Das zystoide Makulaödem (CME) ist ein Zustand, bei dem aufgrund einer Störung der Blut-Retina-Schranke (BRB) Flüssigkeit aus den Kapillaren der Makula (um die Fovea) austritt und zu einer zystoiden Flüssigkeitsansammlung hauptsächlich in der äußeren plexiformen Schicht und der inneren Körnerschicht führt. Die Zystenwände bestehen aus Müller-Zellen und Nervenaxonen, und die Flüssigkeitsansammlung entlang der Henle-Faserschicht bildet ein charakteristisches blütenblattförmiges Muster.
Es ist eine der Hauptursachen für zentrale Sehbehinderung in Industrieländern und kann durch verschiedene Augenerkrankungen, systemische Erkrankungen und Medikamente verursacht werden. Das CME umfasst drei grundlegende Mechanismen: ① exsudativ (Gefäßleckage durch BRB-Störung), ② degenerativ (intrazelluläre Flüssigkeitsansammlung durch Müller-Zell-Schädigung) und ③ traktionell (mechanische Verformung durch vitreomakuläre Traktion oder epiretinale Membran). 3)
Die geschichtete Lokalisation der Flüssigkeit in der OCT liefert Hinweise zur Ursachenabschätzung. Eine auf die innere Körnerschicht beschränkte Lokalisation deutet auf einen degenerativen Mechanismus hin, eine auf die äußere Körnerschicht beschränkte Lokalisation auf ein akutes Müller-Zell-Ödem oder Traktion, und eine Verteilung über beide Schichten auf einen exsudativen Mechanismus. 3)
In den meisten Fällen bildet es sich innerhalb von 3-4 Monaten von selbst zurück. Bei Chronifizierung (länger als 6-9 Monate) kann es jedoch zu einer dauerhaften Schädigung der Photorezeptoren kommen. Die Identifizierung der Ursache und eine angemessene Behandlung sind wichtig; Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Standardbehandlung“.
Das Ausmaß der Leckage in der Fluoreszenzangiographie (FA) korreliert nicht immer mit dem Ausmaß der Sehverschlechterung.
Das Verschwinden des Fovealreflexes im Spaltlampenmikroskop ist ein früher wichtiger Befund. Eine foveale Dicke ≥300 μm wird als klinisch signifikantes Ödem erkannt. Bei Beleuchtung mit grünem Licht (rotfrei) werden die Zystenkonturen hervorgehoben.
Im Fundus bilden sich um die Fovea herum blütenblattförmig angeordnete Zysten, die oft als wabenartiges Muster beobachtet werden. In schweren Fällen entstehen durch Verschmelzung der Zysten große Zysten.
Die Hauptursachen des CME werden durch das Akronym „DEPRIVENS“ zusammengefasst: Diabetes (diabetische Retinopathie), Epinephrin, Pars planitis (intermediäre Uveitis), Retinitis pigmentosa, Irvine-Gass-Syndrom (nach Katarakt-OP), Venenverschluss, Nicotinsäure, External beam radiation (Strahlentherapie), Surgery (Operation).
Das CME nach Kataraktoperation ist das häufigste postoperative CME. Es tritt bei bis zu 20 % der Augen mit IOL-Implantation auf, aber nur 1–20 % haben eine Sehverschlechterung. Ein hinterer Kapselriss ist ein hoher Risikofaktor. Der Beginn liegt meist 6–10 Wochen nach der Operation, und 95 % bilden sich innerhalb von 6 Monaten spontan zurück. Die Inzidenz von CME nach Makulaloch-Operation liegt unter 10 %. 14)
Zu folgenden Medikamenten haben sich Berichte angesammelt.
| Medikament | Indikation | Merkmale |
|---|---|---|
| Latanoprost | Glaukom | Tritt auch bei phaken Augen auf. Erster Bericht nach 22-jähriger Anwendung 1) |
| Fingolimod | Multiple Sklerose | 0,5 mg: ME 0,4 %. Kataraktoperation kann Auslöser sein8) |
| Siponimod | Multiple Sklerose | In der EXPAND-Studie CME 2 %. Beginn 1 Woche nach Therapiestart4) |
| Nab-Paclitaxel | Brustkrebs | Kein FA-Leck (Müller-Zell-Toxizität)2) |
| Ibrutinib | Chronische lymphatische Leukämie | Foveale Netzhautdicke 600 μm. Rückbildung 6 Monate nach Absetzen7) |
| Pentosanpolysulfat (PPS) | Interstitielle Zystitis | Auch 10 Jahre nach Absetzen möglich. Bei 17 % der Makulopathien assoziiert10) |
Prostaglandin-bezogene Medikamente (PGA) stören die Blut-Kammerwasser-Schranke und induzieren ein CME. In der Übersicht von Warwar et al. zu Latanoprost entwickelten 2,1 % von 94 Patienten ein CME, und in der Übersicht von Hu et al. waren 47 von 48 Augen pseudophak oder aphak. 1) Bei phaken Augen ist das Auftreten selten, aber es wurden Fälle nach 22-jähriger Langzeitanwendung berichtet. 1)
Vaskulär
Diabetische Retinopathie : Häufigste Ursache. Beteiligung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF).
Netzhautvenenverschluss : Häufig bei Ast- und Zentralvenenverschluss.
Arterienverschluss (CRAO) : Akut in der äußeren Körnerschicht, chronisch in der inneren Körnerschicht lokalisiert. 3)
Entzündlich
Uveitis : IRU erhöht das CME-Risiko um das 20-Fache. 5)
Postoperative Entzündung : Nach Katarakt-, Glaukom- oder Vitrektomie-Operation.
Implantat-Komplikationen : Hydrus-Verbiegung → Iritis → CME. 9)
Medikamentös
PGA-Augentropfen : kann auch bei phaken Augen auftreten. 1)
S1P-Rezeptor-Modulatoren : Fingolimod, Siponimod. 4, 8)
Krebsmedikamente : Taxane, BTK-Inhibitoren, PPS. 2, 7, 10)
Postoperativ / Traktionsbedingt
Irvine-Gass-Syndrom : bis zu 20 % der IOL-Implantationen.
Vitreomakuläre Traktion (VMT) : Traktions-CME.
Epiretinale Membran (ERM) : CME durch mechanische Verformung.
Bei bis zu 20 % der IOL-implantierten Augen tritt ein CME (Irvine-Gass-Syndrom) auf, aber nur 1–20 % haben tatsächlich eine Sehverschlechterung. Bei hinterem Kapselriss ist das Risiko erhöht. 95 % bilden sich innerhalb von 6 Monaten nach der Operation spontan zurück, aber bei Hochrisikopatienten wird eine prophylaktische Gabe von NSAR empfohlen. 12)
Berichtet wurde dies für Fingolimod, Siponimod (MS-Medikamente), Nab-Paclitaxel (Krebsmedikament), Ibrutinib (Blutkrebstherapie) und Pentosanpolysulfat (Therapie der interstitiellen Zystitis). Das Absetzen des auslösenden Medikaments ist die wirksamste Behandlung; weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Standardtherapie“.
Zur Diagnose des CME werden mehrere bildgebende Verfahren eingesetzt. Die wichtigsten Untersuchungsmethoden sind im Folgenden aufgeführt.
| Untersuchungsmethode | Merkmale | Hauptanwendung |
|---|---|---|
| OCT | Nicht-invasiv, quantitative Bewertung | Bestätigungsdiagnose, Beurteilung des Behandlungserfolgs |
| Fluoreszenzangiographie (FA) | Verwendung von Kontrastmittel | Bestätigung des Leckmusters |
| Fundus-Autofluoreszenz (FAF) | Nicht-invasiv | Beurteilung von RPE-Schäden |
Wichtigste Untersuchungsmethode. Sie ermöglicht die quantitative Beurteilung von Zystenlage, -verteilung und Netzhautdicke und ist für die Verlaufsbeobachtung des Therapieeffekts unerlässlich. Es gibt 3 Arten von grundlegenden OCT-Befunden bei CME: ① Netzhautschwellung (diffus), ② zystoides Ödem (Zystenbildung), ③ seröse Netzhautablösung.
Die schichtweise Lokalisation ist hilfreich für die Ursachenabschätzung: Eine Beschränkung auf die innere Körnerschicht deutet auf einen degenerativen Mechanismus hin, eine Beschränkung auf die äußere Körnerschicht auf ein akutes Müller-Zell-Ödem. 3) Die En-face-OCT ist nützlich zur Visualisierung des Verteilungsmusters von CME. 3)
Eine systematische Übersicht über OCT-Biomarker des Therapieansprechens zeigte Folgendes. 13)
Subretinale Flüssigkeit bessert sich in 67 % der Fälle, intraretinale Zysten bessern sich in 76 %, während eine EZ-Schädigung (Ellipsoidzone) in 64 % unverändert oder verschlechtert bleibt, eine ELM-Schädigung (äußere Grenzmembran) in 67 % unverändert oder verschlechtert, hyperreflektive Foci in 63 % unverändert oder verschlechtert und DRIL (Desorganisation der inneren Netzhautschichten) in 50 % unverändert oder verschlechtert. 13)
Das Vorliegen einer EZ- und ELM-Schädigung ist ein prognostisch ungünstiger Biomarker, der auf eine schlechte Erholung der Sehfunktion nach Behandlung hinweist. 13)
In der Spätphase (10–20 Minuten) ist ein blütenblattförmiges Leck entlang der Henle-Faserschicht charakteristisch. Bei Taxan-induziertem CME wird jedoch häufig kein FA-Leck beobachtet (degenerativer Mechanismus), und ein negatives FA schließt CME nicht aus. 2)
Bei der mit Pentosanpolysulfat (PPS) assoziierten Makulopathie wird ein charakteristisches abnormes FAF-Muster beobachtet, das anfangs leicht mit AMD verwechselt wird. 10) FAF ist eher zur Beurteilung der RPE-Schädigung als der CME selbst nützlich.
Es ermöglicht die quantitative Beurteilung von Zystenlage, -verteilung, -größe und Netzhautdicke und ist für die Verlaufsbeurteilung des Therapieeffekts unerlässlich. Die schichtweise Lokalisation (innere oder äußere Körnerschicht) liefert Hinweise auf die Ursache. EZ- und ELM-Schädigung werden als Biomarker bewertet, die die funktionelle Sehprognose beeinflussen. 13)
Die Behandlung wird je nach Grunderkrankung und Pathologie ausgewählt. Bei medikamentösem CME ist das Absetzen des auslösenden Medikaments die erste Wahl.
Ketorolac 0,5 %, Nepafenac 0,1 %, Bromfenac 0,07 % usw. werden verwendet. Sie hemmen die Prostaglandinproduktion durch Cyclooxygenase (COX)-Hemmung und stabilisieren die BRB.
Die perioperative prophylaktische Gabe von NSAR wird für Hochrisikoaugen nach Operation (hintere Kapselruptur, Einzelaugen, Diabetes usw.) empfohlen. Der Beginn der Behandlung vor der Operation und die sofortige Fortsetzung nach der Operation fördern die Seherholung. 12)
Bei einem CME-Fall durch Biegung des Hydrus Microstent wurde eine vollständige Rückbildung nach 2-monatiger Gabe von Ketorolac + Prednisolon Augentropfen (Sehschärfe 20/60 → 20/25) berichtet. 9)
Es wird vermutet, dass Steroide die Adenosin-Signalgebung in Müller-Zellen stimulieren und so die VEGF-Produktion verringern. Bei IRU-assoziiertem CME, wenn Steroide kontraindiziert sind (z. B. Femurkopfnekrose), kann Tocilizumab eine Alternative sein (siehe unten).
Hauptbehandlung des diabetischen Makulaödems und des RVO-assoziierten CME. Verwendet werden Bevacizumab 1,25 mg/0,05 mL, Ranibizumab 0,5 mg, Aflibercept 2 mg usw.
Ein Fall von PPS-assoziiertem CME zeigte eine vollständige Rückbildung nach zwei Injektionen von Bevacizumab 1,25 mg/0,05 mL. In diesem Fall, in dem NSAR- und Steroid-Augentropfen unwirksam waren, wurde ein gutes Ergebnis erzielt. 10)
Auch bei einem Fall von bilateraler venöser Stauung und CME mit Hyperhomocysteinämie wurde nach zwei Anti-VEGF-Injektionen eine Besserung erzielt. 6)
Sie verstärken die RPE-Pumpfunktion und fördern die Resorption subretinaler Flüssigkeit. Verabreicht als Augentropfen (Dorzolamid, Brinzolamid) oder oral (Acetazolamid). Bei Latanoprost-induziertem CME wurde nach Umstellung von Latanoprost auf Dorzolamid eine Rückbildung innerhalb eines Monats berichtet (CMT 319→218 μm, 326→227 μm). 1)
Bei medikamentösem CME ist das Absetzen des auslösenden Medikaments die wirksamste Behandlung.
Bei traktionsbedingtem CME mit VMT bessert sich das CME durch Vitrektomie in 80–92 % der Fälle. Ocriplasmin (enzymatisches Vitreolyse-Medikament) zeigte in Phase-2/3-Studien eine VMT-Lösung innerhalb eines Monats bei 58 %.
Je nach Ursache werden NSAIDs-Augentropfen, Steroide (subtenon/intravitreal), Anti-VEGF-Intravitrealinjektionen, Carboanhydrasehemmer und Vitrektomie ausgewählt. Bei medikamentösem CME ist das Absetzen des auslösenden Medikaments die wirksamste Erstlinientherapie. Einzelheiten zur Behandlung finden Sie im Abschnitt „Standardtherapie“.
Die BRS besteht aus einer zweischichtigen Struktur. Die innere BRS (tight junctions zwischen den retinalen Gefäßendothelzellen) und die äußere BRS (tight junctions zwischen den retinalen Pigmentepithelzellen) erhalten die Wasserhomöostase der Netzhaut. Wenn die tight junctions durch Entzündung, Ischämie oder toxische Substanzen geschwächt werden, treten Serumproteine und Lipide aus, was zu einem Anstieg des osmotischen Drucks führt. 11)
Müller-Zellen verhindern normalerweise die Flüssigkeitsansammlung durch ein Drainagesystem mit Aquaporin-4 und Kir4.1-Kanälen. Bei schwerer BRS-Schädigung wird dieser kompensatorische Drainagemechanismus gesättigt, und ein zystoides Makulaödem (CMÖ) manifestiert sich. 11)
Exsudativ
BRS-Schädigung: Schwächung der tight junctions des Gefäßendothels und des RPE.
Flüssigkeitsbestandteile: Austritt von Serumproteinen und Lipiden. In der FA zeigt sich ein blütenblattförmiges Leck.
Repräsentative Erkrankungen: diabetische Retinopathie, retinaler Venenverschluss (RVV), Uveitis. 11)
Degenerativ
Müller-Zell-Schädigung: Taxane, chronische Phase des Zentralarterienverschlusses (ZAV).
Merkmale: Kein Leck in der FA. Tendenz zur Begrenzung auf die innere Körnerschicht. 2, 3)
Beispiele: Nab-PTX-induziertes CMÖ, CMÖ der inneren Körnerschicht 28 Monate nach ZAV.
Traktionell
Mechanische Verformung: durch vitreomakuläre Traktion (VMT) oder epiretinale Membran (ERM).
Merkmale: Häufig in der äußeren Körnerschicht. Besserung durch Vitrektomie.
Behandlung: Vitrektomie (80–92 % Besserung), Ocriplasmin.
S1P-Rezeptor-Modulatoren (Fingolimod, Siponimod): Sie hemmen die Regulation von vaskulärem endothelialem Cadherin, erhöhen die Gefäßpermeabilität und schädigen die BRB. 4) In der EXPAND-Studie entwickelten 2 % der Siponimod-Gruppe ein CME (Placebogruppe <1 %). 4)
Ibrutinib (BTK-Inhibitor): Aufgrund seiner Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke (BHS) zu überwinden, wird vermutet, dass es auch die BRB schädigen kann. In einer Phase-3-Studie berichteten 10 % der Ibrutinib-Gruppe über verschwommenes Sehen (Ofatumumab-Gruppe 3 %). 7)
Akute Phase des CRAO: Ischämie stört die extrazelluläre Ionenhomöostase, was zu einem schnellen Ionenfluss in die Müller-Zellen führt. Infolgedessen steigt die Expression von Aquaporin-4 und Kir4.1-Kanälen, was zu einem Müller-Zell-Ödem (auf die äußere Körnerschicht beschränkt) führt. 3)
Es wurden Fälle von CME als Folge einer Immunrekonstitutions-Uveitis (IRU) berichtet, die erfolgreich mit Tocilizumab behandelt wurden.
Nguyen et al. (2024) behandelten eine 17-jährige Frau, die nach Behandlung einer T-Zell-akuten lymphoblastischen Leukämie eine CMV-Retinitis und anschließend ein CME aufgrund einer IRU entwickelte (systemische Steroide waren aufgrund einer Femurkopfnekrose kontraindiziert), mit Tocilizumab 8 mg/kg i.v. einmal monatlich für 2 Zyklen. Nach 2 Zyklen zeigte sich eine deutliche Besserung des CME. 5)
Die STOP-UVEITIS-Studie zeigte, dass Tocilizumab das CME verbessert, und es wird als alternative Behandlung bei Patienten mit Steroidkontraindikation erwartet. Diese Ergebnisse deuten auf eine direkte Beteiligung von IL-6 an der CME-Pathogenese hin. 5)
Die PPS-assoziierte Makulopathie ist ein relativ neues Krankheitskonzept, das erstmals 2018 erkannt wurde. Auch nach Absetzen des PPS können die Läsionen über mehr als 10 Jahre fortschreiten und ein CME auftreten, was die Bedeutung einer langfristigen Nachbeobachtung unterstreicht. 10)
Szelog et al. (2023) berichteten über eine 57-jährige Frau, die 10 Jahre nach Absetzen einer 3-jährigen PPS-Anwendung ein CME entwickelte. Zunächst wurde sie fälschlicherweise mit AMD diagnostiziert, und NSAIDs sowie Steroid-Augentropfen waren unwirksam, aber zwei Dosen Bevacizumab (1,25 mg/0,05 ml) führten zu einer vollständigen Rückbildung. Fünf Monate später trat auch am anderen Auge ein CME auf. 10)
Es wurde berichtet, dass 17 % der PPS-assoziierten Makulopathien von einem CME begleitet werden und dass eine kumulative Anwendung von 500 g oder mehr bei über 10 % der Patienten eine Makulopathie verursacht. 10)
Eine Studie, die die Therapieansprechbarkeit von OCT-Befunden systematisch bewertete, zeigte, dass die folgenden Biomarker für die Prognosevorhersage nützlich sind. 13)
Eine systematische Übersichtsarbeit, die 2025 im Survey of Ophthalmology veröffentlicht wurde, zeigte, dass intraretinale Zysten (76 % Besserung) und subretinale Flüssigkeit (67 % Besserung) ein gutes Therapieansprechen aufweisen, während EZ-Störungen (64 % unverändert/verschlechtert), ELM-Störungen (67 % unverändert/verschlechtert), hyperreflektive Foci (63 % unverändert/verschlechtert) und DRIL (50 % unverändert/verschlechtert) auf eine schlechte Prognose hindeuten. 13)
Die Einbeziehung des Vorhandenseins oder Fehlens von EZ- und ELM-Störungen in die Therapieentscheidung nimmt zu.
Die Analyse der Verteilungsmuster von CME mittels En-face-OCT identifiziert zunehmend Bildmerkmale, die für die Differentialdiagnose der ursächlichen Erkrankungen nützlich sind. 3) Insbesondere der Unterschied in der geschichteten Verteilung zwischen akuter und chronischer Phase bei CME mit CRAO-Komplikation wird als nicht-invasives Mittel zur ätiologischen Abschätzung beachtet.
