La teleangectasia maculare (macular telangiectasia; MacTel) è un termine generico per un gruppo di malattie che presentano dilatazione capillare idiopatica della retina maculare. Si osservano dilatazione capillare e microaneurismi nella macula, principalmente sul lato temporale della fovea, con edema retinico o degenerazione atrofica in quella sede. Fu riportata per la prima volta nel 1968 da Gass come una malattia distinta dalla malattia di Coats. 11) In precedenza era chiamata teleangectasia maculare idiopatica o teleangectasia retinica juxtafoveolare idiopatica (idiopathic juxtafoveolar retinal telangiectasis), 12) ma ora è chiamata più semplicemente MacTel.
La classificazione dei tipi di malattia creata da Yannuzzi et al. nel 2006 è ampiamente utilizzata. 13)
Tipo 1 (aneurismatico)
Lateralità : quasi sempre unilaterale
Sesso : 90% maschi
Età di insorgenza : in media circa 40 anni
Caratteristiche : multipli aneurismi capillari ed edema maculare da essudazione vascolare. Fa parte dello stesso spettro della malattia di Coats e dell’angiomatosi miliare di Leber
Tipo 2 (parafoveale)
Lateralità : quasi sempre bilaterale
Sesso : nessuna differenza di sesso (alcuni studi riportano una leggera prevalenza femminile)
Età di insorgenza : in media circa 55 anni
Caratteristiche : degenerazione degli strati esterni della retina come alterazione principale. L’anomalia delle cellule di Müller è alla base, la teleangectasia capillare è secondaria. Con la progressione può verificarsi neovascolarizzazione sottoretinica
Il tipo 3 è una forma in cui predomina l’occlusione vascolare rispetto alla teleangectasia, ma è molto raro ed è stato proposto di escluderlo dalla classificazione.
La prevalenza è stimata tra lo 0,02 e lo 0,10%. 5) Secondo il rapporto del MacTel Project, l’acuità visiva media alla prima visita era 0,5, il 16% dei pazienti aveva un’acuità di 1,0 o superiore e circa la metà aveva un’acuità di 0,6 o superiore. 14) Il 28% dei pazienti di tipo 2 presentava diabete e il 52% ipertensione. 15) Tuttavia, lo studio Beaver Dam Eye Study non ha confermato un’associazione significativa con diabete o ipertensione. 1) In Giappone, il tipo 1 è relativamente più comune e il tipo 2 meno comune rispetto all’Occidente. 10)17)
Il termine “MacTel” di solito si riferisce al tipo 2, pertanto di seguito ci si concentra sul tipo 2, il più importante dal punto di vista clinico.
Il tipo 1 è unilaterale con aneurismi capillari ed edema maculare predominanti; il tipo 2 è bilaterale con degenerazione delle cellule di Müller come alterazione fondamentale; il tipo 3 è caratterizzato da occlusione vascolare predominante. Il più frequente e clinicamente importante è il tipo 2. Per maggiori dettagli, vedere la sezione «Cos’è la teleangectasia maculare?».
Nella fase iniziale del MacTel di tipo 2, i sintomi soggettivi sono spesso scarsi. I sintomi principali sono metamorfopsia, scotoma paracentrale e riduzione dell’acuità visiva.
Nel progetto MacTel, l’acuità visiva media alla prima visita era 0,5, e un’acuità visiva inferiore a 0,1 era rara. 16) Nel tipo 2, una complicanza da neovascolarizzazione sottoretinica può causare un rapido calo dell’acuità visiva.
I segni del fondo oculare del MacTel di tipo 2 sono molto lievi all’inizio e possono essere trascurati con un semplice esame del fondo oculare. 5) La classificazione in cinque stadi proposta è mostrata di seguito.
| Stadio | Principali segni | Segni OCT (GL) 10) |
|---|---|---|
| Stadio 1 | Fondo oculare normale. Minime alterazioni all’autofluorescenza del fondo | Piccola cavità retinica, ridotta luminosità dell’EZ |
| Stadio 2 | Opacità retinica, lieve teleangectasia, depositi cristallini | Allargamento della cavità retinica, scomparsa dell’EZ |
| Stadio 3 | Teleangectasia moderata, vasi ad angolo retto | Scomparsa completa dello strato retinico esterno, retrazione dello strato interno |
| Stadio 4 | Migrazione e proliferazione intraretinica dell’RPE | Iperplasia dell’RPE, immagine iperriflettente |
| Stadio 5 | Anastomosi retino-coroideale, essudazione ed emorragia | Neovascolarizzazione sottoretinica, alterazioni essudative |
I reperti del fondo oculare caratteristici del MacTel di tipo 2 sono i seguenti:
Nel tipo 1, le teleangectasie e i microaneurismi si verificano preferenzialmente sul lato temporale della fovea e tipicamente causano edema maculare con un anello di essudati duri intorno alla lesione.
Le venule ad angolo retto (right-angle venules) sono venule dilatate che cambiano direzione ad angolo retto, passando dagli strati superficiali a quelli profondi della retina. Questo reperto è caratteristico del MacTel di tipo 2 a partire dallo stadio 3 e può essere seguito dalla superficie alla profondità con OCT-A. 2) È associato al 91,3% delle alterazioni dell’IDZ ed è importante come precursore della scomparsa della zona ellissoidale.
La causa del MacTel di tipo 2 è sconosciuta, ma studi recenti suggeriscono che la neurodegenerazione sia il processo patologico primario. Grazie ai progressi nella diagnostica per immagini come l’OCT, si ritiene che la degenerazione delle cellule di Müller sia al centro della patologia e che le teleangectasie siano cambiamenti secondari. 10)
Il MacTel 2 è bilaterale e si sospetta una predisposizione genetica. Sono stati riportati casi in gemelli monozigoti, fratelli e all’interno di famiglie, con un background genetico complesso. 3) Gli studi di associazione genome-wide (GWAS) hanno identificato tre loci genetici indipendenti, due dei quali coinvolti nel metabolismo della glicina/serina. 3) La penetranza e i fattori ambientali hanno anche un forte impatto, portando a varie variazioni fenotipiche. 10)
Le analisi metabolomiche hanno riportato anomalie nel metabolismo della serina e degli sfingolipidi nei pazienti con MacTel 2. 3) Bassi livelli di serina sono associati a un aumento degli 1-desossisfingolipidi (1-dSL), lipidi neurotossici. 3) La biosintesi della serina è importante per la difesa dallo stress ossidativo delle cellule di Müller, e un’anomalia in questa via può causare lesioni maculari.
È stata suggerita un’associazione con diabete, ipertensione, obesità e malattie cardiovascolari, ma il rapporto causale non è stabilito. 10) Il Beaver Dam Eye Study non ha confermato queste associazioni. 1)
Il MacTel di tipo 2 presenta pochi segni fundoscopici precoci e l’imaging è fondamentale per la diagnosi.
L’OCT è l’esame più importante e utile per la diagnosi del MacTel di tipo 2. 10) I primi cambiamenti sono cavità retiniche senza ispessimento retinico, con assottigliamento retinico dovuto a danno dello strato nucleare esterno e dei fotorecettori, e rottura dell’EZ temporale. 10) Le cavità retiniche possono formarsi in qualsiasi strato della retina e, quando si formano nella fovea, assomigliano a un foro lamellare. 10)
Nell’OCT di tipo 1, si osserva un aumento dello spessore retinico e alterazioni cistoidi corrispondenti alla perdita di fluoresceina all’FA, utile per la differenziazione dal tipo 2.
Nell’imaging Red free, si osserva un’iperriflettività anulare o ovale orizzontale nella regione maculare. 10) Questo reperto è specifico per MacTel di tipo 2 ed è presente fin dalle fasi iniziali, quindi utile per la diagnosi. 10) Viene visualizzato più chiaramente con la riflettanza a luce blu confocale (CBR). 10)
Consente una valutazione non invasiva degli strati vascolari retinici ed è utile per la diagnosi e il follow-up del MacTel. 7)
Chandran et al. (2023) hanno riportato in uno studio su 43 occhi che tutti i 36 occhi (100%) con vasi ad angolo retto presentavano teleangectasie del DCP, e l’89% di essi presentava alterazioni dell’IDZ. La progressione avviene per fasi: attenuazione dell’IDZ, poi scomparsa dell’IDZ, seguita da attenuazione e scomparsa dell’EZ. La scomparsa dell’IDZ era un fattore predittivo del difetto dell’EZ (p = 0,002). 2)
È utile perché può rilevare cambiamenti funzionali prima che vengano riconosciuti cambiamenti anatomici. 6)
Nel tipo 2, i capillari dilatati sul lato temporale della fovea mostrano iperfluorescenza precoce e perdita tardiva. La perdita proviene principalmente dagli strati profondi piuttosto che superficiali. 10) Tuttavia, la perdita è debole e l’edema maculare è assente o lieve. Nel tipo 1, sono caratteristiche una teleangectasia capillare più marcata, microaneurismi e un edema maculare cistoide tardivo.
La diagnosi differenziale è la seguente: 10)
| Malattia differenziale | Punto di differenziazione |
|---|---|
| Retinopatia diabetica | Accompagnata da ispessimento retinico. Emorragie extramaculari. |
| Occlusione di branca venosa retinica (pregressa) | Differenziazione tramite distribuzione dell’occlusione e altri reperti. |
| Retinopatia da radiazioni | Conferma della storia di irradiazione. |
| Degenerazione maculare essudativa legata all’età (RAP) | Età di insorgenza avanzata, drusen molli, pseudodrusen reticolari, distacco sieroso dell’EPR10) |
| Corioretinopatia sierosa centrale cronica | Anamnesi e reperti OCT per la differenziazione10) |
| Foro maculare lamellare | Reperti OCT (morfologia della cavità retinica)10) |
| Distrofia maculare | Test genetici, bilateralità, insorgenza giovanile10) |
| Retinopatia da tamoxifene | Anamnesi di assunzione del farmaco. Nessuna anomalia vascolare all’OCT-A8) |
Nella fase proliferativa è necessaria la diagnosi differenziale con la degenerazione maculare legata all’età, ma la MacTel 2 di solito non presenta drusen o distacco dell’epitelio pigmentato retinico, un importante reperto differenziale.
Classificazione di gravità: L’occhio con la migliore acuità visiva corretta inferiore a 0,3 è classificato come grave.10)
Il trattamento del MacTel varia in base al tipo e allo stadio della malattia.
Nel tipo 1, la fotocoagulazione laser diretta dei microaneurismi è il trattamento di prima linea. Tuttavia, le recidive sono frequenti e la coagulazione può essere difficile quando i microaneurismi sono vicini alla zona avascolare foveale. In alcuni casi, una buona acuità visiva può essere mantenuta anche senza trattamento e l’edema maculare può risolversi spontaneamente. Pertanto, è necessario un approccio cauto, tranne in caso di perdita progressiva della vista. Le iniezioni locali di triamcinolone o inibitori del VEGF non hanno raggiunto un consenso.
Per la fase non proliferativa del tipo 2, attualmente non esiste una terapia standard consolidata. 10) La fotocoagulazione retinica è inefficace. Le iniezioni intravitreali di anti-VEGF non hanno mostrato efficacia nella fase non proliferativa e potrebbero addirittura inibire l’effetto neuroprotettivo del VEGF. 5) Anche l’efficacia delle iniezioni intravitreali di steroidi non è stata confermata.
L’impianto di CNTF (ENCELTO) è emerso come prima opzione terapeutica per il MacTel di tipo 2. Per i dettagli, vedere la sezione “Ricerche recenti e prospettive future”.
Al momento non esiste una terapia standard consolidata. La fotocoagulazione retinica è inefficace e gli anti-VEGF non sono raccomandati nella fase non proliferativa poiché potrebbero inibire l’effetto neuroprotettivo del VEGF. 10) L’impianto ENCELTO che rilascia CNTF ha dimostrato in uno studio di fase 3 di rallentare la progressione della perdita della zona ellissoidale ed è considerato un’opzione promettente per il futuro.
Nella fase proliferativa, le iniezioni intravitreali di anti-VEGF costituiscono il trattamento principale. 1)19) La termoterapia transpupillare (TTT) e la terapia fotodinamica (PDT) hanno anch’esse mostrato efficacia, ma attualmente gli anti-VEGF sono il trattamento di prima linea. 10)
Gonzalez Martinez et al. (2023) hanno riportato il caso di una donna di 54 anni con MacTel di tipo 2 complicato da neovascolarizzazione coroidale, trattata con 18 iniezioni di anti-VEGF (15 di bevacizumab e 3 di aflibercept) in 2 anni, con stabilizzazione della membrana neovascolare e mantenimento dell’acuità visiva a 20/30. 1)
Moussa et al. (2021) hanno riportato il caso di un paziente di 11 anni con MacTel di tipo 2 in fase proliferativa, trattato con aflibercept (2 mg/0,05 mL) al bisogno; dopo 5 iniezioni, la neovascolarizzazione è regredita e l’acuità visiva è migliorata di 5 linee. La SS-OCT-A è risultata utile in modo non invasivo per la diagnosi e il follow-up. 5)
Quando la membrana neovascolare diventa cronica, cicatrizza e la risposta al trattamento diminuisce, quindi un trattamento precoce è importante per migliorare la prognosi visiva. 1)
Per un foro maculare a tutto spessore associato a MacTel di tipo 2, può essere eseguita una vitrectomia (peeling della membrana limitante interna + tamponamento con gas), ma il tasso di chiusura è inferiore e l’acuità visiva postoperatoria è peggiore rispetto a un foro maculare normale. 10)
Chandra et al. (2021) hanno riportato un caso di MacTel di tipo 2 con un foro maculare quasi a tutto spessore con drappeggio della ILM che si è chiuso spontaneamente. La ricostruzione della membrana limitante esterna (ELM) ha permesso la chiusura del foro e l’acuità visiva dell’occhio sinistro è migliorata a 20/40 dopo 32 mesi di follow-up. In presenza di drappeggio della ILM, il follow-up conservativo può essere un’opzione. 9)
Nella patogenesi del MacTel di tipo 2, si riteneva in precedenza che le anomalie vascolari fossero primarie, ma oggi è prevalente la teoria secondo cui la degenerazione delle cellule di Müller è l’origine della malattia e la teleangectasia capillare è piuttosto un cambiamento secondario. 10)
Gass ha proposto che le cellule di Müller e i neuroni parafoveali siano i primi siti danneggiati. Studi istopatologici hanno confermato una deplezione delle cellule di Müller nella regione parafoveale dei pazienti con MacTel di tipo 2. 18)
Le cellule di Müller sono le principali cellule gliali che occupano tutto lo spessore della retina e svolgono le seguenti funzioni:
Si ritiene che la ridotta funzione delle cellule di Müller porti a una rottura della barriera emato-retinica, a una produzione anomala di VEGF e a una riduzione dell’apporto nutrizionale ai fotorecettori, causando teleangectasie capillari, neovascolarizzazione e degenerazione dei fotorecettori. 1)
Studi GWAS hanno identificato un’associazione tra MacTel 2 e loci genici della via del metabolismo della glicina/serina. 3) Le cellule di Müller della macula dipendono particolarmente dalla biosintesi della serina, e un’alterazione di questa via comporta una vulnerabilità allo stress ossidativo. 3) Una diminuzione della serina porta all’accumulo di 1-desossisfingolipidi neurotossici, favorendo la neurodegenerazione retinica.
Si ritiene che la malattia progredisca secondo i seguenti stadi:
Nello studio longitudinale di Chandran et al. (2023), sono state osservate alterazioni sequenziali della retina esterna: attenuazione dell’IDZ → scomparsa dell’IDZ → attenuazione dell’EZ → scomparsa dell’EZ. 2) La velocità di progressione annuale della scomparsa dell’IDZ era di 142–172 μm/anno, e quella dell’attenuazione dell’EZ di circa 83 μm/anno.
La sede principale delle lesioni è fondamentalmente diversa. Nel tipo 1 predomina la fuoriuscita di componenti plasmatici a causa di disturbi vascolari, mentre nel tipo 2 le alterazioni atrofiche dello strato esterno della retina sono la sede principale. Questa differenza determina le differenze nei reperti OCT (tipo 1: ispessimento retinico, tipo 2: assottigliamento retinico).
Nella MacTel di tipo 2, fattori genetici e anomalie metaboliche sistemiche (anomalie del metabolismo della serina e degli sfingolipidi) sono coinvolti nella patologia, quindi le cellule di Müller di entrambi gli occhi sono danneggiate in modo simile. 3) Le mutazioni geniche della via del metabolismo della glicina/serina identificate dal GWAS sono fattori sistemici, diversi dai fattori locali che colpiscono un solo occhio.
ENCELTO è una terapia genica basata su cellule incapsulate, composta da cellule RPE allogeniche progettate per secernere il fattore neurotrofico ciliare umano ricombinante (rhCNTF). Attiva vie di segnalazione protettive che promuovono la sopravvivenza dei fotorecettori.
Sono stati riportati i risultati di due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati con sham di fase 3.
I principali eventi avversi, rispetto al gruppo sham, includevano una maggiore incidenza di emorragia sottocongiuntivale (31%), ritardo nell’adattamento al buio (23,1%), complicanze legate alla sutura (15,4%) ed emorragia vitreale (8,5%). Gli eventi gravi erano rari.
La terapia di supplementazione con serina e gli approcci terapeutici mirati alla regolazione del metabolismo degli sfingolipidi sono in fase di ricerca. 3) Nei modelli di cellule RPE derivate da iPSC, sono stati riprodotti bassi livelli di serina e disfunzione mitocondriale in cellule di pazienti con MacTel 2, favorendo la comprensione della patologia e l’esplorazione di bersagli terapeutici. 3)
Halouani et al. (2024) hanno riportato un caso di MacTel 2 bilaterale in una donna di 49 anni con sindrome di Down. 3) In entrambe le malattie sono state implicate anomalie del metabolismo della serina/glicina e degli sfingolipidi (ceramidi), suggerendo un possibile comune disturbo della via metabolica. Con l’aumento dell’aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Down, cresce l’importanza dello screening retinico in età adulta.
Moir et al. (2022) hanno riportato che l’OCT-A è utile nella diagnosi e nella gestione dei casi atipici di MacTel di tipo 2. 7) In particolare, la teleangectasia capillare del DCP è il cambiamento vascolare più precoce rilevabile con OCT-A, ed è importante poter visualizzare in modo non invasivo i cambiamenti dei vasi profondi, difficili da valutare con la FA.
