug therapy) per la CMT. Il trattamento si basa principalmente su terapie sintomatiche e di supporto, ed è importante un approccio multidisciplinare.
Poiché non esiste una best practice consolidata, è necessario un approccio personalizzato in base ai sintomi e allo stadio di progressione di ogni singolo paziente.
Attualmente non esistono farmaci modificanti la malattia; il trattamento si basa principalmente su terapie sintomatiche e di supporto. L’approccio fondamentale prevede una collaborazione multidisciplinare che combini riabilitazione, terapia ortesica e correzione chirurgica. Studi randomizzati controllati sull’acido ascorbico (vitamina C) non hanno mostrato effetti significativi. Sono in corso diverse ricerche su potenziali terapie, come gli inibitori dell’aldoso reduttasi per la mutazione SOLD; si veda la sezione “Ultime ricerche e prospettive future”.
La CMT presenta meccanismi patogenetici molto diversi a seconda del genotipo.
I difetti nella produzione e nel mantenimento della guaina mielinica periferica portano a una riduzione della velocità di conduzione nervosa. L’iperespressione di PMP22 (CMT1A) o le mutazioni di MPZ (CMT1B) causano anomalie strutturali della mielina, che rappresentano la patologia di base.
Disfunzione mitocondriale
Mutazione MFN2 (CMT2A2) : l’anomalia della mitofusina 2 nella membrana mitocondriale esterna compromette la fusione mitocondriale.
Reperti autoptici : i mitocondri dei nervi periferici e del nervo ottico mostrano aggregazione anomala e arrotondamento2).
Schema degenerativo sistemico : la degenerazione è più grave nelle vie più lunghe, con un’inversione del gradiente prossimale-distale dalla periferia alla prossimità2).
Anomalia dei canali ionici
Mutazione TRPV4 (CMT2C): mutazione gain-of-function del canale cationico non selettivo permeabile al Ca²⁺.
Meccanismo: aumento dell’attività del canale Ca²⁺ e perdita del legame con PI(4,5)P2 → sovraccarico di Ca²⁺ → alterazione del trasporto mitocondriale assonale e degenerazione assonale1). Le mutazioni neuropatiche compromettono il legame con RhoA e inibiscono l’estensione dei neuriti1).
Interazione assone-glia
Mutazione CADM3: il legame tra CADM3 sull’assone e CADM4 sulle cellule di Schwann media l’adesione principale assone-glia.
Mutazione Tyr172Cys: genera un nuovo ponte disolfuro e altera la struttura proteica. La proteina mutante rimane nel reticolo endoplasmatico e l’espressione sulla superficie cellulare è ridotta5).
L’accumulo di sorbitolo è causato dalla perdita di funzione della sorbitolo deidrogenasi. Anche in modelli murini diabetici, l’accumulo di sorbitolo nel nervo sciatico induce neuropatia4). In alcuni casi, la biopsia muscolare mostra inclusioni positive per desmina (aspetto simile a miopatia da accumulo proteico), e lo spettro fenotipico si estende fino alla miopatia7).
MORC2 codifica una ATPasi DNA-dipendente coinvolta nel silenziamento epigenetico, rimodellamento della cromatina, riparazione del DNA e regolazione trascrizionale. Alcune mutazioni mostrano lesioni simili alla sindrome di Leigh alla RM, ma la funzione mitocondriale nel sangue periferico è normale, indicando un meccanismo diverso dalla malattia mitocondriale 6).
La catena leggera dei neurofilamenti è essenziale per la stabilità strutturale e il mantenimento del diametro assonale. Le mutazioni dominanti causano un gain-of-function che altera l’assemblaggio dei neurofilamenti e il trasporto degli organelli intracellulari, mentre le mutazioni recessive causano un loss-of-function con assenza della rete di neurofilamenti 8).
Hayashi et al. (2023) hanno riscontrato in due autopsie di pazienti con mutazione MFN2 p.Arg364Trp una marcata atrofia del nervo ottico e perdita di fibre mieliniche, grave perdita neuronale nel corpo genicolato laterale e moderata perdita di grandi neuroni nello strato IV della corteccia visiva primaria2). È stata dimostrata una degenerazione sistemica non solo dei nervi periferici ma dell’intera via visiva.
Rebelo et al. (2021) hanno riportato che le mutazioni del gene CADM3 causano una CMT2 atipica a predominanza degli arti superiori 5). Hanno dimostrato un nuovo meccanismo patologico di alterazione dell’adesione assone-glia mediata dall’interazione tra CADM3 assonale e CADM4 delle cellule di Schwann, indicando che questa via potrebbe costituire la base per nuove strategie terapeutiche.
Della Marina et al. (2024) hanno riportato per la prima volta che un mosaicismo somatico del 15% della mutazione NEFL causa sintomi neuromuscolari8). La scoperta che anche il mosaicismo somatico può manifestarsi clinicamente fornisce importanti indicazioni per la valutazione del significato patologico nella consulenza genetica.
Studi autoptici sulla CMT2A2 con mutazione MFN2 hanno rivelato degenerazione del sistema nervoso centrale multisistemica, coinvolgendo non solo i nervi periferici ma anche le vie visive e il cordone posteriore del midollo spinale2). Questa evidenza invita a riconsiderare la CMT come una malattia esclusivamente dei nervi periferici.
Antagonisti del progesterone, fattori neurotrofici, acido ascorbico (vitamina C) e curcumina sono stati studiati in modelli sperimentali, ma uno studio randomizzato controllato sull’acido ascorbico non ha mostrato effetti significativi.
Chen H, Sun C, Zheng Y, et al. A TRPV4 mutation caused Charcot-Marie-Tooth disease type 2C with scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome and scapuloperoneal spinal muscular atrophy in one family: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:250.
Hayashi H, Saito R, Tanaka H, et al. Clinicopathologic features of two unrelated autopsied patients with Charcot-Marie-Tooth disease carrying MFN2 gene mutation. Acta Neuropathol Commun. 2023;11:207.
Gemignani F, Percesepe A, Gualandi F, et al. Charcot-Marie-Tooth Disease with Myelin Protein Zero Mutation Presenting as Painful, Predominant Small-Fiber Neuropathy. Int J Mol Sci. 2024;25:1654.
Yuan RY, Ye ZL, Zhang XR, et al. Evaluation of SORD mutations as a novel cause of Charcot-Marie-Tooth disease. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8:266-270.
Rebelo AP, Cortese A, Abraham A, et al. A CADM3 variant causes Charcot-Marie-Tooth disease with marked upper limb involvement. Brain. 2021;144:1197-1213.
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Massucco S, Gemelli C, Bellone E, et al. Skeletal muscle involvement in biallelic SORD mutations: case report and review of the literature. Acta Myol. 2023;42:113-117.
Della Marina A, Hentschel A, Czech A, et al. Novel Genetic and Biochemical Insights into the Spectrum of NEFL-Associated Phenotypes. J Neuromuscul Dis. 2024;11:625-645.
