Die retinale angiomatöse Proliferation (retinal angiomatous proliferation; RAP) ist eine spezielle Unterform der altersbedingten Makuladegeneration (AMD). Im Gegensatz zu anderen AMD-Formen mit Neovaskularisation aus choroidalen Gefäßen entstehen die Neovaskularisationen bei RAP aus dem tiefen retinalen Kapillarnetz (deep retinal capillary plexus) und anastomosieren im Verlauf mit choroidalen Neovaskularisationen.
Im Jahr 2001 wurde das Konzept von Yannuzzi et al. als eigenständige Krankheitsentität vorgeschlagen, zunächst eingeteilt in drei Stadien (Stadium 1–3) 3). Später, im Jahr 2010, fügte Yannuzzi selbst ein Stadium 4 hinzu und berichtete eine Klassifikation in vier Stadien. Freund et al. hingegen schlugen die einheitliche Bezeichnung „Typ-3-Neovaskularisation“ vor und vertraten die Ansicht, dass eine Stadieneinteilung nicht erforderlich sei 4).
In den japanischen Leitlinien zur Behandlung der neovaskulären AMD (2024) werden makuläre Neovaskularisationen zusammenfassend als „makuläre Neovaskularisation (macular neovascularization; MNV)“ bezeichnet, und RAP wird offiziell als „Typ-3-MNV“ klassifiziert 1). Der traditionelle Begriff „choroidale Neovaskularisation (CNV)“ schließt retinale Neovaskularisationen nicht ein, daher findet derzeit ein Übergang zum Begriff MNV statt.
Traditionell wurden makuläre Neovaskularisationen als „choroidale Neovaskularisation (choroidal neovascularization; CNV)“ bezeichnet, aber da sie auch retinale Neovaskularisationen umfassen, wird seit 2020 international der Begriff „makuläre Neovaskularisation (macular neovascularization; MNV)“ verwendet 1). Die Typ-3-MNV, die RAP entspricht, entsteht aus retinalen Gefäßen und unterscheidet sich in ihrem Ursprung klar von der choroidalen Typ-1- und Typ-2-MNV.
Bei Patienten mit neovaskulärer AMD in Europa und den USA macht RAP 15–20 % aus. In Japan ist die Häufigkeit bei Asiaten mit etwa 5 % geringer. Charakteristisch ist das bevorzugte Auftreten bei älteren Frauen, das Erkrankungsalter liegt oft über 70 Jahren.
Die Rate der beidseitigen Beteiligung ist extrem hoch, und das Risiko einer Erkrankung des anderen Auges steigt nach einseitigem Auftreten deutlich an. Daher ist die Nachbeobachtung des Partnerauges klinisch sehr wichtig. Im Vergleich zu anderen AMD-Subtypen ist der Verlauf schneller und die Rezidivrate trotz Therapieansprechen hoch. Langfristig treten häufig atrophische Läsionen auf, und dieser Subtyp gilt als prognostisch ungünstig für das Sehvermögen unter den AMD.
RAP wird als spezieller Subtyp der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) klassifiziert. Der wesentliche Unterschied zur typischen neovaskulären AMD besteht im Ursprung der Neovaskularisation: Sie entsteht nicht aus der Aderhaut, sondern aus dem tiefen retinalen Kapillarnetz. In der aktuellen internationalen Klassifikation wird sie als „Typ-3-MNV“ bezeichnet 1). Die Behandlungen sind ähnlich, aber die Prognose unterscheidet sich aufgrund der Therapieresistenz und der hohen Rate beidseitiger Beteiligung.
Vom frühen bis zum mittleren Stadium treten folgende subjektive Symptome auf.
Die Symptomprogression ist relativ schnell, und im Vergleich zu anderen AMD-Subtypen kommt es frühzeitig zu einer schweren Sehminderung. Bei ausgeprägtem zystoidem Makulaödem kann es zu einem plötzlichen Sehverlust kommen, daher sind frühe Vorstellung und Diagnose für den Erhalt der Sehfunktion wichtig.
Eine Ansammlung multipler weicher Drusen im hinteren Pol und retikuläre Pseudodrusen (RPD) sind charakteristische Grundbefunde. RPD sind netz- bis punktförmige Ablagerungen oberhalb des retinalen Pigmentepithels (RPE) und gelten als wichtige Vorläuferläsionen der RAP 1).
In der aktiven Phase werden folgende Befunde beobachtet.
Die klinischen Befunde basierend auf der Yannuzzi-4-Stadien-Klassifikation der RAP sind unten aufgeführt 3).
Stadium 1
Intraretinale Neovaskularisation: Erscheint als knotiger roter Punkt im tiefen Kapillarnetz.
Oberflächliche Netzhautblutung: Geringe oberflächliche Blutung um die Läsion.
Zystoides Ödem: Zystoides Ödem um die Läsion.
FA-Befund: Zeigt eine kleine knotige Hyperfluoreszenz (Hot Spot).
IA-Befund: Hot Spot nachweisbar, retinal-retinale Anastomose (RRA) in etwa 30% der Fälle.
OCT-Befund: Drusenoide PED (PED entsprechend weichen Drusen) und intraretinales Ödem.
Stadium 2
Subretinale Neovaskularisation: Stadium, in dem die intraretinalen Neovaskularisationen in den subretinalen Raum vordringen.
Seröse Netzhautablösung: Auftreten einer serösen Netzhautablösung in der Makula.
Blutung: Neben intraretinalen und oberflächlichen Blutungen kann auch eine subretinale Blutung auftreten.
Zystoides Makulaödem: Es wird manifest und die Sehverschlechterung schreitet fort.
Stadium 3
Stadium 4
Retinochoroidale Anastomose (RCA): Endstadium, in dem retinale und choroidale Neovaskularisationen anastomosieren.
IA-Befund: Die IA ist nützlich zum Nachweis von RCA und RRA, die Hyperfluoreszenz wird als Hot Spot dargestellt.
Narbenbildung: Bei Bildung einer disziformen Narbe kommt es zu einem irreversiblen Verlust der zentralen Sehschärfe.
Die Typ-3-MNV ist mit der Ophthalmoskopie oder Fundusfotografie schwer zu beobachten, eine Bestätigung durch Bildgebung ist unerlässlich1). Die wichtigsten Untersuchungsmethoden und Befunde sind unten zusammengefasst.
| Untersuchung | Charakteristische Befunde |
|---|---|
| FA | Hot Spot (knotige Hyperfluoreszenz), starke Fluoreszeinleckage in der Spätphase |
| IA (ICGA) | Hot Spot, Darstellung von RRA/RCA |
| OCT | Bump-Zeichen, IRF, SRF, PED, zystoides Makulaödem |
| OCTA | Nicht-invasive Darstellung intra- und subretinaler Neovaskularisationen |
Die OCT ist die Hauptsäule für die Stadienbeurteilung und Therapiekontrolle der RAP. Das Bump-Zeichen ist eine kleine erhabene Läsion direkt über dem RPE und gilt als relativ spezifisch für die Typ-3-MNV. Die OCT zeigt bereits im Frühstadium ein zystoides Makulaödem, und mit Fortschreiten der Erkrankung entwickelt sich ein PED1).
Die OCTA im B-Scan kann intrazelluläre Neovaskularisationen darstellen, die mit oberflächlichen Netzhautgefäßen anastomosieren und sich unter die Netzhaut oder durch das RPE in den sub-RPE-Raum ausdehnen1). Da die RAP Neovaskularisationen innerhalb der Netzhaut verursacht, ist sie unter den AMD besonders gut mittels OCTA darstellbar. Bei älteren Patienten, bei denen wiederholte Angiographien schwierig sind, ist die nicht-invasive Beurteilung mittels OCTA nützlich10).
Als Indikatoren für die Krankheitsaktivität werden IRF (intraretinale Flüssigkeit) und SRF (subretinale Flüssigkeit) verwendet. Da die Läsionen der Typ-3-MNV nicht unbedingt in der Fovea auftreten, wird empfohlen, die gesamte Makula oder die gesamte Läsion zu scannen, um die Flüssigkeit genau zu beurteilen1).
Im OCT zeigt sich ein charakteristischer Befund, das sogenannte „Bump-Zeichen“, eine knotige Reflexion direkt über dem RPE. Außerdem werden zystoides Makulaödem, intraretinale Flüssigkeit (IRF), subretinale Flüssigkeit (SRF) und Pigmentepithelabhebung (PED) beobachtet. Im B-Scan der OCTA wird ein kontinuierliches Blutflusssignal von den oberflächlichen Netzhautgefäßen bis zum Bump-Zeichen dargestellt1). Das Vorhandensein von IRF und SRF dient als Indikator für die Aktivität.
Die wichtigsten Risikofaktoren für RAP sind:
Eine hohe Rate an beidseitigem Auftreten ist ebenfalls ein wichtiges Merkmal; wenn ein Auge betroffen ist, ist eine regelmäßige Nachkontrolle des anderen Auges unerlässlich. Wenn auch im anderen Auge weiche Drusen oder RPD vorhanden sind, ist das Risiko einer Erkrankung noch höher, was eine engmaschige Untersuchung in kurzen Abständen erfordert.
Bezüglich des Geschlechterverhältnisses tritt die neovaskuläre AMD insgesamt häufiger bei Männern auf (Männer : Frauen = 3 : 1), während die RAP häufiger bei Frauen auftritt. Das Erkrankungsalter ist ähnlich oder etwas höher als bei der AMD insgesamt, wobei die Mehrheit der Patienten 70 Jahre oder älter ist.
Die RAP ist eine Erkrankung mit einer extrem hohen Rate an beidseitigem Auftreten. Selbst wenn nur ein Auge betroffen ist, ist das Risiko, dass auch das andere Auge betroffen wird, im Vergleich zu anderen AMD-Subtypen höher. Sobald ein Auge betroffen ist, ist eine regelmäßige, gründliche Untersuchung des anderen Auges unerlässlich.
Die Typ-3-MNV ist mit der Ophthalmoskopie oder Fundusfotografie schwer zu beobachten, daher ist für eine definitive Diagnose eine systematische Bewertung unter Kombination mehrerer bildgebender Verfahren unerlässlich1).
Das diagnostische Vorgehen ist wie folgt.
Die Aktivitätsbeurteilung erfolgt hauptsächlich mittels OCT, das nicht-invasiv das Vorhandensein von IRF, SRF und sub-RPE-Flüssigkeit bestimmt 1). Die Unterscheidung zwischen serösem und hämorrhagischem PED erfolgt anhand der Helligkeit des Inhalts im OCT: mittlere Helligkeit für Drusen, niedrige für serös.
MacTel Typ 2 verursacht wie RAP Läsionen in der Makula und kann mit subretinaler Neovaskularisation einhergehen, daher ist die Abgrenzung wichtig 5).
| Abgrenzungsmerkmal | RAP (Typ-3-MNV) | MacTel Typ 2 |
|---|---|---|
| Erkrankungsalter | Älter (häufig über 70 Jahre) | Mittleres Alter (50–60 Jahre) |
| Hintergrundbefunde | Zahlreiche weiche Drusen und RPD | Verminderte Netzhauttransparenz temporal der Fovea |
| OCT | Bump-Zeichen, PED, zystoides Ödem | Ellipsoidzonen-Defekt, retinale Kavität (ohne Verdickung) |
| Progressionsgeschwindigkeit | Schnell (vorwiegend Exsudation/Blutung) | Langsam (vorwiegend Netzhautatrophie) |
Bei MacTel Typ 2 sind rechtwinklige Venolen (kleine Venen, die im rechten Winkel abknicken und in die tiefen Netzhautschichten eintauchen) und kristalline Ablagerungen charakteristische Befunde. In der rotfreien Bildgebung (insbesondere der konfokalen Blaulichtreflexion) zeigt sich ein ringförmiges oder querovales hyperreflektives Areal in der Makula, das bereits in frühen Stadien erkennbar und daher für die Diagnose nützlich ist 5). Im OCT sind retinale Kavitäten ohne Netzhautverdickung charakteristisch, die im fortgeschrittenen Stadium lamelläre Löcher oder Makulalöcher bilden können 5).
Die RAP hingegen zeigt einen Hot Spot in der IA und eine Ansammlung weicher Drusen, im OCT überwiegen das Bump-Zeichen und das zystoide Makulaödem, wodurch sie sich klar von MacTel unterscheiden lässt. Während MacTel langsam mit vorwiegender Netzhautatrophie fortschreitet, neigt die RAP zu einer raschen Progression mit Exsudation und Blutung im Vordergrund.
Die PCV zeigt in der IA polypoide Läsionen (knotige Hyperfluoreszenz) und ein abnormes Gefäßnetzwerk (branching vascular network), im OCT ist eine steile RPE-Vorwölbung mit einer inneren echoarmen Kavität charakteristisch 1). In der Fundusfotografie sind orange-rote erhabene Läsionen zu sehen. Bei der RAP überwiegt der Hot Spot in der IA und das zystoide Makulaödem steht im Vordergrund, was die Abgrenzung ermöglicht. Die PCV geht häufig mit einer choroidalen Verdickung (Pachychoroid) einher, während bei der RAP weiche Drusen und RPD-Aggregationen im Hintergrund zu finden sind.
Bei der typischen AMD überwiegen choroidal stammende Neovaskularisationen. Die Typ-1-MNV liegt unter dem RPE und zeigt im OCT ein Double-Layer-Zeichen. Die Typ-2-MNV liegt über dem RPE (subretinal) und wird im OCT als subretinale mittelreflektive Masse detektiert 1). Bei der RAP liegen die von Netzhautgefäßen stammenden Neovaskularisationen innerhalb der Netzhaut, sodass frühzeitig ein zystoides Makulaödem und ein Bump-Zeichen auftreten, was die Unterscheidung ermöglicht. Zudem ist die RAP häufig bilateral und mit multiplen weichen Drusen assoziiert.
Die First-Line-Therapie der neovaskulären AMD ist die intravitreale Anti-VEGF-Injektion 1). Auch für die Typ-3-MNV wurde für alle Anti-VEGF-Medikamente eine Verbesserung der Sehschärfe nachgewiesen.
Derzeit sind folgende Anti-VEGF-Medikamente für die neovaskuläre AMD verfügbar 1).
Induktionsphase : Einmal monatlich, in der Regel 3 aufeinanderfolgende Injektionen (bei Faricimab 4), um die Sehschärfe zu verbessern 1).
Erhaltungsphase : Folgende Optionen stehen zur Verfügung.
In der ALTAIR-Studie mit japanischen Patienten wurde berichtet, dass die T&E-Methode mit Aflibercept (Anpassung des Intervalls alle 2 oder 4 Wochen) die Verbesserung von Sehschärfe und Netzhautdicke über 96 Wochen aufrechterhielt 9). Es besteht kein Konsens darüber, wie lange die T&E-Methode fortgesetzt werden soll; die Entscheidung wird unter Berücksichtigung des Krankheitszustands und der sozialen Situation des Patienten getroffen 1).
Die OCT ist das wichtigste Instrument zur Beurteilung des Behandlungserfolgs. Das Vorhandensein oder Wiederauftreten von Flüssigkeit um die MNV (IRF, SRF, sub-RPE-Flüssigkeit) gilt als Zeichen von Aktivität 1). Da die retinalen Neovaskularisationen vom Typ 3 nicht immer auf die Fovea beschränkt sind, wird empfohlen, die gesamte Makula oder die gesamte Läsion zu scannen.
Wenn die Behandlung wenig wirksam ist (therapieresistente Fälle) oder die Wirkung nachlässt (Resistenzentwicklung), kann ein Wechsel auf ein anderes Anti-VEGF-Medikament wirksam sein 1). RAP ist ein Typ, der häufig Therapieresistenz zeigt, daher ist ein frühzeitiger Wechsel bei schlechtem Ansprechen wichtig. Manchmal wird ein Medikamentenwechsel auch zur Reduzierung der Therapielast in Betracht gezogen.
Eine alleinige PDT wird bei Typ-3-MNV derzeit nicht empfohlen 1). Bei Anti-VEGF-resistenten Fällen kann eine Kombination mit PDT erwogen werden, aber langfristig kann PDT die Makulaatrophie verschlimmern. Bei dünner Aderhaut oder bereits bestehender Makulaatrophie sollte sie vermieden werden 1).
Die Verordnung für die PDT in Kombination lautet wie folgt:
Eine vollständige Heilung der neovaskulären AMD ist derzeit nicht möglich; ohne angemessene Behandlung und Langzeitmanagement kommt es zu irreversiblen Sehverschlechterungen 1). RAP erfordert insbesondere bei folgenden Punkten langfristige Aufmerksamkeit:
Bei schwerer Sehfunktionsminderung sollte aktiv eine Sehbehinderungshilfe mit Lupen oder Bildschirmlesegeräten in Betracht gezogen werden. Da eine vollständige Heilung der neovaskulären AMD nicht möglich ist, ist es wünschenswert, mit dem Patienten einen nachhaltigen Managementplan zu teilen, der seine soziale Situation und den Zustand des Partnerauges berücksichtigt 1).
Es gibt große individuelle Unterschiede, aber nach drei aufeinanderfolgenden Gaben (vier bei Faricimab) in der Induktionsphase wird das Injektionsintervall mittels Treat-and-Extend-Methode angepasst1). RAP zeigt sich oft therapieresistenter als andere AMD-Subtypen und kann zahlreiche Injektionen erfordern. In der ALTAIR-Studie mit japanischen Patienten wurde die Aufrechterhaltung der Behandlungswirkung über 96 Wochen bestätigt9). Mit neueren Medikamenten wie Faricimab ist eine Erhaltungstherapie in Intervallen von bis zu 16 Wochen möglich, was eine Verringerung der Behandlungsbelastung erwarten lässt8).
Das Wesen des RAP ist eine intraretinale Neovaskularisation, die aus dem tiefen Kapillarnetz der Netzhaut entsteht. Dies ist die Grundlage für die Bezeichnung „Typ-3-MNV“, und ihr Entstehungsmechanismus unterscheidet sich grundlegend von den aus der Aderhaut stammenden Typ-1- und Typ-2-MNV1).
Die Einordnung der Typ-3-MNV in die MNV-Klassifikation ist wie folgt:
Die Ansammlung von weichen Drusen und retikulären Pseudodrusen (RPD) sind als Vorläuferläsionen wichtig. RPD sind im Gegensatz zu gewöhnlichen Drusen (Ablagerungen unter dem RPE) dreieckige Ablagerungen oberhalb des RPE. Im OCT erscheinen sie als von der RPE-Oberfläche in die Netzhaut ragende Strukturen, die manchmal die Ellipsoidzone und die äußere Grenzmembran überschreiten. RPD sind eng mit der atrophischen AMD und der Typ-3-MNV (RAP) assoziiert und werden klinisch als wichtiger Prädiktor für die Entwicklung einer RAP angesehen 1).
Vor dem Hintergrund der Akkumulation von RPD und weichen Drusen schreitet die Funktionsstörung von RPE und Photorezeptoren fort. In einer chronisch hypoxischen Umgebung werden angiogene Faktoren wie VEGF produziert und akkumuliert, was das Sprossen neuer Gefäße aus dem tiefen Kapillarnetz induziert. Die neuen Gefäße entwickeln sich schrittweise wie folgt.
Im Originalbericht von Yannuzzi et al. aus dem Jahr 2001 wurde ein Modell der Ausbreitung von der Netzhaut zur Aderhaut vorgeschlagen 3). In den letzten Jahren wurden jedoch mit Fortschritten in der OCT auch Formen berichtet, bei denen die Neovaskularisation von der Aderhautseite ausgeht und mit Netzhautgefäßen anastomosiert. Freund et al. bezeichnen Neovaskularisationen, die eine retino-choroidale Anastomose verursachen, als „Typ-3-Neovaskularisation“ und vertreten die Ansicht, dass eine Stadieneinteilung nicht erforderlich ist 4).
Derzeit werden die folgenden drei Wege angenommen.
In allen Wegen ist die Schädigung von RPE und Photorezeptoren der Ausgangspunkt für die erhöhte VEGF-Produktion. Sobald die retino-choroidale Anastomose vollständig ist, nimmt die Therapieresistenz weiter zu und die Progression zur fibrösen Narbe beschleunigt sich. Daher ist es wichtig, die neovaskuläre Aktivität so früh wie möglich zu unterdrücken.
Die Zweijahresergebnisse der TENAYA- und LUCERNE-Studien (Bericht von Khanani et al. 2024) zeigten, dass Faricimab (bispezifischer Anti-VEGF/Anti-Ang-2-Antikörper) im Vergleich zu Aflibercept 2 mg eine Nichtunterlegenheit in Bezug auf visuelle und anatomische Ergebnisse beibehielt und etwa die Hälfte der Patienten eine Erhaltungstherapie mit Intervallen von bis zu 16 Wochen erreichte 8). Die Hemmung von Ang-2 wird eine synergistische Wirkung von Gefäßstabilisierung und Exsudationsunterdrückung erwartet.
Aflibercept 8 mg (Hochdosis-Formulierung) ist konzentrierter als die bestehende 2-mg-Formulierung, und in der PULSAR-Studie wird eine Erhaltungstherapie mit Intervallen von bis zu 16–20 Wochen untersucht 2). Bei Krankheitsformen, die viele Injektionen erfordern, wie z. B. RAP, wird eine Verlängerung der Injektionsintervalle erwartet, um die Behandlungsbelastung zu verringern.
Die OCTA ist eine nicht-invasive Modalität zur Beurteilung der Aktivität retinaler Neovaskularisationen und wird rasch in die klinische Praxis eingeführt 10). Die RAP, bei der Neovaskularisationen innerhalb der Netzhaut vorliegen, eignet sich gut für die Darstellung mittels OCTA und wird als Alternative für ältere Patienten erwartet, bei denen wiederholte Kontrastmitteluntersuchungen schwierig sind. Die Entwicklung von Behandlungsentscheidungsalgorithmen durch quantitative OCTA-Analyse ist eine zukünftige Herausforderung.
Die Forschung zur Risikostratifizierung basierend auf ARMS2- und CFH-Genpolymorphismen sowie zu personalisierten Behandlungsstrategien schreitet voran 11). Die Umsetzung von Behandlungsauswahl und präventiven Interventionen entsprechend dem genetischen Profil wird als zukünftige Herausforderung angesehen. Es wird untersucht, ob Patienten mit hohem genetischem Risiko im Stadium der intermediären AMD identifiziert und frühzeitig behandelt werden können, um die Sehprognose zu verbessern.
Bei der neovaskulären AMD einschließlich RAP kann eine massive subretinale Blutung zu einem plötzlichen Sehverlust führen. In der Frühphase können eine intravitreale Gasinjektion (SF6 oder C3F8 0,3–0,5 ml Injektion + Bauchlagerung) oder eine Vitrektomie mit Hämatomverlagerung zur Verbesserung des Sehvermögens wirksam sein. Die gleichzeitige Anwendung von Gewebe-Plasminogen-Aktivator (tPA) wurde ebenfalls versucht, aber die Indikationen erfordern weitere Untersuchungen 1).
