Макулярная телеангиэктазия (macular telangiectasia; MacTel) — это общий термин для группы заболеваний, проявляющихся идиопатическим расширением капилляров сетчатки в макуле. Наблюдается расширение капилляров и микроаневризмы в макуле, преимущественно с височной стороны фовеа, с отеком сетчатки или атрофической дегенерацией в этой области. Впервые была описана в 1968 году Гассом как заболевание, отличное от болезни Коутса. 11) Ранее называлась идиопатической макулярной телеангиэктазией или идиопатической юкстафовеолярной ретинальной телеангиэктазией (idiopathic juxtafoveolar retinal telangiectasis), 12) но теперь ее называют более кратко — MacTel.
Классификация типов заболевания, созданная Яннуцци и соавт. в 2006 году, широко используется. 13)
Тип 1 (аневризматический)
Латерализация : почти всегда односторонний
Пол : 90% мужчины
Возраст начала : в среднем около 40 лет
Особенности : множественные аневризмы капилляров и макулярный отек вследствие сосудистой проницаемости. Находится в том же спектре, что болезнь Коутса и милиарный ангиоматоз Лебера
Тип 2 (парафовеолярный)
Латерализация : почти всегда двусторонний
Пол : без половых различий (некоторые сообщения указывают на небольшое преобладание женщин)
Возраст начала : в среднем около 55 лет
Особенности : дегенерация наружных слоев сетчатки как основное изменение. Первична аномалия клеток Мюллера, расширение капилляров является вторичным. При прогрессировании может развиться субретинальная неоваскуляризация
Тип 3 — это форма, при которой преобладает сосудистая окклюзия, а не телеангиэктазия, но она очень редка, и было предложено исключить ее из классификации.
Распространенность оценивается в 0,02–0,10%. 5) Согласно отчету проекта MacTel, средняя острота зрения при первом обращении составляла 0,5, у 16% пациентов острота зрения была 1,0 или выше, и примерно у половины — 0,6 или выше. 14) У 28% пациентов с типом 2 был диабет, у 52% — артериальная гипертензия. 15) Однако исследование Beaver Dam Eye Study не подтвердило значимой связи с диабетом или гипертензией. 1) В Японии тип 1 встречается относительно чаще, а тип 2 реже, чем на Западе. 10)17)
Термин «MacTel» обычно относится к типу 2, поэтому далее основное внимание уделяется клинически наиболее важному типу 2.
Тип 1 односторонний, с преобладанием аневризм капилляров и макулярного отека; тип 2 двусторонний, с дегенерацией клеток Мюллера как основным изменением; тип 3 характеризуется преимущественно сосудистой окклюзией. Наиболее частым и клинически важным является тип 2. Подробнее см. в разделе «Что такое макулярная телеангиэктазия?».
На ранней стадии MacTel 2 типа субъективные симптомы часто отсутствуют. Основными симптомами являются метаморфопсия, парацентральная скотома и снижение остроты зрения.
В проекте MacTel средняя острота зрения при первом обращении составляла 0,5, а острота зрения ниже 0,1 была редкой. 16) При 2 типе осложнение субретинальной неоваскуляризацией может привести к резкому снижению остроты зрения.
Глазное дно при MacTel 2 типа на ранних стадиях очень слабо выражено и может быть пропущено при обычном осмотре глазного дна. 5) Предложенная пятистадийная классификация представлена ниже.
| Стадия | Основные признаки | Данные ОКТ (GL) 10) |
|---|---|---|
| Стадия 1 | Глазное дно в норме. Незначительные изменения при аутофлуоресценции глазного дна | Маленькая ретинальная полость, снижение яркости EZ |
| Стадия 2 | Серость сетчатки, легкая телеангиэктазия, кристаллические отложения | Увеличение ретинальной полости, исчезновение EZ |
| Стадия 3 | Умеренная телеангиэктазия, сосуды под прямым углом | Полное исчезновение наружного слоя сетчатки, втягивание внутреннего слоя |
| Стадия 4 | Интраретинальная миграция и пролиферация РПЭ | Гиперплазия РПЭ, гиперрефлективное изображение |
| Стадия 5 | Ретинохориоидальный анастомоз, экссудация и кровоизлияние | Субретинальная неоваскуляризация, экссудативные изменения |
Характерные изменения глазного дна при MacTel 2-го типа следующие:
При 1-м типе телеангиэктазии и микроаневризмы возникают преимущественно с височной стороны фовеа и обычно вызывают макулярный отек с кольцом твердых экссудатов вокруг поражения.
Венулы под прямым углом (right-angle venules) — это расширенные венулы, которые меняют направление под прямым углом, переходя из поверхностных слоев в глубокие слои сетчатки. Этот признак характерен для MacTel 2-го типа, начиная со стадии 3, и может быть прослежен от поверхности к глубине на ОКТ-А. 2) Он сопутствует 91,3% изменений IDZ и важен как предвестник исчезновения эллипсоидной зоны.
Причина MacTel 2-го типа неизвестна, но недавние исследования предполагают, что нейродегенерация является первичным патологическим процессом. Благодаря прогрессу в визуализации, такой как ОКТ, считается, что дегенерация клеток Мюллера является центральным звеном патологии, а телеангиэктазии являются вторичными изменениями. 10)
MacTel 2 является двусторонним заболеванием, и предполагается генетическая предрасположенность. Сообщалось о случаях у однояйцевых близнецов, сибсов и в семьях, что указывает на сложный генетический фон. 3) Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) выявили три независимых генетических локуса, два из которых участвуют в метаболизме глицина/серина. 3) Пенетрантность и факторы окружающей среды также оказывают сильное влияние, что приводит к различным фенотипическим вариациям. 10)
Метаболомный анализ выявил нарушения метаболизма серина и сфинголипидов у пациентов с MacTel 2. 3) Низкий уровень серина связан с увеличением 1-дезоксисфинголипидов (1-dSLs), нейротоксичных липидов. 3) Биосинтез серина важен для защиты от окислительного стресса клеток Мюллера, и нарушение этого пути может привести к макулярным поражениям.
Предполагается связь с диабетом, гипертонией, ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями, но причинно-следственная связь не установлена. 10) Исследование Beaver Dam Eye Study не подтвердило эти ассоциации. 1)
MacTel 2 типа на ранних стадиях имеет скудные данные офтальмоскопии, и ключевую роль в диагностике играют методы визуализации.
ОКТ является наиболее важным и полезным исследованием для диагностики MacTel 2 типа. 10) Ранние изменения включают ретинальные полости без утолщения сетчатки, истончение сетчатки из-за повреждения наружного ядерного слоя и слоя фоторецепторов, а также разрыв височной EZ. 10) Ретинальные полости могут образовываться в любом слое сетчатки, а при формировании в фовеа они напоминают ламеллярное отверстие. 10)
При ОКТ 1-го типа наблюдается увеличение толщины сетчатки и кистозные изменения, соответствующие просачиванию флуоресцеина при ФАГ, что полезно для дифференциации от 2-го типа.
На Red free-изображениях в макулярной области видно кольцевидное или горизонтально-овальное гиперрефлективное образование. 10) Этот признак специфичен для MacTel 2-го типа и наблюдается с ранних стадий, что полезно для диагностики. 10) Он лучше визуализируется при конфокальной синей световой рефлектометрии (CBR). 10)
Она позволяет неинвазивно оценивать слои сосудов сетчатки и полезна для диагностики и наблюдения MacTel. 7)
Chandran и соавт. (2023) в исследовании 43 глаз сообщили, что во всех 36 глазах (100%) с сосудами под прямым углом наблюдались телеангиэктазии DCP, причем в 89% из них были изменения IDZ. Прогрессирование происходит поэтапно: ослабление IDZ, затем исчезновение IDZ, затем ослабление и исчезновение EZ. Исчезновение IDZ было предиктором дефекта EZ (p = 0,002). 2)
Это полезно, так как позволяет выявить функциональные изменения до того, как будут обнаружены анатомические изменения. 6)
При 2-м типе расширенные капилляры височнее фовеа показывают раннюю гиперфлюоресценцию и позднее просачивание. Просачивание происходит в основном из глубоких слоев, а не из поверхностных. 10) Однако просачивание слабое, а макулярный отек отсутствует или незначителен. Для 1-го типа характерны более выраженная капиллярная телеангиэктазия, микроаневризмы и поздний кистозный макулярный отек.
Дифференциальная диагностика следующая: 10)
| Дифференцируемое заболевание | Дифференциальный признак |
|---|---|
| Диабетическая ретинопатия | Сопровождается утолщением сетчатки. Кровоизлияния вне макулы. |
| Окклюзия ветви ретинальной вены (давняя) | Дифференциация по распределению окклюзии и другим признакам. |
| Лучевая ретинопатия | Подтверждение анамнеза облучения. |
| Экссудативная возрастная макулярная дегенерация (RAP) | Пожилой возраст начала, мягкие друзы, ретикулярные псевдодрузы, серозная отслойка пигментного эпителия сетчатки10) |
| Старая центральная серозная хориоретинопатия | Анамнез и данные ОКТ для дифференциации10) |
| Ламеллярное макулярное отверстие | Данные ОКТ (морфология ретинальной полости)10) |
| Макулярная дистрофия | Генетическое тестирование, двусторонность, раннее начало10) |
| Тамоксифеновая ретинопатия | Анамнез приема препарата. Отсутствие сосудистых аномалий на ОКТ-А8) |
На пролиферативной стадии необходимо дифференцировать с возрастной макулярной дегенерацией, но MacTel 2 обычно не сопровождается друзами или отслойкой пигментного эпителия сетчатки, что является важным дифференциальным признаком.
Классификация тяжести: Глаз с лучшей корригированной остротой зрения менее 0,3 классифицируется как тяжелый.10)
При MacTel 2 типа наблюдаются интраретинальные полостные изменения, но толщина сетчатки не увеличивается, а скорее уменьшается. При диабетическом макулярном отеке имеется утолщение сетчатки. Разница в толщине сетчатки по данным ОКТ является наиболее важным дифференциальным признаком.10)
Лечение MacTel зависит от типа и стадии заболевания.
При 1-м типе прямая лазерная коагуляция микроаневризм является терапией первой линии. Однако рецидивы часты, и коагуляция может быть затруднена, если микроаневризмы расположены близко к фовеолярной бессосудистой зоне. В некоторых случаях хорошая острота зрения сохраняется и без лечения, а макулярный отек может разрешиться спонтанно. Поэтому требуется осторожный подход, за исключением случаев прогрессирующего снижения зрения. Местные инъекции триамцинолона или ингибиторов VEGF не имеют консенсуса.
Для непролиферативной фазы 2-го типа в настоящее время не существует установленной стандартной терапии. 10) Лазерная коагуляция сетчатки неэффективна. Интравитреальные инъекции анти-VEGF также не показали эффективности в непролиферативной фазе и могут даже ингибировать нейропротекторное действие VEGF. 5) Эффективность интравитреальных инъекций стероидов также не подтверждена.
Имплантат CNTF (ENCELTO) стал первым вариантом лечения MacTel 2-го типа. Подробнее см. в разделе «Новейшие исследования и перспективы на будущее».
На данный момент не существует установленной стандартной терапии. Лазерная коагуляция сетчатки неэффективна, а анти-VEGF не рекомендуются в непролиферативной фазе, так как могут ингибировать нейропротекторное действие VEGF. 10) Имплантат ENCELTO, выделяющий CNTF, в исследовании 3-й фазы показал замедление прогрессирования потери эллипсоидной зоны и рассматривается как многообещающий вариант в будущем.
В пролиферативной фазе основным лечением являются интравитреальные инъекции анти-VEGF. 1)19) Транспупиллярная термотерапия (ТТТ) и фотодинамическая терапия (ФДТ) также показали эффективность, но в настоящее время анти-VEGF являются терапией первой линии. 10)
Gonzalez Martinez и соавт. (2023) сообщили о случае 54-летней женщины с MacTel 2-го типа, осложненным хориоидальной неоваскуляризацией, которой в течение 2 лет было проведено 18 инъекций анти-VEGF (15 бевацизумаба и 3 афлиберцепта), что привело к стабилизации неоваскулярной мембраны и сохранению остроты зрения 20/30. 1)
Moussa и соавт. (2021) сообщили о случае 11-летнего пациента с MacTel 2-го типа в пролиферативной фазе, которому вводили афлиберцепт (2 мг/0,05 мл) по требованию; после 5 инъекций неоваскуляризация регрессировала, а острота зрения улучшилась на 5 строк. SS-OCT-A была полезна для неинвазивной диагностики и наблюдения. 5)
Когда неоваскулярная мембрана становится хронической, она рубцуется, и ответ на лечение снижается, поэтому раннее лечение важно для улучшения зрительного прогноза. 1)
При полнослойном макулярном разрыве, ассоциированном с MacTel 2 типа, может быть выполнена витрэктомия (удаление внутренней пограничной мембраны + газовая тампонада), однако частота закрытия ниже, а послеоперационное зрение хуже, чем при обычном макулярном разрыве. 10)
Chandra и соавт. (2021) сообщили о случае MacTel 2 типа с почти полнослойным макулярным разрывом с драпировкой ВПМ, который закрылся спонтанно. Реконструкция наружной пограничной мембраны (НПМ) позволила закрыть разрыв, и через 32 месяца наблюдения острота зрения левого глаза восстановилась до 20/40. При наличии драпировки ВПМ может быть рассмотрено консервативное наблюдение. 9)
В патогенезе MacTel 2 типа ранее считалось, что сосудистые аномалии являются первичными, но в настоящее время преобладает теория, что дегенерация клеток Мюллера является источником заболевания, а капиллярная телеангиэктазия представляет собой вторичное изменение. 10)
Гасс предположил, что клетки Мюллера и парафовеолярные нейроны являются первыми поражаемыми участками. Гистопатологические исследования подтвердили истощение клеток Мюллера в парафовеолярной области у пациентов с MacTel 2 типа. 18)
Клетки Мюллера являются основными глиальными клетками, занимающими всю толщину сетчатки, и выполняют следующие функции:
Считается, что снижение функции клеток Мюллера приводит к нарушению гематоретинального барьера, аномальной продукции VEGF и снижению питания фоторецепторов, вызывая телеангиэктазию капилляров, неоваскуляризацию и дегенерацию фоторецепторов. 1)
Исследования GWAS выявили связь между MacTel 2 и локусами генов пути метаболизма глицина/серина. 3) Клетки Мюллера макулы особенно зависят от биосинтеза серина, и нарушение этого пути приводит к уязвимости к окислительному стрессу. 3) Снижение уровня серина приводит к накоплению нейротоксичных 1-дезоксисфинголипидов, что способствует нейродегенерации сетчатки.
Считается, что заболевание прогрессирует по следующим стадиям:
В продольном исследовании Chandran et al. (2023) были подтверждены последовательные изменения наружной сетчатки: ослабление IDZ → исчезновение IDZ → ослабление EZ → исчезновение EZ. 2) Годовая скорость прогрессирования исчезновения IDZ составила 142–172 мкм/год, ослабления EZ — около 83 мкм/год.
Основная локализация поражений принципиально различается. При 1 типе преобладает пропотевание плазменных компонентов вследствие сосудистых нарушений, тогда как при 2 типе основными являются атрофические изменения наружного слоя сетчатки. Это различие определяет различия в данных ОКТ (1 тип: утолщение сетчатки, 2 тип: истончение сетчатки).
При MacTel 2 типа генетические факторы и системные метаболические нарушения (нарушения метаболизма серина и сфинголипидов) участвуют в патогенезе, поэтому клетки Мюллера обоих глаз поражаются одинаково. 3) Выявленные с помощью GWAS мутации генов пути метаболизма глицина/серина являются системными факторами, в отличие от локальных факторов, поражающих только один глаз.
ENCELTO — это инкапсулированная клеточная генная терапия, состоящая из аллогенных клеток RPE, сконструированных для секреции рекомбинантного человеческого цилиарного нейротрофического фактора (rhCNTF). Он активирует защитные сигнальные пути, способствующие выживанию фоторецепторов.
Были сообщены результаты двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы 3.
Основные нежелательные явления по сравнению с группой плацебо включали более высокую частоту субконъюнктивального кровоизлияния (31%), задержки темновой адаптации (23,1%), осложнений, связанных с швами (15,4%), и кровоизлияния в стекловидное тело (8,5%). Серьёзные явления были редкими.
Терапия серином и терапевтические подходы, направленные на регуляцию метаболизма сфинголипидов, находятся на стадии исследований. 3) В моделях клеток RPE, полученных из iPSC, были воспроизведены низкие уровни серина и митохондриальная дисфункция в клетках пациентов с MacTel 2, что способствует пониманию патологии и поиску терапевтических мишеней. 3)
Halouani и соавт. (2024) сообщили о случае двустороннего MacTel 2 у 49-летней женщины с синдромом Дауна. 3) При обоих заболеваниях были выявлены аномалии метаболизма серина/глицина и сфинголипидов (церамидов), что предполагает возможное общее нарушение метаболического пути. С увеличением продолжительности жизни пациентов с синдромом Дауна возрастает важность скрининга сетчатки во взрослом возрасте.
Moir и соавт. (2022) сообщили, что ОКТ-А полезна для диагностики и ведения атипичных случаев MacTel 2 типа. 7) В частности, капиллярная телеангиэктазия DCP является самым ранним сосудистым изменением, выявляемым с помощью ОКТ-А, и важно, что можно неинвазивно визуализировать изменения глубоких сосудов, которые трудно оценить с помощью ФА.
