Le malattie neurodegenerative (NDD) sono un gruppo di malattie che compromettono la memoria, le funzioni cognitive e motorie. Hanno caratteristiche comuni: forte associazione con l’invecchiamento, aggregazione di proteine anomale e decorso lento e irreversibile. Le malattie rappresentative includono il morbo di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson (PD), la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), la malattia di Huntington e la demenza frontotemporale.
Queste malattie sono caratterizzate da un esordio insidioso, con alterazioni neuropatologiche che progrediscono anni prima della comparsa dei sintomi clinici. Pertanto, la diagnosi in fase precoce è difficile, con conseguente ritardo nell’inizio del trattamento. Non è raro che il quadro clinico rimanga vago fino a quando una quantità considerevole di tessuto nervoso non sia stata persa in modo irreversibile.
La retina è un’estensione del sistema nervoso centrale (SNC) ed è l’unico sito osservabile in modo non invasivo. Embriologicamente, la retina e il nervo ottico si sviluppano dal diencefalo e rimangono collegati al SNC attraverso il nervo ottico dopo la nascita. Anatomicamente, la struttura stratificata della retina e la barriera emato-retinica sono simili a quelle del SNC, e anche la composizione dell’unità neurovascolare (NVU) è comune. 1)
La tomografia a coerenza ottica (OCT) è una tecnica di imaging non invasiva che utilizza la luce riflessa per creare immagini bidimensionali e tridimensionali ad alta risoluzione della struttura retinica. Consente una valutazione obiettiva e quantitativa dello spessore dei vari strati retinici, rendendola uno strumento promettente per il rilevamento di danni strutturali nella via ottica. 1) Studi su tessuti post-mortem hanno mostrato una riduzione dello spessore del tessuto retinico in AD, PD e SLA, e l’OCT è un potente mezzo per catturare questi cambiamenti in vivo.
L’angiografia OCT (OCTA), un sottoinsieme dell’OCT, visualizza l’integrità dell’architettura vascolare della retina e del nervo ottico, valutando principalmente la perfusione sanguigna. Può visualizzare alterazioni a livello capillare (5–15 µm) senza l’uso di mezzo di contrasto, e sono state riportate anomalie in PD, malattia di Huntington, SLA, AD e sclerosi multipla. 1)
La retina è un tessuto che condivide caratteristiche embriologiche, anatomiche e fisiologiche con il cervello. Così come le malattie neurodegenerative danneggiano i neuroni cerebrali, anche i neuroni della retina vanno incontro a degenerazione. L’OCT consente di misurare quantitativamente e non invasivamente ogni strato della retina, pertanto viene studiato come biomarcatore che riflette la neurodegenerazione cerebrale. 1)
I sintomi visivi associati alle malattie neurodegenerative variano a seconda della malattia, ma i sintomi comuni includono i seguenti.
Le principali alterazioni retiniche rilevabili con OCT sono presentate per malattia.
Malattia di Alzheimer
Assottigliamento del RNFL peripapillare : osservato in tutti i quadranti, più marcato nel quadrante superiore. Differenza media standardizzata (SMD) = −0,67. 1)
Assottigliamento del GC-IPL maculare : SMD = −0,46. Potrebbe essere più sensibile del RNFL peripapillare per la valutazione della neurodegenerazione nella MA. 1)
Modificazioni vascolari retiniche: si osservano rarefazione della rete vascolare e aumento della tortuosità vascolare rispetto al gruppo di controllo. 1)
Malattia di Parkinson
Assottigliamento della RNFL in tutti i quadranti: una meta-analisi ha confermato l’assottigliamento in tutti i quadranti nei pazienti con malattia di Parkinson. 1)
Assottigliamento dello strato retinico interno (IRL): l’IRL parafoveale è ridotto di circa il 15% rispetto al gruppo di controllo. Si ritiene che ciò sia dovuto alla perdita di cellule amacrine dopaminergiche. 1)
Modificazioni della depressione foveale: l’assottigliamento e l’allargamento della depressione foveale sono stati riportati come caratteristiche quantificabili della malattia di Parkinson. 1)
Nella PSP (paralisi sopranucleare progressiva), è stato riportato che il rapporto ONL (strato nucleare esterno) : OPL (strato plessiforme esterno) può distinguere la PSP (<5,03) dall’AMS (>5,03) con una sensibilità dell’88% e una specificità del 91%. 1) Anche nella SLA (sclerosi laterale amiotrofica) è stato riportato un assottigliamento della RNFL peripapillare, ma il numero di studi è ancora limitato.
L’OCT ha un’elevata capacità di rilevare il danno alle cellule gangliari retiniche e ai loro assoni dovuto a lesioni della via ottica ed è utile come metodo di valutazione obiettivo e quantitativo. Lo spessore della cpRNFL e lo spessore degli strati retinici interni maculari vengono analizzati mediante rappresentazione probabilistica confrontata con un database di occhi normali per età integrato nello strumento, ma lo spessore normale varia notevolmente da individuo a individuo, quindi sono importanti anche la valutazione dei valori misurati e il confronto con l’occhio controlaterale.
Attualmente, l’utilizzo per la valutazione della gravità è difficile. Alcuni studi mostrano una correlazione tra l’assottigliamento della RNFL e la progressione della malattia, ma ci sono anche rapporti che non hanno mostrato una correlazione tra il punteggio MMSE (Mini-Mental State Examination) e lo spessore della RNFL nei pazienti con malattia di Alzheimer. 1) L’uso dell’OCT per la valutazione della gravità è un argomento di ricerca futura.
Le malattie neurodegenerative sono malattie multifattoriali e presentano le seguenti caratteristiche comuni.
Per quanto riguarda la degenerazione retinica, non è ancora chiaro se si tratti di una neurodegenerazione primaria (degenerazione della retina stessa) o di una degenerazione retrograda secondaria dovuta alla perdita di neuroni cerebrali. Nell’AD sono stati proposti i seguenti due meccanismi. 1)
Nella retina dei pazienti con AD, i depositi di beta-amiloide sono aumentati rispetto ai controlli, con una tendenza ad aggregarsi attorno ai vasi sanguigni, specialmente nel quadrante superiore periferico. 1) L’accumulo di beta-amiloide retinico potrebbe verificarsi prima che nel cervello e aumentare con la progressione della malattia. 1) D’altra parte, questi risultati non sono coerenti tra gli studi e l’esistenza di una patologia retinica nell’AD è ancora dibattuta. 1)
La valutazione retinica mediante OCT svolge un ruolo centrale nella ricerca di biomarcatori delle malattie neurodegenerative. Di seguito sono riportati i principali indicatori di valutazione e metodi di misurazione.
I principali indicatori di valutazione OCT sono mostrati nella tabella seguente.
| Indicatore di valutazione | Abbreviazione | Principali malattie target |
|---|---|---|
| Spessore dello strato di fibre nervose retiniche peripapillare | cpRNFL | AD, PD, SLA |
| Complesso cellule gangliari maculari e strato plessiforme interno | GC-IPL | AD e PD |
| Strato retinico interno | IRL | PD |
| Rapporto strato nucleare esterno e strato plessiforme esterno | Rapporto ONL:OPL | Diagnosi differenziale PSP e MSA |
L’OCT-SD (OCT a dominio spettrale) è il metodo standard attuale. La misurazione del GC-IPL maculare potrebbe essere più sensibile rispetto alla RNFL peripapillare per la valutazione della neurodegenerazione nell’AD, a causa della caratteristica anatomica per cui questa regione contiene oltre il 50% del volume totale delle cellule gangliari retiniche (RGC). 1)
La riproducibilità della misurazione della RNFL peripapillare mediante OCT-SD è elevata (ICC inter-esame=0,927, CoV=3,83%), e per il GC-IPL è stata dimostrata una riproducibilità ancora più alta (ICC=0,968, CoV=1,91%). 1)
L’OCT a swept-source (SS-OCT) è una tecnologia di nuova generazione; alcuni studi hanno mostrato un assottigliamento retinico nella PD insieme a un aumento dello spessore coroidale. 1)
L’OCTA visualizza i capillari retinici senza mezzo di contrasto e può quantificare i seguenti indicatori.
In campo neuroftalmologico, l’OCTA consente di valutare i capillari peripapillari radiali (RPC) attorno alla testa del nervo ottico, permettendo di rilevare dilatazione, tortuosità e riduzione della densità vascolare negli strati superficiali della retina. La riduzione della densità vascolare si osserva in aree corrispondenti a difetti dello strato delle fibre nervose (NFLD) al fundus.
L’utilità dell’OCT nella differenziazione tra PSP e MSA è stata anch’essa studiata. Utilizzando il rapporto ONL:OPL come indicatore, è stato riportato che è possibile distinguere la PSP (rapporto <5,03) dalla MSA (rapporto >5,03) con una sensibilità dell’88% e una specificità del 91%. 1)
Al momento, non è possibile una diagnosi definitiva con il solo OCT. L’OCT fornisce biomarcatori sospetti per malattie neurodegenerative, ma è necessario differenziarli da altre cause di assottigliamento retinico come il glaucoma o i cambiamenti legati all’età. La diagnosi delle malattie neurodegenerative si basa sempre su una valutazione clinica globale. 1)
Attualmente, l’esame OCT nelle malattie neurodegenerative è considerato uno strumento di ricerca e monitoraggio, e non sono stabiliti trattamenti specifici basati sui reperti OCT. Il trattamento di ciascuna malattia neurodegenerativa è principalmente di competenza del neurologo.
La gestione oftalmologica comprende quanto segue:
Le somiglianze tra retina e cervello sono molteplici. 1)
Si ritiene che la patologia cerebrale della MA (placche di beta-amiloide, grovigli neurofibrillari di tau, perdita neuronale) danneggi le connessioni neurali della via visiva, causando degenerazione retrograda del nervo ottico e della retina. 1) Tuttavia, nella variante di atrofia corticale posteriore della MA, in cui è principalmente coinvolta la corteccia visiva del lobo occipitale, non è stata rilevata alcuna differenza nella RNFL peripapillare rispetto al gruppo di controllo, suggerendo che la sola degenerazione retrograda non può spiegare questo. 1)
In alternativa, è stata proposta l’ipotesi di una patologia comune, secondo cui beta-amiloide, tau fibrillare e neuroinfiammazione si verificano simultaneamente nel cervello e nella retina. La gliosi reattiva (ispessimento della RNFL) talvolta osservata nella retina interna nelle fasi iniziali della MA potrebbe precedere l’assottigliamento della RNFL o mascherare un lieve assottigliamento della RNFL all’OCT. 1)
Inoltre, la maggior parte del deposito di beta-amiloide retinico si trova nella GC-IPL, e una parte si aggrega attorno ai vasi sanguigni. La beta-amiloide retinica è qualitativamente simile alle placche di beta-amiloide cerebrali, che sono le lesioni definenti la MA, e viene rilevata solo in quantità minime nei gruppi di controllo non MA. 1)
La dopamina è un importante neurotrasmettitore nella retina e le cellule amacrine dopaminergiche sono presenti nello strato nucleare interno e nello strato plessiforme interno. I recettori della dopamina sono stati identificati nell’epitelio pigmentato retinico, nei fotorecettori, nelle cellule di Müller, nelle cellule bipolari, nelle cellule orizzontali e nelle cellule gangliari. 1)
La dopamina modula i campi recettivi dello strato delle cellule gangliari per la sensibilità al contrasto spaziale e la visione dei colori, ed è anche coinvolta nell’adattamento alla luce e nella regolazione della produzione di melatonina. Le analisi post-mortem hanno mostrato che gli occhi dei pazienti con malattia di Parkinson (MP) presentano un contenuto di dopamina ridotto rispetto ai controlli, 1) il che è alla base dei cambiamenti strutturali e funzionali della retina.
Lo spessore dello strato retinico interno (IRL) parafoveale è ridotto di circa il 15% nei pazienti con MP rispetto ai controlli, e si ipotizza che sia direttamente dovuto alla perdita di cellule dopaminergiche. 1)
Il MCI è una fase intermedia tra i normali problemi di memoria legati all’età e la demenza, e il MCI amnesico presenta un alto rischio di progressione verso l’AD. L’OCT potrebbe aiutare a differenziare il MCI dall’AD. Il MCI mostra una perdita dello RNFL peripapillare, ma meno pronunciata rispetto all’AD, mentre l’AD colpisce maggiormente il complesso strato delle cellule gangliari - strato plessiforme interno (GCC-IPL) rispetto al MCI. 1)
Studi longitudinali hanno mostrato che l’assottigliamento dello RNFL e del GC-IPL è associato a un futuro declino cognitivo, e si spera che l’OCT possa diventare un biomarcatore non invasivo per predire l’AD preclinica. 1)
L’introduzione di tecnologie informatiche di nuova generazione (IA) nell’analisi delle immagini retiniche sta progredendo. Rispetto alle tecniche di imaging cerebrale, l’IA è attesa per lo screening e la stratificazione del rischio nell’imaging retinico, che presenta i vantaggi di essere non invasivo, relativamente a basso costo e accessibile anche nelle strutture di assistenza primaria. 1)
Spund et al. hanno riportato un assottigliamento e un allargamento della foveal pit nei pazienti con MP, suggerendo che questo cambiamento potrebbe fornire una caratteristica quantificabile della MP. 1) Sono in corso ricerche per determinare se la caratterizzazione matematica dei cambiamenti della foveal pit possa diventare uno strumento per la diagnosi e la previsione della progressione della MP.
La valutazione degli strati retinici mediante SD-OCT è considerata promettente come ausilio per differenziare la PSP dalla MP. Sono state trovate differenze significative nella PSP rispetto sia ai controlli appaiati per età che ai pazienti con MP, e si spera che in futuro possa servire come strumento diagnostico ausiliario. 1)
Zou et al. hanno dimostrato che, rispetto a un gruppo di controllo sano abbinato per età, negli occhi dei pazienti con malattia di Parkinson si osserva una riduzione dello spessore dello strato di fibre nervose retiniche (RNFL) nel quadrante temporale, del volume maculare totale, dello spessore retinico maculare e dello spessore dello strato complesso gangliare-plessiforme interno (GCL-IPL). I dati OCTA hanno mostrato nei pazienti con Parkinson una riduzione della densità lineare vascolare (VLD) nelle aree centrale, interna e totale, una riduzione della densità di perfusione vascolare (VPD) in tutte le aree e una riduzione dell’indice di circolarità della FAZ. 1)
Per la SLA e la malattia di Huntington, mancano ancora studi OCTA su larga scala e sono attese future ricerche. 1)
Attualmente è ancora in fase di ricerca e una diagnosi definitiva con la sola OCT è difficile. Tuttavia, studi longitudinali mostrano che i biomarcatori OCT (assottigliamento di RNFL e GC-IPL) sono associati a un futuro rischio di declino cognitivo e, in combinazione con l’intelligenza artificiale, potrebbero potenzialmente diventare uno strumento di screening nelle strutture sanitarie territoriali in futuro. 1)
