La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa progressiva primaria. È caratterizzata da un progressivo deterioramento della memoria e delle funzioni esecutive, che compromette le attività della vita quotidiana. Colpisce circa il 4,7% delle persone intorno ai 60 anni e rappresenta oltre il 50% di tutti i casi di demenza. Si stima che colpisca circa 5,5 milioni di persone negli Stati Uniti e fino a 35 milioni in tutto il mondo, con un’incidenza di 11 per 1.000 anni-persona.
L’AD progredisce come un continuum dalla funzione cognitiva normale (AD preclinica) al deterioramento cognitivo lieve (MCI) fino alla demenza da AD 1). Attualmente non esiste una cura, ma esistono trattamenti per rallentare la progressione del declino cognitivo (effetto limitato).
L’AD colpisce numerose strutture dell’occhio. Sono state riportate alterazioni patologiche nella retina, nel nervo ottico, nel cristallino, nel liquido lacrimale, nella cornea, nella pupilla e nella coroide. La retina deriva embriologicamente dal diencefalo e si collega al cervello attraverso il nervo ottico. A causa delle somiglianze strutturali e funzionali tra la barriera emato-retinica e la barriera emato-encefalica, nonché della comunanza dell’unità neurovascolare (UNV), la retina è considerata una «finestra sul cervello» 1). Rispetto alla PET e all’esame del liquido cerebrospinale, consente di osservare i cambiamenti del SNC in modo economico e non invasivo 1).
QPerché la malattia di Alzheimer provoca cambiamenti agli occhi?
A
La retina è embriologicamente una parte del cervello (diencefalo) e presenta somiglianze strutturali e funzionali con la barriera emato-retinica e la barriera emato-encefalica. La patologia dell’AD (deposito di beta-amiloide, patologia tau, neuroinfiammazione) si estende alla retina come al cervello, causando vari cambiamenti oculari1).
I reperti clinici della MA sono distribuiti nelle varie strutture dell’occhio.
Reperti retinici
Assottigliamento dell’RNFL : una meta-analisi ha mostrato che i pazienti con demenza da MA hanno un RNFL peripapillare significativamente più sottile rispetto ai controlli (SMD=−0,67) 1).
Assottigliamento del GC-IPL : SMD=−0,46. L’AUROC potrebbe essere più alto rispetto all’RNFL (0,685 vs 0,601) 1).
Riduzione delle RGC : una diminuzione delle cellule gangliari retiniche e la degenerazione delle RGC contenenti melanopsina sono state riportate in studi post-mortem 1).
Depositi retinici di Aβ e tau: Sono stati riportati depositi di tau, amiloide β (Aβ) e tau fosforilata nella retina.
Nervo ottico e altro
Assottigliamento del nervo ottico: Si verifica una riduzione dello spessore del nervo ottico e pallore papillare a causa della degenerazione e perdita assonale.
Alterazioni del cristallino: È stata riportata una correlazione tra AD e cataratta nucleare. Depositi di Aβ si trovano nel cristallino e possono precedere di 10 anni i reperti di risonanza magnetica cerebrale e i sintomi clinici.
Lacrime, cornea e pupilla: Sono stati riportati aumento del flusso lacrimale e dei livelli proteici, diminuzione della sensibilità corneale e riduzione dell’ampiezza del riflesso pupillare alla luce.
Corioide: Si osserva una riduzione dello spessore coroidale.
Reperti vascolari retinici (rilevati tramite OCTA e analisi vascolare dinamica):
Ridotta densità vascolare: diminuzione della densità vascolare retinica e allargamento della zona avascolare foveale (FAZ)1)
Ritardo della risposta vascolare: il tempo per raggiungere il 30% della massima dilatazione arteriosa dopo stimolazione flicker è prolungato nella MA (7,0 s vs 5,0 s nei controlli, AUROC 0,853)1)
Ridotta dimensione frattale: arterie 1,201 vs 1,235 (p=0,008), vene 1,171 vs 1,210 (p<0,001)1)
Aumento della saturazione di ossigeno retinico: arterie nella MA moderata 94,2%±5,4% vs sani 90,5%±3,1% (p=0,028)1)
Variante visiva della MA (VVMA) / Atrofia corticale posteriore (ACP):
È un sottotipo di malattia di Alzheimer (AD) in cui i sintomi visivi sono i primi a manifestarsi a causa di un’atrofia localizzata dei lobi parietale e occipitale. Un’emianopsia omonima o un deficit visivo corticale con imaging strutturale negativo o solo atrofia corticale posteriore possono suggerire AD.
QCos'è la variante visiva della malattia di Alzheimer (VVAD)?
A
La VVAD, chiamata anche atrofia corticale posteriore (ACP), è un sottotipo di AD in cui i sintomi visivi sono i primi a manifestarsi a causa di un’atrofia localizzata dei lobi parietale e occipitale. I sintomi principali sono difficoltà di lettura, agnosia visuospaziale e problemi di elaborazione delle informazioni visive, con sintomi visivi che emergono in primo piano già nella fase iniziale, mentre i disturbi della memoria non sono ancora evidenti.
La principale eziologia dell’AD si basa sull’ipotesi amiloide. Uno squilibrio tra produzione e rimozione di Aβ porta al suo deposito e aggregazione, e l’aggregazione anomala della proteina tau forma grovigli neurofibrillari (NFT). Il numero di NFT è correlato alla gravità della malattia. Le proteine mal ripiegate inducono stress ossidativo e danno infiammatorio, portando alla perdita neuronale e all’atrofia cerebrale attraverso l’alterazione dell’attività sinaptica e neuronale.
Anche l’associazione con le malattie vascolari è importante. I fattori di rischio vascolare sono correlati a un aumento del carico cerebrale di Aβ, e la coesistenza di malattie cerebrovascolari e Aβ accelera il declino cognitivo e la neurodegenerazione1). Studi autoptici mostrano che la patologia microvascolare è presente anche nei pazienti con AD senza evidenza clinica di demenza mista1).
Di seguito sono elencati i principali fattori di rischio e fattori protettivi.
Categoria
Fattori principali
Fattori di rischio modificabili
Diabete di tipo 2, dislipidemia, obesità, malattie cardiovascolari, fumo, uso di farmaci anticolinergici
Fattori protettivi
Alto livello di istruzione, bilinguismo, interazioni sociali, matrimonio, attività fisica
Circa un terzo dei casi di AD nel mondo è attribuibile a fattori di rischio modificabili. Inoltre, l’esistenza di individui che hanno mantenuto le funzioni cognitive nonostante un carico significativo di NFT e Aβ suggerisce che la suscettibilità genetica agisce come modificatore del rischio.
La diagnosi di AD è principalmente clinica. Combina la valutazione cognitiva, l’esame obiettivo e l’imaging cerebrale (RM, TC, PET). La diagnosi definitiva è possibile solo dopo la morte, mediante esame istologico con visualizzazione di NFT e Aβ, oltre ai sintomi e segni clinici. La diagnosi di AD viene posta solo dopo aver escluso il contributo di consumo di alcol, trauma o danno vascolare.
I metodi diagnostici oftalmologici sono elencati di seguito. I reperti oftalmologici nell’AD sono studiati come potenziali biomarcatori ausiliari, ma attualmente non costituiscono un metodo diagnostico consolidato per l’AD.
Valutazione strutturale:
OCT (tomografia a coerenza ottica) : misurazione quantitativa dello spessore dello strato di fibre nervose retiniche e dello spessore GC-IPL. La riproducibilità della SD-OCT è buona: strato di fibre nervose retiniche peripapillari ICC 0,927, CoV 3,83%; GC-IPL ICC 0,968, CoV 1,91%1).
SLO ad ottica adattiva: visualizza direttamente i fasci di fibre nervose con una risoluzione ultraelevata di circa 2 μm. I pazienti con MCI presentano significativamente più membrane granulari iperriflettenti sullo strato delle fibre nervose retiniche (possibile riflesso di una gliosi retinica interna) 1).
Valutazione vascolare e funzionale:
OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica): rileva una riduzione della densità vascolare retinica e un allargamento della FAZ 1).
Analisi vascolare dinamica (DVA): valuta la risposta dei vasi retinici alla stimolazione luminosa flicker. La dilatazione arteriosa nel gruppo di demenza AD è significativamente ridotta rispetto ai gruppi di controllo e MCI (0,77% vs 3,53% vs 2,84%), AUROC 0,853 1).
Misurazione della saturazione di ossigeno retinico: misurazione non invasiva a due lunghezze d’onda (570 nm e 600 nm). La saturazione di ossigeno arteriosa e venosa è aumentata in AD e MCI 1).
FLIO (oftalmoscopio per imaging a durata di fluorescenza): i pazienti con AD preclinica mostrano una durata di fluorescenza più lunga rispetto ai controlli (593,9±93,3 vs 454,4±38,6 ps, p=0,036). Correlata con lo spessore del GC-IPL e i livelli di Aβ e tau nel CSF 1).
Rilevazione di biomarcatori :
Imaging delle placche amiloidi retiniche : SLO con colorante fluorescente curcumina. Nei pazienti con AD, aumento dell’intensità di fluorescenza di 2,1 volte rispetto al basale. I depositi di Aβ sono densi nel quadrante temporale superiore e mostrano una distribuzione lungo i vasi.
Imaging retinico iperspettrale : Identificazione di biomolecole su 225 bande spettrali continue. Un modello di machine learning consentirebbe di discriminare tra casi Aβ positivi/negativi1).
Biomarcatori lacrimali : La combinazione di lipocalina-1, dermicidina, lisozima C e lattritina ha mostrato una sensibilità dell’81% e una specificità del 77%.
Drusen retinici periferici : I pazienti con AD presentano maggiori depositi di drusen nella retina periferica (25,4% vs 4,2%, p=0,04), in particolare nel quadrante nasale superiore1).
Movimenti oculari : Sono stati riportati ritardi nelle saccadi e disturbi dei movimenti oculari di inseguimento (NCT01434940).
Limiti diagnostici:
L’assottigliamento della RNFL non è specifico per l’AD; si osservano reperti simili nel morbo di Parkinson e nella demenza a corpi di Lewy1).
La differenziazione dal glaucoma è difficile, poiché anche il glaucoma mostra un pattern di assottigliamento della RNFL nei quadranti inferiore e superiore1).
La ricerca sull’AD preclinica è insufficiente1).
QÈ possibile diagnosticare la malattia di Alzheimer con un esame oculistico?
A
L’OCT e l’OCTA possono rilevare alterazioni retiniche correlate all’AD, ma la loro specificità è bassa e attualmente non possono essere utilizzati per una diagnosi definitiva di AD. Poiché reperti simili si verificano nel glaucoma e in altre malattie neurodegenerative, i reperti oculistici sono ancora in fase di ricerca come biomarcatori ausiliari1).
Attualmente non esiste una terapia curativa per l’AD. Esistono trattamenti volti a rallentare la progressione del declino cognitivo, ma l’efficacia è limitata. L’AD non è una malattia trattata solo dall’oftalmologia; è essenziale una collaborazione interdisciplinare con neurologia e psichiatria.
Gestione dei sintomi oculari dell’AD:
Correzione visiva: correzione refrattiva appropriata e fornitura di ausili ottici
Adattamento ambientale: considerazione di ambienti a bassa luminosità, regolazione dell’illuminazione in base alla ridotta visione dei colori e sensibilità al contrasto
Invio a riabilitazione: nei pazienti con VVAD/PCA, è importante un invio precoce a riabilitazione visiva e consulenza
Follow-up oculistico regolare: gestione delle malattie oculari associate come cataratta e glaucoma
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati della malattia
La patologia retinica della MA si sviluppa principalmente attorno ai depositi di Aβ e all’aggregazione della tau.
Le placche Aβ nella retina sono rilevate da studi istologici, principalmente nello strato GC-IPL, con una tendenza ad aggregarsi attorno ai vasi sanguigni. L’accumulo di Aβ retinico può verificarsi prima che nel cervello 1). L’Aβ si deposita all’interno e all’esterno delle cellule gangliari retiniche a melanopsina degenerate, parallelamente alla diminuzione del numero di cellule negli strati delle cellule gangliari, nucleare interno e nucleare esterno. In linee cellulari e modelli animali è stata confermata la tossicità dell’Aβ per i neuroni retinici 1).
D’altra parte, in topi transgenici sono stati rilevati aggregati di tau nella retina. Sono state riportate segnalazione anomala di fattori neurotrofici, aumentata sensibilità all’eccitotossicità, danno assonale precoce e disfunzione delle cellule gangliari retiniche1).
Tuttavia, la presenza della patologia di Alzheimer nella retina non è coerente tra gli studi. Alcuni studi non hanno rilevato né Aβ né tau fibrillare. Le differenze nei metodi di elaborazione dei tessuti e nei protocolli di immunoistochimica sono considerate una causa di questa incoerenza 1).
Esistono due ipotesi sul meccanismo dell’assottigliamento retinico 1).
Ipotesi della degenerazione retrograda: La degenerazione retrograda delle vie visive dovuta a lesioni cerebrali assottiglia secondariamente il nervo ottico e gli strati retinici.
Ipotesi patogenetica comune: l’idea che la patologia AD (placche Aβ, tau, neuroinfiammazione) si verifichi simultaneamente nel cervello e nella retina.
Alcuni studi riportano un ispessimento dell’RNFL nell’AD precoce, suggerendo che una gliosi reattiva (reazione infiammatoria) della retina interna potrebbe precedere l’assottigliamento1). Come ordine temporale del processo neurodegenerativo, è stato anche suggerito che l’assottigliamento dell’RNFL precede e l’assottigliamento del GC-IPL segue1).
Le lesioni dei piccoli vasi cerebrali contribuiscono alla patologia dell’AD. Si ritiene che la riduzione della dimensione frattale dei vasi retinici rifletta una deviazione dall’ottimalità della microcircolazione cerebrale1). Il restringimento del diametro della vena retinica centrale (CRVE) potrebbe essere dovuto a un ispessimento della parete venosa per deposizione di collagene1). L’aumento della saturazione di ossigeno retinico è considerato un riflesso dell’ipometabolismo associato all’AD1).
QL'amiloide β si accumula anche nella retina?
A
Studi istologici hanno riportato casi di depositi di Aβ nella retina (in particolare nel GC-IPL)1). Tuttavia, la coerenza tra gli studi è bassa, a causa di differenze nei metodi di elaborazione dei tessuti. È stato anche riportato che l’accumulo di Aβ nella retina potrebbe verificarsi prima delle lesioni cerebrali, ma non si tratta di un dato consolidato.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Sono in corso tentativi di riconoscere l’«impronta retinica» (retinal fingerprint) specifica dell’AD utilizzando il deep learning (DL). Gli obiettivi di ricerca includono l’applicazione allo screening su larga scala dell’AD a partire da immagini retiniche di routine negli studi oftalmologici, nonché la costruzione di un sistema di supporto per i medici mediante stratificazione del rischio a due stadi 1).
Poiché l’imaging retinico da solo ha una specificità limitata per la malattia, è in fase di studio il miglioramento dell’accuratezza diagnostica mediante combinazione con biomarcatori ematici (approccio a marcatori multipli)1).
Approcci oftalmologici in fase di sperimentazione clinica
Nello studio clinico per la rilevazione dell’Aβ del cristallino utilizzando aftobetina cloridrato (NCT02928211), viene valutato un metodo per la rilevazione in vivo dei depositi di Aβ nel cristallino. La patologia amiloide del cristallino può precedere i sintomi clinici fino a 10 anni, suscitando interesse come biomarcatore molto precoce. È in corso anche uno studio per la diagnosi di AD tramite tracciamento dei movimenti oculari (NCT01434940).
Nello studio ENVIS-ion, che valuta l’effetto dell’aspirina a basso dosaggio sulla progressione delle lesioni della sostanza bianca e degli infarti cerebrali silenti, le alterazioni vascolari retiniche vengono validate come outcome terapeutico1). Si tratta di un tentativo di esplorare la possibilità di utilizzare i parametri vascolari retinici come indicatori di valutazione del trattamento delle malattie cerebrovascolari.
Cheung CY, Mok V, Foster PJ, Trucco E, Chen C, Wong TY. Retinal imaging in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(9):983–994.
Javaid FZ, Brenton J, Guo L, Cordeiro MF. Visual and Ocular Manifestations of Alzheimer’s Disease and Their Use as Biomarkers for Diagnosis and Progression. Front Neurol. 2016;7:55. PMID: 27148157.
Heaton GR, Davis BM, Turner LA, Cordeiro MF. Ocular biomarkers of Alzheimer’s disease. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2015;15(2):117-25. PMID: 25788142.
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