Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) — это группа заболеваний, нарушающих память, когнитивные и двигательные функции. Они имеют общие характеристики: сильную связь со старением, агрегацию аномальных белков и медленное необратимое течение. К代表性 заболеваниям относятся болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), боковой амиотрофический склероз (БАС), хорея Гентингтона и лобно-височная деменция.
Эти заболевания характеризуются скрытым началом, при котором нейропатологические изменения прогрессируют за несколько лет до появления клинических симптомов. Поэтому диагностика на ранней стадии затруднена, что приводит к задержке начала лечения. Нередко клиническая картина остается неясной до тех пор, пока значительное количество нервной ткани не будет необратимо утрачено.
Сетчатка является продолжением центральной нервной системы (ЦНС) и единственным участком, который можно наблюдать неинвазивно. Эмбриологически сетчатка и зрительный нерв развиваются из промежуточного мозга и после рождения остаются связанными с ЦНС через зрительный нерв. Анатомически слоистая структура сетчатки и гематоретинальный барьер сходны с ЦНС, и состав нейроваскулярной единицы (НВЕ) также является общим. 1)
Оптическая когерентная томография (ОКТ) — это неинвазивный метод визуализации, использующий отраженный свет для создания высокоразрешающих двух- и трехмерных изображений структуры сетчатки. Он позволяет объективно и количественно оценивать толщину различных слоев сетчатки, что делает его перспективным инструментом для выявления структурных повреждений зрительного пути. 1) Посмертные исследования тканей показали уменьшение толщины сетчатки при БА, БП и БАС, и ОКТ является мощным средством для выявления этих изменений in vivo.
ОКТ-ангиография (ОКТА), подмножество ОКТ, визуализирует целостность сосудистой архитектуры сетчатки и зрительного нерва, оценивая в основном перфузию крови. Она может визуализировать изменения на уровне капилляров (5–15 мкм) без использования контрастного вещества, и сообщалось об аномалиях при БП, хорее Гентингтона, БАС, БА и рассеянном склерозе. 1)
QПочему с помощью исследования глаза (ОКТ) можно выявить заболевание мозга?
A
Сетчатка эмбриологически, анатомически и физиологически сходна с тканью головного мозга. Подобно тому, как нейродегенеративные заболевания повреждают нейроны головного мозга, нейроны сетчатки также подвергаются дегенерации. ОКТ позволяет неинвазивно количественно измерять каждый слой сетчатки, поэтому она исследуется в качестве биомаркера, отражающего нейродегенерацию в головном мозге. 1)
Основные изменения сетчатки, выявляемые с помощью ОКТ, представлены по заболеваниям.
Болезнь Альцгеймера
Истончение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) : наблюдается во всех квадрантах, наиболее выражено в верхнем квадранте. Стандартизированная разность средних (SMD) = −0,67. 1)
Истончение макулярного комплекса ганглиозных клеток и внутреннего плексиформного слоя (GC-IPL) : SMD = −0,46. Может быть более чувствительным, чем перипапиллярный RNFL, для оценки нейродегенерации при БА. 1)
Изменения сосудов сетчатки: по сравнению с контрольной группой наблюдается разрежение сосудистой сети и увеличение извитости сосудов. 1)
Болезнь Паркинсона
Истончение RNFL во всех квадрантах: мета-анализ подтвердил истончение во всех квадрантах у пациентов с болезнью Паркинсона. 1)
Истончение внутреннего слоя сетчатки (IRL): парафовеолярный IRL уменьшен примерно на 15% по сравнению с контрольной группой. Считается, что это связано с потерей дофаминергических амакриновых клеток. 1)
Изменения фовеального углубления: истончение и расширение фовеального углубления описаны как количественные характеристики болезни Паркинсона. 1)
При ПНП (прогрессирующий надъядерный паралич) сообщается, что соотношение ONL (наружный ядерный слой) : OPL (наружный сплетениевидный слой) позволяет различать ПНП (<5,03) и МСА (>5,03) с чувствительностью 88% и специфичностью 91%. 1) При БАС (боковой амиотрофический склероз) также сообщалось об истончении перипапиллярной RNFL, но количество исследований пока ограничено.
ОКТ обладает высокой способностью выявлять повреждения ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов вследствие поражений зрительного пути и полезна как объективный и количественный метод оценки. Толщина cpRNFL и толщина внутренних слоев сетчатки макулы анализируются с помощью вероятностного отображения по сравнению со встроенной в прибор возрастной базой данных нормальных глаз, но нормальная толщина сильно варьирует между людьми, поэтому также важны оценка фактических измеренных значений и сравнение с парным глазом.
QМожет ли ОКТ также определить тяжесть нейродегенеративных заболеваний?
A
В настоящее время использование для оценки тяжести затруднительно. Некоторые исследования показывают корреляцию между истончением RNFL и прогрессированием заболевания, но есть также сообщения, которые не смогли показать корреляцию между баллами MMSE (Краткое шкала оценки психического статуса) и толщиной RNFL у пациентов с болезнью Альцгеймера. 1) Использование ОКТ для оценки тяжести является предметом будущих исследований.
Нейродегенеративные заболевания являются многофакторными и имеют следующие общие характеристики.
Старение: это самый большой фактор риска для всех основных нейродегенеративных заболеваний.
Агрегация аномальных белков: бляшки амилоида β (Aβ) и нейрофибриллярные клубки (белок тау) при болезни Альцгеймера, а также включения α-синуклеина (тельца Леви) при болезни Паркинсона являются характерными патологическими находками.
Генетическая предрасположенность: некоторые заболевания (например, болезнь Хантингтона) наследуются по аутосомно-доминантному типу.
Нейровоспаление и окислительный стресс: изучаются как общие механизмы, ускоряющие прогрессирование заболевания.
Что касается дегенерации сетчатки, до сих пор не выяснено, является ли она первичной нейродегенерацией (дегенерацией самой сетчатки) или вторичной ретроградной дегенерацией вследствие потери нейронов в головном мозге. При БА были предложены следующие два механизма. 1)
Теория ретроградной дегенерации: Поражения головного мозга при БА нарушают нервные связи зрительного пути, что приводит к ретроградной дегенерации зрительного нерва и сетчатки.
Теория общей патологии: Бета-амилоидные бляшки, фибриллярный тау и нейровоспаление возникают одновременно в головном мозге и сетчатке, и общая патофизиология связывает изменения сетчатки с БА.
В сетчатке пациентов с БА наблюдается увеличение отложений бета-амилоида по сравнению с контрольной группой, с тенденцией к скоплению вокруг кровеносных сосудов, особенно в верхнем периферическом квадранте. 1) Накопление бета-амилоида в сетчатке может происходить раньше, чем в головном мозге, и увеличиваться по мере прогрессирования заболевания. 1) С другой стороны, эти данные не согласуются между исследованиями, и существование патологии сетчатки при БА остается спорным. 1)
Оценка сетчатки с помощью ОКТ играет центральную роль в исследованиях биомаркеров нейродегенеративных заболеваний. Основные показатели оценки и методы измерения приведены ниже.
Основные показатели оценки ОКТ представлены в следующей таблице.
Спектральная ОКТ (SD-OCT) является текущим стандартным методом. Измерение макулярного GC-IPL может быть более чувствительным для оценки нейродегенерации при БА, чем измерение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (RNFL), из-за анатомической особенности: эта область содержит более 50% общего объема ганглиозных клеток сетчатки (RGC). 1)
Воспроизводимость измерения перипапиллярного RNFL с помощью SD-OCT высока (межтестовый ICC=0,927, CoV=3,83%), а для GC-IPL показана еще более высокая воспроизводимость (ICC=0,968, CoV=1,91%). 1)
ОКТ с перестраиваемым источником (SS-OCT) — это технология нового поколения; есть исследования, показывающие истончение сетчатки при БП, а также увеличение толщины хориоидеи. 1)
ОКТА визуализирует капилляры сетчатки без контрастного вещества и позволяет количественно оценить следующие показатели.
Плотность длины сосудов (VLD) и плотность перфузии сосудов (VPD): у пациентов с БП сообщалось о снижении в центральной, медиальной и общей областях. 1)
Индекс округлости FAZ (фовеолярной бессосудистой зоны): показано снижение у пациентов с БП. 1)
Поверхностное, глубокое капиллярное сплетение и радиальное перипапиллярное капиллярное сплетение: изучается их связь с БА. 1)
В области нейроофтальмологии с помощью OCTA можно оценить радиальные перипапиллярные капилляры (RPC) вокруг диска зрительного нерва, что позволяет выявить расширение, извитость и снижение плотности сосудов в поверхностных слоях сетчатки. Снижение плотности сосудов наблюдается в участках, соответствующих дефектам слоя нервных волокон (NFLD) на глазном дне.
Полезность ОКТ в дифференциации ПСП и МСА также изучалась. При использовании соотношения ONL:OPL в качестве индикатора сообщалось, что ПСП (соотношение <5,03) и МСА (соотношение >5,03) можно различить с чувствительностью 88% и специфичностью 91%. 1)
QМожно ли диагностировать нейродегенеративное заболевание только с помощью ОКТ?
A
В настоящее время окончательный диагноз только на основании ОКТ невозможен. ОКТ предоставляет подозрительные биомаркеры нейродегенеративных заболеваний, но необходимо дифференцировать их от других причин истончения сетчатки, таких как глаукома или возрастные изменения. Диагноз нейродегенеративных заболеваний всегда основывается на комплексной клинической оценке. 1)
В настоящее время ОКТ при нейродегенеративных заболеваниях рассматривается как инструмент исследования и мониторинга, и специфические методы лечения, основанные на данных ОКТ, не установлены. Лечение каждого нейродегенеративного заболевания в основном проводится неврологами.
Офтальмологическое ведение включает следующее:
Регулярные ОКТ-исследования: для мониторинга прогрессирования заболевания.
Исследования поля зрения: для оценки зрительной функции.
Ведение синдрома сухого глаза: У пациентов с БП сухость глаз из-за снижения частоты моргания является проблемой.
Коррекция нарушений движений глаз: Недостаточность конвергенции при БП, надъядерный паралич глазных мышц при ПНП и др.
Сходства между сетчаткой и головным мозгом многообразны. 1)
Эмбриологическое сходство: В процессе развития сетчатка и зрительный нерв формируются из промежуточного мозга. Сетчатка и после рождения остается связанной с ЦНС через зрительный нерв и является компонентом ЦНС.
Анатомическое сходство: Слоистая клеточная структура сетчатки, наличие гематоретинального барьера и состав нейроваскулярной единицы (НВЕ) общи с головным мозгом. НВЕ состоит из нейронов (ганглиозные клетки, амакриновые клетки, горизонтальные клетки, биполярные клетки), глиальных клеток (клетки Мюллера, астроциты) и сосудистых клеток (эндотелиальные клетки, перициты).
Физиологическое сходство: Как гематоретинальный, так и гематоэнцефалический барьер поддерживают функциональное сопряжение через НВЕ. ГКС, подобно нейронам ЦНС, реагируют на повреждение аксональной дегенерацией, распадом миелина, образованием рубцов и вторичной дегенерацией, а их регенеративная способность ограничена.
Считается, что церебральная патология БА (амилоидные бета-бляшки, нейрофибриллярные клубки тау, потеря нейронов) повреждает нейронные связи зрительного пути, вызывая ретроградную дегенерацию зрительного нерва и сетчатки. 1) Однако при варианте задней корковой атрофии БА, где преимущественно поражается зрительная кора затылочной доли, не было обнаружено различий в перипапиллярной СНВС по сравнению с контрольной группой, что указывает на то, что только ретроградная дегенерация не может объяснить это. 1)
В качестве альтернативы была предложена гипотеза общей патологии, согласно которой амилоид-бета, фибриллярный тау и нейровоспаление возникают одновременно в головном мозге и сетчатке. Реактивный глиоз (утолщение СНВС), иногда наблюдаемый во внутренней сетчатке на ранних стадиях БА, может предшествовать истончению СНВС или маскировать незначительное истончение СНВС на ОКТ. 1)
Кроме того, большая часть отложений амилоида-бета в сетчатке обнаруживается в ГК-ВПС, а часть скапливается вокруг сосудов. Амилоид-бета сетчатки качественно сходен с церебральными амилоидными бета-бляшками, которые являются определяющими поражениями БА, и обнаруживается в минимальных количествах в контрольных группах без БА. 1)
Дофамин является важным нейромедиатором в сетчатке, и дофаминергические амакриновые клетки присутствуют во внутреннем ядерном слое и внутреннем сплетениевидном слое. Рецепторы дофамина были идентифицированы в клетках пигментного эпителия сетчатки, фоторецепторах, клетках Мюллера, биполярных клетках, горизонтальных клетках и ганглиозных клетках. 1)
Дофамин модулирует рецептивные поля слоя ганглиозных клеток для обеспечения пространственной контрастной чувствительности и цветового зрения, а также участвует в световой адаптации и регуляции выработки мелатонина. Посмертный анализ показал, что глаза пациентов с болезнью Паркинсона (БП) имеют сниженное содержание дофамина по сравнению с контрольной группой, 1) что является основой структурных и функциональных изменений сетчатки.
Толщина парафовеального внутреннего слоя сетчатки (IRL) у пациентов с БП примерно на 15% меньше по сравнению с контрольной группой, что, как предполагается, напрямую связано с потерей дофаминергических клеток. 1)
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)
MCI является промежуточной стадией между нормальными возрастными проблемами памяти и деменцией, и амнестический MCI имеет высокий риск перехода в БА. ОКТ может помочь в дифференциации MCI и БА. MCI демонстрирует потерю перипапиллярного RNFL, но не столь выраженную, как при БА, в то время как БА сильнее влияет на комплекс ганглиозных клеток и внутреннего сплетениевидного слоя (GCC-IPL), чем MCI. 1)
Лонгитюдные исследования показали, что истончение RNFL и GC-IPL связано с будущим когнитивным снижением, и ожидается, что ОКТ может стать неинвазивным биомаркером для прогнозирования доклинической БА. 1)
Внедрение вычислительных технологий следующего поколения (ИИ) в анализ изображений сетчатки прогрессирует. По сравнению с методами визуализации мозга, ИИ ожидается для скрининга и стратификации риска с помощью визуализации сетчатки, которая имеет преимущества неинвазивности, относительно низкой стоимости и доступности в учреждениях первичной медицинской помощи. 1)
Spund и др. сообщили об истончении и расширении фовеальной ямки (foveal pit) у пациентов с БП, предположив, что это изменение может предоставить количественную характеристику БП. 1) Проводятся исследования, чтобы определить, может ли математическая характеристика изменений фовеальной ямки стать инструментом для диагностики и прогнозирования прогрессирования БП.
Оценка слоев сетчатки с помощью SD-OCT считается многообещающим вспомогательным средством для дифференциации ПСП и БП. Были обнаружены значительные различия при ПСП по сравнению как с контрольной группой, соответствующей по возрасту, так и с пациентами с БП, и ожидается, что в будущем это может служить диагностическим подспорьем. 1)
Zou и соавт. показали, что по сравнению со здоровой контрольной группой, подобранной по возрасту, в глазах пациентов с болезнью Паркинсона наблюдается уменьшение толщины слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) в височном квадранте, общего макулярного объема, толщины макулярной сетчатки и толщины комплекса ганглиозных клеток и внутреннего плексиформного слоя (GCL-IPL). Данные ОКТА выявили у пациентов с болезнью Паркинсона снижение сосудистой линейной плотности (VLD) в центральной, внутренней и общей областях, снижение сосудистой перфузионной плотности (VPD) во всех областях и снижение индекса округлости FAZ. 1)
Что касается БАС и болезни Хантингтона, крупномасштабные исследования ОКТА все еще отсутствуют, и ожидаются будущие исследования. 1)
QМожно ли будет в будущем выявлять болезнь Альцгеймера на ранней стадии только с помощью обследования глаз?
A
В настоящее время это все еще исследовательская стадия, и постановка окончательного диагноза только с помощью ОКТ затруднительна. Однако продольные исследования показывают, что биомаркеры ОКТ (истончение RNFL и GC-IPL) связаны с будущим риском снижения когнитивных функций, и в сочетании с технологиями ИИ это может потенциально стать инструментом скрининга в учреждениях первичной медицинской помощи в будущем. 1)
Cheung CY, Mok V, Foster PJ, Trucco E, Chen C, Wong TY. Retinal imaging in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(9):983-994. doi:10.1136/jnnp-2020-325347
McConnachie DJ, Stow JL, Mallett AJ. Ciliopathies and the Kidney: A Review. Am J Kidney Dis. 2021;77(3):410-419. PMID: 33039432.
Gaire BP, Koronyo Y, Fuchs DT, Shi H, Rentsendorj A, Danziger R, et al. Alzheimer’s disease pathophysiology in the Retina. Prog Retin Eye Res. 2024;101:101273. PMID: 38759947.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
