Il danno oculare da radiazioni (Radiation Eye Injury) è un termine generico per i danni causati dalle radiazioni ai tessuti oculari. I tre tipi principali sono la cataratta da radiazioni, la retinopatia da radiazioni e la neuropatia ottica da radiazioni.
Tipo
Tessuto bersaglio
Dose soglia
Tempo di insorgenza
Prognosi visiva
Cataratta da radiazioni
Cristallino (cellule epiteliali dell’equatore)
≤0,5 Gy (revisione ICRP 2011)
Da alcuni mesi ad alcuni anni dopo l’esposizione
Migliorabile con chirurgia
Retinopatia da radiazioni
Cellule endoteliali dei vasi retinici
35 Gy (segnalati casi anche a 20 Gy)
Da sei mesi dopo l’irradiazione, specialmente dopo 2-3 anni
Spesso prognosi infausta
Neuropatia ottica da radiazioni
Nervo ottico e chiasma ottico
Rischio se dose singola >2 Gy o totale >50 Gy
Da 3 mesi ad alcuni anni dopo l’irradiazione
Circa la metà senza percezione luminosa
La cataratta da radiazioni è causata dall’esposizione dell’occhio alle radiazioni. Anche a basse dosi, il rischio a lungo termine di cataratta aumenta e l’esposizione dei lavoratori di emergenza in incidenti nucleari, l’esposizione professionale degli operatori sanitari e l’esposizione medica (come la TAC) costituiscono anch’essi un rischio a lungo termine di cataratta.
La retinopatia da radiazioni (Radiation Retinopathy; RR) è una microangiopatia retinica occlusiva cronica e progressiva che si verifica quando la retina è inclusa nel campo di irradiazione durante la radioterapia per tumori intraoculari, orbitali, dei seni paranasali o intracranici. Una meta-analisi riporta una prevalenza di RR di circa il 6% e di neuropatia ottica di circa il 2% dopo radioterapia per tumori della testa e del collo 3). L’incidenza complessiva, inclusi i casi a insorgenza tardiva, è riportata intorno al 17% 4).
I tassi di incidenza per sede di irradiazione sono i seguenti:
Sede di irradiazione
Tasso di incidenza
Orbita
85,7%
Seni paranasali
45,4%
Rinofaringe
36,4%
Cervello
3,1%
La neuropatia ottica da radiazioni si verifica raramente dopo irradiazione di tumori dei seni paranasali o lesioni della base cranica. La sede preferenziale è il chiasma ottico o le sue vicinanze.
QTutte le persone che ricevono radioterapia sviluppano disturbi oculari?
A
L’incidenza varia notevolmente in base al sito di irradiazione, dose, frazionamento e comorbidità. L’incidenza complessiva della retinopatia da radiazioni è riportata al 17% 4), il che significa che non tutti i pazienti la sviluppano. La cataratta da radiazioni comporta un rischio a lungo termine anche a basse dosi, quindi un regolare controllo oculistico è importante per le persone con storia di esposizione.
Fotografia del fondo oculare di entrambi gli occhi con retinopatia da radiazioni. Si osservano emorragie retiniche, macchie cotonose ed essudati duri estesi.
Gupta A, et al. Radiation Retinopathy: Case report and review. BMC Ophthalmol. 2007;7:6. Figure 2. PMCID: PMC1855313. License: CC BY 2.0.
Fotografie a colori del fondo oculare di entrambi gli occhi che mostrano, come segni precoci di retinopatia da radiazioni, estese alterazioni ischemiche retiniche, emorragie retiniche, macchie cotonose ed essudati duri in entrambi gli occhi. Queste corrispondono ai segni del fondo oculare della retinopatia da radiazioni trattati nella sezione «2. Principali sintomi e segni clinici».
L’opacità del cristallino indotta da radiazioni si manifesta con opacità puntiformi fini e policromatiche al centro della capsula posteriore e vacuoli. Questi cambiamenti si espandono gradualmente in opacità a placche e granulari. Contemporaneamente, possono verificarsi fessure acquose (water clefts) come dissociazione della sutura a Y. Con il progredire, si osserva un’opacità sottocapsulare posteriore a forma di ciambella con centro relativamente trasparente, e ulteriormente un’opacità a forma di piattino composta da due strati membranosi (anteriore e posteriore), con conseguente marcata riduzione della funzione visiva.
Schema di progressione dei segni della cataratta da radiazioni:
Stadio iniziale: Opacità puntiformi fini e policromatiche al centro della capsula posteriore + vacuoli
Stadio intermedio: Espansione in opacità a placche/granulari. Associato a fessure acquose della sutura a Y
Stadio avanzato: Opacità sottocapsulare posteriore a forma di ciambella con centro relativamente trasparente
Stadio grave: Opacità a forma di piattino (due strati membranosi anteriore e posteriore) → Marcata riduzione della funzione visiva
I segni del fondo oculare sono simili a quelli della retinopatia diabetica: microaneurismi, emorragie retiniche, essudati duri, seguiti dalla comparsa di macchie cotonose. Con il progredire, si sviluppano neovascolarizzazioni retiniche che portano a emorragie vitreali. L’edema maculare e l’occlusione dei capillari perifoveali causano una riduzione dell’acuità visiva. Una volta insorta, la progressione è più rapida rispetto alla retinopatia diabetica.
La retinopatia da radiazioni si divide in non proliferante e proliferante.
RR non proliferante
Microaneurismi : disseminazione di microaneurismi capillari retinici. Importante come segno precoce.
Teleangectasie capillari : dilatazioni e tortuosità vascolari irregolari. Ben visualizzate all’angiografia con fluoresceina (FA).
Emorragie retiniche : emorragie puntiformi e a fiamma disseminate.
Essudati duri : infiltrati giallo-biancastri dovuti a depositi lipidici.
Edema maculare (ME) : il segno che più influenza la prognosi visiva. All’OCT si presenta come edema cistoide o diffuso.
RR proliferante
Neovascolarizzazione retinica (NV) : vasi anomali indotti in aree ischemiche. Causa di emorragia vitreale.
Emorragia vitreale : improvviso calo visivo per rottura dei neovasi.
Distacco di retina tractionale : si verifica per trazione di membrane proliferative.
Glaucoma neovascolare (NVG) : glaucoma refrattario per infiltrazione neovascolare dell’iride e dell’angolo. Il tasso di enucleazione per NVG è riportato tra l’1 e il 12% 5).
Come segno tardivo particolare, in un caso insorto dopo 17 anni è stato osservato all’OCT un segno dell’anello di cipolla (onion ring sign) dovuto a cristalli di colesterolo nelle cavità cistiche, considerato un marker di resistenza al trattamento in fase cronica 6).
Inoltre, in un caso di RR limitata alla retina superiore insorto 16 mesi dopo irradiazione cerebrale totale di 30 Gy, la distribuzione delle lesioni corrispondeva all’isodose di 30 Gy del campo di irradiazione, confermando un pattern di insorgenza correlato al campo anche a basse dosi 7).
L’esordio avviene da 3 mesi a diversi anni dopo l’irradiazione, con progressivo calo visivo. Il meccanismo è una neuropatia ottica ischemica da danno endoteliale vascolare; la visione finale è assenza di percezione luminosa in circa la metà dei casi, con prognosi visiva sfavorevole.
QQuando si manifesta tipicamente la retinopatia da radiazioni?
A
L’insorgenza avviene spesso sei mesi o più dopo l’irradiazione, in particolare dopo 2-3 anni. L’età mediana alla diagnosi è riportata a 39 mesi dopo l’irradiazione 3), ma esistono casi tardivi fino a 17 anni 4). Dopo l’irradiazione è necessario un esame del fondo oculare regolare a lungo termine.
Nel 2011, l’ICRP (Commissione Internazionale per la Protezione Radiologica) ha rivisto le soglie e ha raccomandato che la soglia di dose totale per la cataratta che causa diminuzione della vista sia pari o inferiore a 0,5 Gy per tutte le condizioni di esposizione. Per l’esposizione professionale, il limite superiore di esposizione oculare è stato modificato da 150 mSv all’anno a una media di 20 mSv su 5 anni, senza superare i 50 mSv in un singolo anno.
Dose e fattori di rischio della retinopatia da radiazioni
La soglia di dose è generalmente considerata pari a 35 Gy 4). Con irradiazione superiore a 45 Gy l’insorgenza è più frequente, e oltre 50 Gy il rischio è particolarmente elevato 3). D’altra parte, è stata confermata una retinopatia da radiazioni tardiva anche dopo radioterapia stereotassica frazionata esterna con 20-40 Gy 8), pertanto è necessaria cautela anche a dosi inferiori alla soglia.
Fattori di rischio
Contenuto
Dose totale
>35 Gy (soglia) 4), alto rischio oltre 45 Gy
Dose per frazione
Alto frazionamento
Sede di irradiazione
Orbita o vicino al chiasma ottico3)
Diabete mellito
Aggrava la fragilità microvascolare
Chemioterapia concomitante
Aumento della sensibilità
La RR proliferativa si verifica nel 3-25% di tutte le RR 5). L’irradiazione vicino al chiasma ottico ha mostrato una correlazione significativa con l’insorgenza di RR (p=0,009) 3).
Gestione della dose per la neuropatia ottica da radiazioni
Una dose per frazione ≤ 2 Gy e una dose totale ≤ 50 Gy sono considerate relativamente sicure. Attualmente il trattamento con Gamma Knife è predominante, riducendo notevolmente l’incidenza della neuropatia ottica da radiazioni.
QIl diabete aumenta il rischio di danni da radiazioni?
A
Il diabete è un importante fattore di rischio per la retinopatia da radiazioni. La fragilità microvascolare dovuta al diabete agisce in sinergia con il danno endoteliale indotto dalle radiazioni, potenzialmente scatenando la malattia anche a dosi più basse. Oltre al mantenimento di un buon controllo glicemico, dopo la radioterapia si raccomandano esami del fondo oculare più frequenti.
Un’anamnesi dettagliata dell’esposizione (dose, tipo, periodo) è importante. Alla lampada a fessura si osserva un’opacità sottocapsulare posteriore. L’esposizione a basse dosi di radiazioni dovrebbe essere considerata come un acceleratore dell’invecchiamento del cristallino. Poiché anche la cataratta senile produce vacuoli, opacità sottocapsulare posteriore, fessure acquose e opacità corticali superficiali, non è facile determinare se l’opacità osservata in un occhio che invecchia sia dovuta all’esposizione a radiazioni. La conferma dell’anamnesi di esposizione è la chiave per la diagnosi differenziale.
La FA è l’esame di base per la diagnosi e la stadiazione della RR. Inizialmente si osserva un aumento della permeabilità dei capillari retinici, con progressione si verifica l’occlusione capillare. Anche le arteriole si occludono, l’area avascolare retinica si espande ampiamente e si generano neovascolarizzazioni retiniche. La classificazione FA di Amoaku (gradi 1-4) è ampiamente utilizzata 1).
Grado
Reperti principali
1
Microaneurismi e dilatazioni capillari localizzate
2
Occlusione capillare e anomalie vascolari estese
3
Neovascolarizzazione della papilla o della retina
4
Emorragia vitreale e distacco di retina tractionale
L’angiografia con verde di indocianina (ICG) mostra anche l’occlusione dei vasi coroideali.
L’OCT è utilizzato per la valutazione quantitativa dell’edema maculare (ME) secondo la classificazione di Horgan (gradi 1-5) e il ME può essere rilevato con OCT a 4 mesi dopo la brachiterapia con placca1). L’OCTA consente di visualizzare in modo non invasivo la perdita capillare, le aree di non perfusione e i cambiamenti della zona avascolare foveale (FAZ), risultando utile per la diagnosi precoce 1).
La valutazione del nervo ottico include esame dell’acuità visiva, campo visivo e OCT. L’atrofia della papilla e la progressione dei difetti del campo visivo vengono monitorate nel tempo.
Poiché i reperti del fondo oculare sono simili a quelli della retinopatia diabetica, è necessaria una diagnosi differenziale. La verifica della presenza o assenza di una storia di irradiazione rende generalmente facile la diagnosi differenziale.
Retinopatia diabetica: I reperti del fondo oculare sono molto simili a quelli della retinopatia da radiazioni. La presenza di diabete e la storia di irradiazione sono la chiave per la diagnosi differenziale. La retinopatia da radiazioni, una volta insorta, progredisce più rapidamente della retinopatia diabetica.
Occlusione venosa retinica: Prevalgono emorragie ed edema lungo la vena occlusa. In assenza di storia di irradiazione, la diagnosi differenziale è facile.
QQual è la differenza rispetto alla retinopatia diabetica?
A
I reperti del fondo oculare (microaneurismi, emorragie, essudati, neovascolarizzazione) sono molto simili in entrambe le condizioni. Il punto più importante per la diagnosi differenziale è la presenza o assenza di una storia di irradiazione. Inoltre, la retinopatia da radiazioni, una volta insorta, progredisce più rapidamente della retinopatia diabetica, e il suo decorso temporale tipico è da sei mesi a diversi anni dopo l’irradiazione. La gestione è particolarmente difficile in caso di coesistenza di entrambe le malattie.
Nella tipica cataratta sottocapsulare posteriore, quando il diametro dell’opacità supera i 2 mm, la funzione visiva si deteriora ed è necessario un intervento chirurgico. La chirurgia della cataratta può migliorare l’acuità visiva.
Per la prevenzione, per gli operatori sanitari o i lavoratori esposti a radiazioni, l’uso di occhiali protettivi in vetro al piombo o acrilico al piombo è estremamente utile.
I farmaci anti-VEGF sono attualmente il trattamento di prima linea per la retinopatia da radiazioni. I farmaci utilizzati sono bevacizumab (IVB), ranibizumab e aflibercept1). È stato riportato anche l’uso di ranibizumab ad alte dosi (2 mg)1).
La somministrazione profilattica di anti-VEGF viene effettuata con l’obiettivo di sopprimere l’insorgenza di retinopatia da radiazioni dopo radioterapia. Una meta-analisi di 4 studi su 2109 pazienti ha mostrato i seguenti risultati2).
Edema maculare (ME) ridotto del 50% (OR 0,50)
Neuropatia ottica (RON) ridotta del 38% (OR 0,62)
Scarsa acuità visiva (equivalente <20/200) ridotta del 50% (OR 0,50)
Il protocollo raccomandato è IVB 1,25-1,5 mg ogni 4 mesi per 24 mesi 2). Un rapporto sulla somministrazione profilattica di anti-VEGF per 48 mesi ha mostrato un miglioramento significativo della migliore acuità visiva corretta (0,54 logMAR nel gruppo profilassi vs 2,00 logMAR nel gruppo di controllo) 5). Nota: l’iniezione intravitreale di inibitori del VEGF non è coperta dall’assicurazione sanitaria per la retinopatia da radiazioni.
La meta-analisi di Victor et al. (2023) su 4 studi e 2109 pazienti ha confermato che la somministrazione profilattica di IVB riduce significativamente l’edema maculare (ME) del 50% e la neuropatia ottica (RON) del 38% dopo brachiterapia con placca2).
Fotocoagulazione laser
La fotocoagulazione laser delle aree retiniche avascolari previene la comparsa di neovascolarizzazione retinica e glaucoma neovascolare. La panfotocoagulazione retinica (PRP) viene eseguita per la RR proliferativa, con un tasso di regressione riportato del 66% 5). Il laser focale viene utilizzato come adiuvante per l’edema maculare.
Somministrazione locale di steroidi
Triamcinolone (TA), impianto intravitreale di desametasone (DEX) e fluocinolone acetonide (FA) sono usati come terapia adiuvante in caso di resistenza alla terapia anti-VEGF5). L’iniezione intravitreale di triamcinolone riduce temporaneamente l’edema maculare e migliora l’acuità visiva, ma non è coperta dall’assicurazione sanitaria.
Gestione della RR proliferativa
L’emorragia vitreale richiede vitrectomia. Anche il distacco di retina tractionale è un’indicazione per la vitrectomia. Il glaucoma neovascolare (NVG) può richiedere chirurgia filtrante o ciclofotocoagulazione. Non esiste un metodo efficace per fermare la progressione e la prognosi è spesso sfavorevole.
Non esiste un trattamento curativo di base. Nei casi recenti senza atrofia ottica, steroidi sistemici, terapia anticoagulante (eparina) e ossigenoterapia iperbarica possono essere parzialmente utili. Le evidenze sono limitate per tutti, e la decisione va presa caso per caso.
QPer quanto tempo devono essere continuate le iniezioni anti-VEGF?
A
Per la somministrazione profilattica, si raccomanda un protocollo di 24 mesi con iniezioni ogni 4 mesi 2). Per la somministrazione terapeutica, la durata varia in base all’attività della malattia. Nei casi cronici resistenti al trattamento, possono essere necessarie più di 72 iniezioni 6).
Il cristallino è un tessuto altamente radiosensibile. L’esposizione alle radiazioni delle cellule epiteliali del cristallino nella zona equatoriale (zona germinale), che hanno un’elevata capacità di divisione, porta alla produzione di radicali liberi intracellulari e danni al DNA. Ciò causa alterazioni strutturali della cristallina, una proteina del cristallino, e la degenerazione delle cellule epiteliali e delle fibre del cristallino nucleate, che migrano posteriormente fino alla capsula posteriore centrale, causando opacità. Questa è la causa del caratteristico pattern di opacità osservato clinicamente come cataratta sottocapsulare posteriore.
Il meccanismo centrale del danno retinico indotto dalle radiazioni è la scomparsa selettiva delle cellule endoteliali vascolari retiniche. Le cellule endoteliali vascolari retiniche con elevata capacità proliferativa sono le più vulnerabili, e anche l’endotelio vascolare coroidale viene danneggiato. Le cellule endoteliali sono particolarmente sensibili alle radiazioni: il danno al DNA e l’apoptosi portano alla distruzione della parete capillare.
La progressione della patologia segue le seguenti fasi.
Fase di danno endoteliale: progredisce immediatamente dopo l’irradiazione. Si verificano rotture del doppio filamento del DNA e apoptosi delle cellule endoteliali, con perdita dell’integrità della parete vascolare.
Fase di occlusione capillare e ischemia: La scomparsa delle cellule endoteliali porta all’occlusione dei capillari e all’espansione delle aree ischemiche retiniche. Dall’iniziale aumento della permeabilità all’angiografia con fluoresceina (FA), con la progressione l’occlusione diventa predominante. Anche le arteriole si occludono e le aree avascolari retiniche si espandono ampiamente.
Fase di produzione di VEGF e neovascolarizzazione: Nella retina ischemica, il VEGF viene prodotto in eccesso, inducendo la proliferazione di fragili neovasi.
Fase terminale (cambiamenti proliferativi): Progressione verso emorragia vitreale, distacco di retina tractionale e glaucoma neovascolare (NVG).
Si ritiene che l’accumulo di prodotti finali di glicazione avanzata (AGE), la perdita di periciti e l’ispessimento della membrana basale contribuiscano al danno endoteliale. Questo meccanismo è simile a quello della retinopatia diabetica e spiega in parte perché il rischio di retinopatia da radiazioni (RR) sia aumentato nei pazienti diabetici. Esiste un periodo di latenza di almeno sei mesi, in particolare di 2-3 anni, tra l’irradiazione e la manifestazione clinica. Ciò riflette il tempo necessario per l’accumulo del danno endoteliale e la manifestazione clinica dell’occlusione capillare.
Il meccanismo principale è la neuropatia ottica ischemica causata dal danno all’endotelio vascolare. Dopo l’irradiazione di tumori dei seni paranasali o lesioni della base cranica, il chiasma ottico o il nervo ottico adiacente subiscono alterazioni ischemiche, portando a un progressivo calo visivo.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
La meta-analisi di Victor et al. (2023) rappresenta la più grande evidenza attuale dell’efficacia della somministrazione profilattica di anti-VEGF, ma la maggior parte degli studi inclusi sono osservazionali, e sono necessarie ulteriori validazioni tramite studi randomizzati controllati (RCT) 2). La standardizzazione dell’intervallo di dosaggio ottimale, del farmaco e della durata rimane una sfida futura.
Rilevamento precoce tramite OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica)
L’OCTA consente di valutare quantitativamente la perdita capillare, l’allargamento della FAZ e la riduzione della densità capillare senza mezzo di contrasto. Può rilevare aree di non perfusione già nelle fasi precoci dopo la radioterapia, e la sua applicazione per lo screening e il monitoraggio della retinopatia da radiazioni (RR) è in aumento 1).
Marcatori di cronicità della RR resistente al trattamento
Kayabai et al. (2025) hanno riportato il caso di un uomo di 53 anni, 19 anni dopo radioterapia per un tumore intraoculare 6). Il segno dell’anello di cipolla (depositi multistrato di cristalli di colesterolo nelle cavità cistiche) osservato all’OCT sta attirando l’attenzione come marcatore di imaging della retinopatia da radiazioni cronica e resistente al trattamento, con un decorso a lungo termine documentato che ha richiesto oltre 72 iniezioni intravitreali.
L’applicazione alla RR di farmaci anti-VEGF di nuova generazione come brolucizumab e faricimab (doppio targeting angiopoietina/VEGF) è in fase di studio 5). Sono considerati opzioni alternative promettenti nei casi di resistenza ai farmaci esistenti.
Valutazione del rischio dopo protonterapia e terapia con ioni carbonio
Oltre ai raggi X e gamma convenzionali, è in corso la valutazione del rischio di retinopatia da radiazioni dopo protonterapia e terapia con ioni carbonio. Anche con la terapia a particelle ad alta concentrazione di dose, la retina può essere coinvolta se inclusa nel campo di irradiazione, pertanto la valutazione della dose retinica durante la pianificazione del trattamento e il monitoraggio post-operatorio rappresentano sfide.
Gestione congiunta con la neuropatia ottica da radiazioni (NOR)
La RR e la neuropatia ottica da radiazioni (NOR) possono verificarsi simultaneamente nello stesso campo di irradiazione. L’incidenza di NOR dopo EBRT è riportata intorno al 2% 3) e nei casi in cui RR e NOR sono associate, il deficit visivo è più grave. Pertanto, l’esecuzione regolare di esami del campo visivo e valutazioni del nervo ottico tramite OCT oltre all’esame del fondo oculare costituisce un importante tema di ricerca.
Sahoo NK, Ranjan R, Tyagi M, Agrawal H, Reddy S. Radiation Retinopathy: Detection and Management Strategies. Clin Ophthalmol. 2021;15:3797-3809. doi:10.2147/OPTH.S219268.
Victor AA, Andayani G, Djatikusumo A, Yudantha AR, Hutapea MM, Gunardi TH, Soetjoadi H. Efficacy of Prophylactic Anti-VEGF in Preventing Radiation Retinopathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Ophthalmol. 2023;17:2997-3009. doi:10.2147/OPTH.S433531.
Kinaci-Tas B, Wilschut JA, Kilic E, et al. The incidence of radiation-induced optic neuropathy and retinopathy in patients treated with external beam radiation therapy: a systematic review and meta-analysis. Cancers. 2023;15:1999.
Chakraborty K, Jain S, Tripathy K, et al. Bilateral radiation retinopathy 17 years following radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma: A diagnostic and therapeutic challenge during COVID-19 lockdown. Indian J Ophthalmol. 2023;71(1):303-305. doi:10.4103/ijo.IJO_1526_22.
Mularska W, Nowak-Gospodarowicz I, Golik B, et al. Radiation retinopathy after plaque brachytherapy for uveal melanoma—pathogenesis, diagnosis, and management. J Contemp Brachytherapy. 2023;15:372-382.
Kayabai M, Ilhan S, Celik E, et al. Onion ring sign as a biomarker of chronic treatment-resistant radiation retinopathy. Cureus. 2025;17(11):e97758.
Chan L, Eftekari SC, Nguyen QT, et al. Radiation retinopathy after whole-brain radiotherapy: a case report and literature review. Adv Radiat Oncol. 2021;6:100706.
Trikha R, Morse LS, Zawadzki RJ, et al. Ten-year follow-up of eyes treated with stereotactic fractionated external beam radiation for neovascular age-related macular degeneration. Retina. 2011;31(7):1303-1315. doi:10.1097/IAE.0b013e318203ee46.
Copia il testo dell'articolo e incollalo nell'assistente IA che preferisci.
Articolo copiato negli appunti
Apri un assistente IA qui sotto e incolla il testo copiato nella chat.
