Кистозный макулярный отек (КМО) — это состояние, при котором из-за нарушения гематоретинального барьера (ГРБ) происходит утечка жидкости из капилляров макулярной области (вокруг фовеа), что приводит к кистозному скоплению жидкости преимущественно в наружном плексиформном слое и внутреннем зернистом слое. Стенки кист состоят из клеток Мюллера и нервных аксонов, а скопление жидкости вдоль слоя волокон Генле формирует характерный лепестковый рисунок.
Это одна из основных причин нарушения центрального зрения в развитых странах, и причиной могут быть различные глазные и системные заболевания, а также лекарственные препараты. КМО включает три основных механизма: ① экссудативный (сосудистая утечка из-за нарушения ГРБ), ② дегенеративный (внутриклеточное скопление жидкости из-за повреждения клеток Мюллера) и ③ тракционный (механическая деформация из-за витреомакулярной тракции или эпиретинальной мембраны). 3)
Послойная локализация жидкости на ОКТ дает ключ к определению причины. Локализация, ограниченная внутренним зернистым слоем, указывает на дегенеративный механизм; ограниченная наружным зернистым слоем — на острый отек клеток Мюллера или тракцию; а распределение по обоим слоям — на экссудативный механизм. 3)
В большинстве случаев он проходит самостоятельно в течение 3–4 месяцев. Однако при хронизации (более 6–9 месяцев) может возникнуть необратимое повреждение фоторецепторов. Важны выявление причины и соответствующее лечение; подробнее см. в разделе «Стандартное лечение».
Степень просачивания при флюоресцентной ангиографии (ФА) не всегда коррелирует со степенью снижения остроты зрения.
Исчезновение фовеолярного рефлекса при биомикроскопии является ранним важным признаком. Утолщение фовеа ≥300 мкм распознается как клинически значимый отек. При освещении зеленым светом (без красного) контуры кист подчеркиваются.
На глазном дне вокруг фовеа образуются кисты в виде лепестков, часто наблюдаемые в виде рисунка пчелиных сот. В тяжелых случаях слияние кист приводит к образованию больших кист.
Основные причины ЦМО обобщены аббревиатурой «DEPRIVENS»: Diabetes (диабетическая ретинопатия), Epinephrine (эпинефрин), Pars planitis (промежуточный увеит), Retinitis pigmentosa (пигментный ретинит), Irvine-Gass syndrome (после операции по удалению катаракты), Vein occlusion (окклюзия вен), Nicotinic acid (никотиновая кислота), External beam radiation (лучевая терапия), Surgery (хирургия).
ЦМО после операции по удалению катаракты является наиболее частым послеоперационным ЦМО. Возникает до 20% глаз с имплантированной ИОЛ, но снижение остроты зрения наблюдается только в 1–20% случаев. Разрыв задней капсулы является фактором высокого риска. Начало чаще всего через 6–10 недель после операции, и 95% случаев спонтанно регрессируют в течение 6 месяцев. Частота ЦМО после операции макулярного разрыва составляет менее 10%. 14)
Накоплены сообщения о следующих препаратах.
| Препарат | Показание | Особенности |
|---|---|---|
| Латанопрост | Глаукома | Возникает даже на факичных глазах. Первое сообщение после 22 лет применения 1) |
| Финголимод | Рассеянный склероз | 0,5 мг: МО 0,4%. Операция по удалению катаракты может быть триггером8) |
| Сипонимод | Рассеянный склероз | В исследовании EXPAND МО 2%. Появление через 1 неделю после начала4) |
| Наб-паклитаксел | Рак молочной железы | Нет утечки при ФА (токсичность клеток Мюллера)2) |
| Ибрутиниб | Хронический лимфоцитарный лейкоз | Толщина сетчатки в фовеа 600 мкм. Регресс через 6 месяцев после отмены7) |
| Пентозан полисульфат (ППС) | Интерстициальный цистит | Возможно появление через 10 лет после отмены. Ассоциирован с 17% макулопатий10) |
Простагландин-связанные препараты (PGA) нарушают гемато-окулярный барьер и вызывают CME. В обзоре Warwar и соавт. по латанопросту у 2,1% из 94 пациентов развился CME, а в обзоре Hu и соавт. 47 из 48 глаз были псевдофакичными или афакичными. 1) У факичных глаз возникновение редко, но сообщалось о случаях после 22-летнего длительного применения. 1)
Сосудистые
Диабетическая ретинопатия : Наиболее частая причина. Участие фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Окклюзия вен сетчатки : Часто при ветвевой и центральной окклюзии.
Окклюзия артерии (CRAO) : В острой фазе локализуется в наружном зернистом слое, в хронической — во внутреннем зернистом слое. 3)
Воспалительные
Увеит : IRU повышает риск CME в 20 раз. 5)
Послеоперационное воспаление : После катарактальной, глаукомной или витрэктомии.
Осложнения устройств : Изгиб Hydrus → ирит → CME. 9)
Лекарственные
Глазные капли PGA : могут возникать и на факичных глазах. 1)
Модуляторы S1P-рецепторов : финголимод, сипонимод. 4, 8)
Противораковые препараты : таксаны, ингибиторы BTK, PPS. 2, 7, 10)
Послеоперационное / Тракционное
Синдром Ирвина-Гасса : до 20% случаев имплантации ИОЛ.
Витриомакулярная тракция (ВМТ) : тракционный МКО.
Эпиретинальная мембрана (ЭРМ) : МКО вследствие механической деформации.
МКО (синдром Ирвина-Гасса) возникает в до 20% глаз с имплантированной ИОЛ, но фактическое снижение зрения происходит в 1–20% случаев. При разрыве задней капсулы риск повышается. В 95% случаев происходит спонтанное разрешение в течение 6 месяцев после операции, однако пациентам с высоким риском рекомендуется профилактическое применение НПВП. 12)
Сообщалось о случаях при приеме финголимода, сипонимода (препараты для лечения рассеянного склероза), наб-паклитаксела (противораковый препарат), ибрутиниба (терапия рака крови) и пентозана полисульфата (терапия интерстициального цистита). Отмена причинного препарата является наиболее эффективным лечением; подробнее см. в разделе «Стандартное лечение».
Для диагностики КМО используются несколько методов визуализации. Основные методы обследования перечислены ниже.
| Метод обследования | Характеристики | Основное применение |
|---|---|---|
| ОКТ | Неинвазивный, количественная оценка | Подтверждающий диагноз, оценка эффективности лечения |
| Флюоресцентная ангиография (ФА) | Использование контрастного вещества | Подтверждение паттерна просачивания |
| Аутофлюоресценция глазного дна (АФ) | Неинвазивный | Оценка повреждения РПЭ |
Самый важный метод обследования. Позволяет количественно оценить положение, распределение кист и толщину сетчатки, незаменим для динамического мониторинга эффективности лечения. Существует 3 типа основных OCT-признаков CME: ① набухание сетчатки (диффузное), ② кистозный отек (образование кист), ③ серозная отслойка сетчатки.
Послойная локализация полезна для оценки причины: ограничение внутренним ядерным слоем предполагает дегенеративный механизм, тогда как ограничение наружным ядерным слоем предполагает острый отек клеток Мюллера. 3) En face OCT полезна для визуализации паттерна распределения CME. 3)
Систематический обзор OCT-биомаркеров ответа на лечение показал следующее. 13)
Субретинальная жидкость улучшается в 67% случаев, интраретинальные кисты улучшаются в 76%, в то время как повреждение EZ (эллипсоидной зоны) остается неизменным или ухудшается в 64%, повреждение ELM (наружной пограничной мембраны) остается неизменным или ухудшается в 67%, гиперрефлективные очаги остаются неизменными или ухудшаются в 63%, а DRIL (дезорганизация внутренних слоев сетчатки) остается неизменным или ухудшается в 50%. 13)
Наличие повреждения EZ и ELM является неблагоприятным прогностическим биомаркером, указывающим на плохое восстановление зрительных функций после лечения. 13)
На поздней фазе (10–20 минут) характерно лепестковое пропотевание вдоль слоя волокон Генле. Однако при CME, вызванной таксанами, пропотевание на ФА часто отсутствует (дегенеративный механизм), и отрицательная ФА не исключает CME. 2)
При макулопатии, связанной с пентозаном полисульфатом (ППС), наблюдается характерный паттерн аномалии АФ, который первоначально часто ошибочно принимают за ВМД. 10) АФ более полезна для оценки повреждения РПЭ, чем самой CME.
Позволяет количественно оценить положение, распределение, размер кист и толщину сетчатки, незаменим для динамической оценки эффективности лечения. Послойная локализация (внутренний или наружный ядерный слой) дает подсказку для оценки причины. Повреждение EZ и ELM оценивается как биомаркер, влияющий на функциональный зрительный прогноз. 13)
Лечение выбирается в зависимости от основного заболевания и патологии. При лекарственно-индуцированной CME отмена вызывающего препарата является терапией первой линии.
Используются кеторолак 0,5%, непафенак 0,1%, бромфенак 0,07% и др. Они подавляют выработку простагландинов путем ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ) и стабилизируют ГРБ.
Периоперационное профилактическое применение НПВП рекомендуется для глаз с высоким риском после операции (разрыв задней капсулы, единственный глаз, диабет и т.д.). Начало лечения до операции и немедленное продолжение после операции способствуют восстановлению зрения. 12)
При CME, вызванном изгибом Hydrus Microstent, сообщалось о полном разрешении после 2-месячного применения кеторолака + преднизолона в виде глазных капель (острота зрения 20/60 → 20/25). 9)
Предполагается, что стероиды стимулируют аденозиновую сигнализацию в клетках Мюллера, снижая продукцию VEGF. При CME, связанном с IRU, когда стероиды противопоказаны (например, некроз головки бедренной кости), альтернативой может быть тоцилизумаб (см. ниже).
Основное лечение диабетического макулярного отека и CME, связанного с RVO. Используются бевацизумаб 1,25 мг/0,05 мл, ранибизумаб 0,5 мг, афлиберцепт 2 мг и др.
Сообщалось о полном разрешении CME, связанного с PPS, после двух инъекций бевацизумаба 1,25 мг/0,05 мл. В данном случае, когда глазные капли НПВП и стероиды были неэффективны, был достигнут хороший результат. 10)
Улучшение также было достигнуто после двух инъекций анти-VEGF при двустороннем венозном застое и CME с гипергомоцистеинемией. 6)
Усиливают насосную функцию RPE и способствуют абсорбции субретинальной жидкости. Вводятся в виде глазных капель (дорзоламид, бринзоламид) или перорально (ацетазоламид). При CME, вызванном латанопростом, сообщалось о разрешении в течение одного месяца после замены латанопроста на дорзоламид (CMT 319→218 мкм, 326→227 мкм). 1)
При лекарственно-индуцированном CME отмена причинного препарата является наиболее эффективным лечением.
При тракционном ОМХ с VMT витрэктомия улучшает ОМХ в 80–92% случаев. Окриплазмин (ферментный препарат для витреолизиса) в исследованиях 2 и 3 фазы показал разрешение VMT в течение 1 месяца у 58% пациентов.
В зависимости от причины выбирают НПВП капли, стероиды (субтеноново/интравитреально), анти-VEGF интравитреально, ингибиторы карбоангидразы и витрэктомию. При лекарственном ОМХ отмена вызывающего препарата является наиболее эффективным лечением первой линии. Подробнее о лечении см. в разделе «Стандартное лечение».
ГРБ имеет двухслойную структуру. Внутренний ГРБ (плотные контакты между эндотелиальными клетками сосудов сетчатки) и наружный ГРБ (плотные контакты между клетками пигментного эпителия сетчатки) поддерживают водный гомеостаз сетчатки. При ослаблении плотных контактов вследствие воспаления, ишемии или токсических веществ происходит утечка сывороточных белков и липидов, что приводит к повышению осмотического давления. 11)
Клетки Мюллера в норме предотвращают накопление жидкости с помощью дренажного механизма, использующего аквапорин-4 и каналы Kir4.1. При тяжелом нарушении ГРБ этот компенсаторный дренажный механизм насыщается, и проявляется кистозный макулярный отек (КМО). 11)
Экссудативный
Нарушение ГРБ: ослабление плотных контактов эндотелия сосудов и ПЭС.
Жидкостные компоненты: утечка сывороточных белков и липидов. При ФАГ наблюдается лепестковидное пропотевание.
Типичные заболевания: диабетическая ретинопатия, окклюзия вен сетчатки (ОВС), увеит. 11)
Дегенеративный
Повреждение клеток Мюллера: таксаны, хроническая фаза окклюзии центральной артерии сетчатки (ОЦАС).
Особенности: нет пропотевания при ФАГ. Тенденция к ограничению внутренним ядерным слоем. 2, 3)
Примеры: КМО, индуцированный Nab-PTX; КМО внутреннего ядерного слоя через 28 месяцев после ОЦАС.
Тракционный
Механическая деформация: вследствие витреомакулярной тракции (ВМТ) или эпиретинальной мембраны (ЭРМ).
Особенности: Преобладание в наружном зернистом слое. Улучшение после витрэктомии.
Лечение: Витрэктомия (улучшение на 80–92%), окриплазмин.
Модуляторы S1P-рецепторов (финголимод, сипонимод): Они нарушают регуляцию сосудистой эндотелиальной кадгерина, повышают сосудистую проницаемость и повреждают ГРБ. 4) В исследовании EXPAND у 2% группы сипонимода развился МОХ (группа плацебо <1%). 4)
Ибрутиниб (ингибитор BTK): Из-за способности препарата проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) предполагается, что он также может повреждать ГРБ. В исследовании 3-й фазы 10% группы ибрутиниба сообщили о нечеткости зрения (группа офатумумаба 3%). 7)
Острая фаза ЗАЦВС: Ишемия нарушает внеклеточный ионный гомеостаз, что приводит к быстрому притоку ионов в клетки Мюллера. В результате увеличивается экспрессия аквапорина-4 и каналов Kir4.1, что вызывает отек клеток Мюллера (ограниченный наружным зернистым слоем). 3)
Сообщается о случаях МОХ, вторичного по отношению к увеиту восстановления иммунитета (ИРУ), которые успешно лечились тоцилизумабом.
Nguyen и соавт. (2024) лечили 17-летнюю женщину, у которой после лечения Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза развился ЦМВ-ретинит, а затем МОХ вследствие ИРУ (системные стероиды были противопоказаны из-за некроза головки бедренной кости), тоцилизумабом 8 мг/кг в/в один раз в месяц в течение 2 циклов. После 2 циклов было достигнуто значительное улучшение МОХ. 5)
Исследование STOP-UVEITIS показало, что тоцилизумаб улучшает МОХ, и ожидается, что он станет альтернативным лечением у пациентов с противопоказаниями к стероидам. Эти данные свидетельствуют о прямом участии ИЛ-6 в патогенезе МОХ. 5)
PPS-ассоциированная макулопатия — относительно новая концепция заболевания, впервые признанная в 2018 году. Даже после прекращения приема PPS поражения могут прогрессировать и CME может развиваться в течение более 10 лет, что подчеркивает важность долгосрочного наблюдения. 10)
Szelog и соавт. (2023) сообщили о 57-летней женщине, у которой развился CME через 10 лет после прекращения 3-летнего применения PPS. Первоначально ошибочно диагностированная как AMD, она не реагировала на НПВП и стероидные капли, но полное разрешение наступило после двух доз бевацизумаба (1,25 мг/0,05 мл). Через пять месяцев CME развился и на другом глазу. 10)
Сообщается, что 17% случаев PPS-ассоциированной макулопатии осложняются CME, а кумулятивное использование 500 г и более вызывает макулопатию более чем у 10% пациентов. 10)
Исследование, систематически оценивающее терапевтическую реакцию на данные ОКТ, показало, что следующие биомаркеры полезны для прогнозирования исходов. 13)
Систематический обзор, опубликованный в Survey of Ophthalmology в 2025 году, показал, что интраретинальные кисты (улучшение на 76%) и субретинальная жидкость (улучшение на 67%) имеют высокую терапевтическую реакцию, в то время как нарушения EZ (без изменений/ухудшение в 64%), нарушения ELM (без изменений/ухудшение в 67%), гиперрефлективные очаги (без изменений/ухудшение в 63%) и DRIL (без изменений/ухудшение в 50%) указывают на плохой прогноз. 13)
Внедрение наличия или отсутствия нарушений EZ и ELM в принятие решений о лечении прогрессирует.
Анализ паттернов распределения CME с помощью En face ОКТ позволяет выявить особенности изображения, полезные для дифференциальной диагностики причинных заболеваний. 3) В частности, разница в стратифицированном распределении между острой и хронической фазами CME, осложняющего CRAO, привлекает внимание как неинвазивное средство этиологической оценки.
