Tăng sinh mạch dạng u võng mạc (retinal angiomatous proliferation; RAP) là một phân nhóm đặc biệt của thoái hóa hoàng điểm liên quan tuổi (AMD). Khác với các AMD khác có tân mạch xuất phát từ hắc mạc, ở RAP, tân mạch phát sinh từ đám rối mao mạch sâu võng mạc (deep retinal capillary plexus) và khi tiến triển, sẽ nối thông với tân mạch hắc mạc.
Năm 2001, Yannuzzi và cộng sự đã đề xuất khái niệm bệnh độc lập này, và ban đầu phân loại thành 3 giai đoạn (Giai đoạn 1-3) 3). Sau đó vào năm 2010, chính Yannuzzi đã thêm Giai đoạn 4, tạo thành phân loại 4 giai đoạn. Mặt khác, Freund và cộng sự đề xuất tên gọi thống nhất “tân mạch hóa type 3” và cho rằng phân loại giai đoạn là không cần thiết 4).
Trong hướng dẫn thực hành lâm sàng AMD tân mạch của Nhật Bản (2024), tân mạch ở hoàng điểm được gọi chung là “tân mạch hoàng điểm (macular neovascularization; MNV)”, và RAP được phân loại chính thức là “MNV type 3” 1). Vì thuật ngữ truyền thống “tân mạch hắc mạc (CNV)” không bao gồm tân mạch xuất phát từ võng mạc, nên hiện nay đang chuyển dần sang MNV.
Trước đây, tân mạch ở hoàng điểm được gọi là “tân mạch hắc mạc (choroidal neovascularization; CNV)”, nhưng vì cũng bao gồm tân mạch xuất phát từ võng mạc, nên thuật ngữ “tân mạch hoàng điểm (macular neovascularization; MNV)” đã được sử dụng quốc tế từ năm 2020 1). MNV type 3 tương ứng với RAP là tân mạch phát sinh từ mạch máu võng mạc, và khác biệt rõ ràng về nguồn gốc với MNV type 1 và type 2 xuất phát từ hắc mạc.
Ở châu Âu và Mỹ, RAP chiếm 15-20% bệnh nhân AMD tân mạch. Ở Nhật Bản, tần suất thấp ở người châu Á, khoảng 5%. Đặc điểm là thường xảy ra ở phụ nữ lớn tuổi, và tuổi khởi phát thường từ 70 tuổi trở lên.
Tỷ lệ mắc bệnh ở cả hai mắt rất cao, và khi mắc một mắt, nguy cơ mắc ở mắt đối diện tăng lên đáng kể. Do đó, việc theo dõi mắt lành là rất quan trọng trên lâm sàng. So với các phân nhóm AMD khác, bệnh tiến triển nhanh và tỷ lệ tái phát cao ngay cả khi điều trị. Về lâu dài, các tổn thương teo thường xảy ra, và phân nhóm này được coi là có tiên lượng thị lực kém trong số các AMD.
RAP được phân loại là một phân nhóm đặc biệt của thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác (AMD). Khác với AMD tân mạch thông thường ở nguồn gốc của tân mạch, nơi các mạch máu mới phát sinh từ đám rối mao mạch sâu trong võng mạc, chứ không phải từ hắc mạc, và đây là sự khác biệt cốt lõi. Trong phân loại quốc tế hiện tại, nó được gọi là “MNV loại 3” 1). Phương pháp điều trị tương tự nhau, nhưng tiên lượng khác nhau do kháng điều trị và tỷ lệ mắc cả hai mắt cao.
Các triệu chứng chủ quan sau đây xuất hiện từ giai đoạn đầu đến giai đoạn trung gian.
Tiến triển triệu chứng tương đối nhanh, và so với các phân nhóm AMD khác, có xu hướng gây giảm thị lực nghiêm trọng sớm. Khi phù hoàng điểm dạng nang rõ rệt, có thể xảy ra giảm thị lực đột ngột, do đó chẩn đoán và điều trị sớm rất quan trọng để bảo tồn chức năng thị giác.
Các dấu hiệu nền đặc trưng là tập hợp nhiều drusen mềm ở cực sau và giả drusen dạng lưới (reticular pseudodrusen; RPD). RPD là các lắng đọng dạng lưới đến chấm nằm trên biểu mô sắc tố võng mạc (RPE), và được coi là tổn thương tiền thân của RAP 1).
Trong giai đoạn hoạt động, các dấu hiệu sau đây được quan sát thấy.
Các dấu hiệu lâm sàng dựa trên phân loại giai đoạn RAP (phân loại 4 giai đoạn Yannuzzi) được trình bày dưới đây 3).
Giai đoạn 1
Tân mạch nội võng mạc: Xuất hiện dưới dạng chấm đỏ dạng nốt trong đám rối mao mạch sâu.
Xuất huyết nông võng mạc: Xuất huyết nông nhỏ xung quanh tổn thương.
Phù dạng nang: Phù dạng nang xung quanh tổn thương.
Kết quả FA: Cho thấy một điểm tăng huỳnh quang dạng nốt nhỏ (hot spot).
Kết quả IA: Quan sát thấy hot spot, và thông nối mạch võng mạc-võng mạc (RRA) gặp trong khoảng 30% trường hợp.
Kết quả OCT: Quan sát thấy PED dạng drusen (PED tương ứng với drusen mềm) và phù nội võng mạc.
Giai đoạn 2
Tân mạch dưới võng mạc: Giai đoạn tân mạch nội võng mạc lan rộng vào khoang dưới võng mạc.
Bong võng mạc thanh dịch: Bong võng mạc thanh dịch xuất hiện ở vùng hoàng điểm.
Xuất huyết: Ngoài xuất huyết trong võng mạc và nông, có thể thấy xuất huyết dưới võng mạc.
Phù hoàng điểm dạng nang: Trở nên rõ rệt và thị lực suy giảm.
Giai đoạn 3
Giai đoạn 4
Nối thông võng mạc-hắc mạc (RCA): Giai đoạn cuối khi tân mạch võng mạc và hắc mạc nối thông với nhau.
Hình ảnh IA: IA hữu ích để phát hiện RCA và RRA, tăng huỳnh quang được mô tả như điểm nóng.
Sẹo hóa: Hình thành sẹo dạng đĩa dẫn đến suy giảm thị lực trung tâm không hồi phục.
MNV loại 3 khó quan sát bằng soi đáy mắt hoặc chụp ảnh đáy mắt, do đó cần xác nhận bằng hình ảnh 1). Dưới đây là tóm tắt các phương pháp chẩn đoán hình ảnh chính và dấu hiệu của chúng.
| Xét nghiệm | Dấu hiệu đặc trưng |
|---|---|
| FA | Điểm nóng (tăng huỳnh quang dạng nốt), rò rỉ mạnh ở thì muộn |
| IA (ICGA) | hot spot, hình ảnh RRA và RCA |
| OCT | dấu hiệu bump, IRF, SRF, PED, phù hoàng điểm dạng nang |
| OCTA | Hình ảnh hóa không xâm lấn tân mạch trong võng mạc và dưới võng mạc |
OCT là công cụ chính để đánh giá giai đoạn RAP và hiệu quả điều trị. Dấu hiệu bump là tổn thương nhô lên nhỏ ngay trên RPE, được coi là dấu hiệu tương đối đặc hiệu cho MNV type 3. OCT cho thấy phù hoàng điểm dạng nang từ giai đoạn sớm, và khi bệnh tiến triển, xuất hiện PED 1).
Trên hình ảnh B-scan của OCTA, có thể ghi lại hình ảnh tân mạch trong võng mạc nối thông với mạch máu võng mạc nông và lan xuống dưới võng mạc hoặc xuyên qua RPE xuống dưới RPE 1). Vì RAP bắt nguồn từ tân mạch trong võng mạc, trong số các AMD, mạch máu bất thường đặc biệt dễ được hiển thị trên OCTA. Ở người cao tuổi khó thực hiện chụp mạch lặp lại, đánh giá tổn thương không xâm lấn bằng OCTA rất hữu ích 10).
Dịch trong võng mạc (IRF) và dịch dưới võng mạc (SRF) được sử dụng làm chỉ số đánh giá hoạt động bệnh. Vì tổn thương MNV type 3 không nhất thiết xảy ra ở trung tâm hoàng điểm, nên khuyến cáo quét toàn bộ hoàng điểm hoặc toàn bộ tổn thương để đánh giá chính xác dịch 1).
Trên OCT, phản xạ dạng khối ngay trên RPE gọi là “dấu hiệu bump” là dấu hiệu đặc trưng. Ngoài ra, quan sát thấy phù hoàng điểm dạng nang, dịch trong võng mạc (IRF), dịch dưới võng mạc (SRF) và bong biểu mô sắc tố (PED). Trên hình ảnh B-scan OCTA, thấy tín hiệu dòng chảy liên tục từ mạch máu nông võng mạc đến dấu hiệu bump 1). Sự hiện diện hay không của IRF và SRF được dùng làm chỉ số đánh giá hoạt động.
Dưới đây là các yếu tố nguy cơ chính của RAP.
Tỷ lệ mắc hai mắt cao cũng là một đặc điểm quan trọng; khi một mắt bị ảnh hưởng, việc theo dõi định kỳ mắt còn lại là bắt buộc. Nếu mắt còn lại cũng có drusen mềm hoặc RPD, nguy cơ khởi phát càng tăng cao, do đó cần kiểm tra chi tiết với khoảng cách ngắn.
Về tỷ lệ giới tính, AMD tân mạch nói chung phổ biến hơn ở nam giới (nam:nữ = 3:1), trong khi RAP có đặc điểm xảy ra nhiều hơn ở nữ giới. Tuổi khởi phát tương đương hoặc cao hơn một chút so với AMD nói chung, với phần lớn từ 70 tuổi trở lên.
RAP là bệnh có tỷ lệ mắc hai mắt cực kỳ cao. Ngay cả khi khởi phát một mắt, nguy cơ mắt đối diện cũng bị bệnh cao hơn so với các phân nhóm AMD khác. Cần kiểm tra chi tiết định kỳ mắt còn lại ngay từ khi khởi phát một mắt.
Vì MNV loại 3 khó quan sát bằng soi đáy mắt hoặc chụp ảnh đáy mắt, chẩn đoán xác định đòi hỏi đánh giá có hệ thống kết hợp nhiều xét nghiệm hình ảnh 1).
Quy trình chẩn đoán như sau:
Đánh giá hoạt động chủ yếu dựa trên OCT để xác định sự hiện diện của IRF, SRF và dịch dưới RPE một cách không xâm lấn 1). Phân biệt PED huyết thanh và PED xuất huyết dựa trên độ sáng của nội dung trên OCT; độ sáng trung bình là drusen, độ sáng thấp là huyết thanh.
MacTel type 2 gây tổn thương hoàng điểm tương tự RAP và có thể kèm tân mạch dưới võng mạc, do đó cần phân biệt 5).
| Điểm phân biệt | RAP (MNV type 3) | MacTel type 2 |
|---|---|---|
| Tuổi khởi phát | Cao tuổi (thường >70 tuổi) | Trung niên (50-60 tuổi) |
| Hình ảnh nền | Nhiều drusen mềm và RPD | Giảm độ trong suốt võng mạc ở phía thái dương của hố mắt |
| OCT | dấu hiệu bump (bump sign), bong biểu mô sắc tố (PED), phù nang | khuyết vùng ellipsoid, khoang võng mạc (retinal cavity) không dày |
| Tốc độ tiến triển | Nhanh (chủ yếu xuất tiết và xuất huyết) | Chậm (chủ yếu teo võng mạc) |
Ở MacTel type 2, các tiểu tĩnh mạch góc vuông (right-angled venule) cong vuông góc và bị kéo vào sâu trong võng mạc, cùng với các lắng đọng tinh thể là những dấu hiệu đặc trưng. Trên ảnh red free (đặc biệt là confocal blue light reflectance), hoàng điểm cho thấy phản xạ cao hình vòng hoặc elip ngang, xuất hiện từ giai đoạn sớm nên hữu ích cho chẩn đoán 5). Trên OCT, các khoang võng mạc (retinal cavity) không kèm dày võng mạc là đặc điểm, và khi tiến triển có thể hình thành lỗ phân lớp ngoài hoặc lỗ hoàng điểm 5).
Mặt khác, trong RAP có các hot spot trên IA và tập hợp các drusen mềm, trên OCT chủ yếu là dấu hiệu bump (bump sign) và phù hoàng điểm dạng nang, giúp phân biệt rõ ràng với MacTel. MacTel chủ yếu là teo võng mạc và tiến triển chậm, trong khi RAP có xu hướng tiến triển nhanh với xuất tiết và xuất huyết nổi bật.
PCV cho thấy các tổn thương dạng polyp (tăng huỳnh quang dạng nốt) và mạng lưới mạch máu phân nhánh (branching vascular network) trên IA, và trên OCT đặc trưng bởi chỗ phồng RPE dốc với khoang giảm âm bên trong 1). Trên ảnh đáy mắt, quan sát thấy các tổn thương nhô cao màu cam đỏ. Trong RAP, các hot spot trên IA chiếm ưu thế và phù hoàng điểm dạng nang nổi bật, giúp phân biệt. PCV thường kèm dày mạch mạc (pachychoroid), trong khi RAP có nền là tập hợp các drusen mềm và RPD.
Trong AMD điển hình, tân mạch có nguồn gốc từ mạch mạc. MNV type 1 nằm dưới RPE và cho thấy dấu hiệu lớp đôi (double layer sign) trên OCT. MNV type 2 nằm trên RPE (khoang dưới võng mạc) và được phát hiện dưới dạng khối phản xạ trung bình dưới võng mạc trên OCT 1). Trong RAP, tân mạch có nguồn gốc từ võng mạc và nằm trong võng mạc, do đó phù hoàng điểm dạng nang xuất hiện sớm và kèm dấu hiệu bump (bump sign), giúp phân biệt. Ngoài ra, RAP thường xảy ra ở cả hai mắt và có xu hướng kèm nhiều drusen mềm.
Điều trị đầu tay cho AMD tân mạch là tiêm nội nhãn kháng VEGF 1). Đối với MNV type 3, tất cả các thuốc kháng VEGF đều cho thấy hiệu quả cải thiện thị lực.
Hiện nay, các thuốc kháng VEGF có sẵn để điều trị AMD tân mạch như sau 1).
Giai đoạn tấn công bao gồm tiêm một lần mỗi tháng, thường là 3 liều liên tiếp (4 liều đối với faricimab), để cải thiện thị lực 1).
Giai đoạn duy trì có các lựa chọn tiêm sau:
Trong thử nghiệm ALTAIR trên bệnh nhân Nhật Bản, phương pháp T&E với aflibercept (điều chỉnh khoảng cách 2 hoặc 4 tuần) duy trì cải thiện thị lực và độ dày võng mạc trong 96 tuần 9). Không có sự đồng thuận về thời gian tiếp tục phương pháp T&E; quyết định dựa trên tình trạng bệnh và hoàn cảnh xã hội của bệnh nhân 1).
OCT là công cụ chính để đánh giá hiệu quả điều trị. Sự hiện diện hoặc tái xuất hiện dịch xung quanh tân mạch hắc mạc (dịch trong võng mạc, dưới võng mạc hoặc dưới biểu mô sắc tố) được coi là dấu hiệu hoạt động 1). Vì tân mạch loại 3 không phải lúc nào cũng giới hạn ở trung tâm hoàng điểm, nên khuyến cáo quét toàn bộ hoàng điểm hoặc toàn bộ tổn thương để đánh giá.
Khi điều trị kém hiệu quả (trường hợp kháng trị) hoặc hiệu quả giảm dần (thu được tính kháng), việc chuyển sang thuốc kháng VEGF khác có thể hiệu quả 1). RAP là một dạng bệnh dễ kháng trị, do đó việc chuyển đổi sớm khi đáp ứng kém là rất quan trọng. Việc chuyển đổi thuốc cũng có thể được xem xét để giảm gánh nặng điều trị.
PDT đơn thuần cho MNV loại 3 hiện không được khuyến cáo 1). Trong các trường hợp kháng thuốc kháng VEGF, có thể xem xét PDT kết hợp, nhưng về lâu dài PDT có thể làm nặng thêm teo hoàng điểm. Nên tránh ở những trường hợp có màng mạch mỏng hoặc đã có teo hoàng điểm từ trước 1).
Đơn thuốc khi sử dụng PDT kết hợp như sau:
Hiện tại không thể chữa khỏi hoàn toàn AMD tân mạch, và nếu không được điều trị và quản lý dài hạn thích hợp, sẽ dẫn đến suy giảm thị lực không hồi phục 1). RAP cần được chú ý đặc biệt về lâu dài ở các điểm sau:
Trong trường hợp suy giảm chức năng thị giác nghiêm trọng, hãy tích cực xem xét việc áp dụng chăm sóc thị lực kém bằng kính lúp hoặc thiết bị đọc phóng đại. Vì không thể chữa khỏi hoàn toàn AMD tân mạch, nên chia sẻ kế hoạch quản lý bền vững với bệnh nhân, có tính đến tình trạng xã hội của bệnh nhân và tình trạng của mắt đối diện 1).
Mặc dù có sự khác biệt lớn giữa các cá nhân, sau khi tiêm 3 liều liên tiếp (4 liều đối với faricimab) trong giai đoạn khởi đầu, khoảng cách tiêm được điều chỉnh bằng phương pháp treat-and-extend 1). RAP có xu hướng kháng điều trị hơn các phân nhóm AMD khác và có thể cần tiêm nhiều lần. Trong thử nghiệm ALTAIR trên người Nhật, duy trì hiệu quả điều trị đã được xác nhận trong 96 tuần 9). Với các thuốc mới như faricimab, có thể duy trì với khoảng cách lên đến 16 tuần, giảm gánh nặng điều trị 8).
Bản chất của RAP là tân mạch trong võng mạc bắt nguồn từ đám rối mao mạch sâu của võng mạc. Đây là cơ sở để đặt tên là “MNV loại 3”, và cơ chế phát sinh khác biệt cơ bản so với MNV loại 1 và loại 2 bắt nguồn từ màng mạch 1).
Vị trí của MNV loại 3 trong phân loại MNV như sau:
Sự tích tụ của drusen mềm và RPD (giả drusen võng mạc) rất quan trọng như là tổn thương tiền căn. RPD khác với drusen thông thường (lắng đọng dưới RPE) vì là các lắng đọng hình tam giác nằm phía trên RPE. Trên OCT, chúng xuất hiện dưới dạng các khối nhô ra từ bề mặt RPE vào võng mạc, một số vượt qua vùng ellipsoid đến màng giới hạn ngoài. RPD liên quan chặt chẽ với AMD teo và MNV type 3 (RAP), và được coi là yếu tố dự báo quan trọng trên lâm sàng cho sự phát triển của RAP 1).
Trên nền tảng tích tụ RPD và drusen mềm, rối loạn chức năng của RPE và tế bào cảm thụ ánh sáng tiến triển. Trong môi trường thiếu oxy mạn tính, các yếu tố thúc đẩy tân mạch như VEGF được sản xuất và tích tụ, kích thích sự nảy mầm của mạch máu mới từ đám rối mao mạch sâu. Các mạch máu mới tiến triển dần dần qua các giai đoạn sau.
Trong báo cáo gốc của Yannuzzi và cộng sự năm 2001, một mô hình tiến triển từ phía võng mạc về phía hắc mạc đã được đề xuất 3). Tuy nhiên, trong những năm gần đây, với sự tiến bộ của OCT, cũng đã có báo cáo về dạng tân mạch xuất phát từ phía hắc mạc và thông nối với mạch võng mạc. Freund và cộng sự gọi tân mạch dẫn đến thông nối võng mạc-hắc mạc là “tân mạch type 3” và cho rằng phân loại giai đoạn là không cần thiết 4).
Hiện nay, ba con đường sau đây được xem xét.
Trong bất kỳ con đường nào, tổn thương RPE và tế bào cảm thụ ánh sáng là điểm khởi đầu cho sự gia tăng sản xuất VEGF. Một khi thông nối võng mạc-hắc mạc hoàn tất, tính kháng điều trị càng tăng và sự tiến triển thành sẹo xơ tăng tốc, do đó điều quan trọng là ức chế hoạt động tân mạch ở giai đoạn sớm nhất có thể.
Trong kết quả 2 năm từ các thử nghiệm TENAYA và LUCERNE (báo cáo của Khanani và cộng sự năm 2024), faricimab (kháng thể đặc hiệu kép kháng VEGF/Ang-2) duy trì tính không thua kém về kết quả thị giác và giải phẫu so với aflibercept 2mg, và khoảng một nửa số bệnh nhân đạt được liều duy trì với khoảng cách lên đến 16 tuần 8). Sự ức chế Ang-2 được kỳ vọng mang lại hiệu quả hiệp đồng trong ổn định mạch máu và ức chế dịch rỉ.
Aflibercept 8mg (chế phẩm liều cao) có nồng độ cao hơn chế phẩm 2mg hiện tại, và trong thử nghiệm PULSAR đang được xem xét dùng liều duy trì với khoảng cách lên đến 16-20 tuần 2). Ở các thể bệnh như RAP cần tiêm nhiều lần, việc kéo dài khoảng cách tiêm được kỳ vọng giảm gánh nặng điều trị.
OCTA đang nhanh chóng được đưa vào thực hành lâm sàng như một phương thức không xâm lấn để đánh giá hoạt động của tân mạch trong võng mạc 10). Vì RAP có tân mạch trong võng mạc, nó phù hợp để chụp OCTA, và được kỳ vọng là phương pháp thay thế khi khó chụp cản quang nhiều lần ở người cao tuổi. Trong tương lai, phát triển các thuật toán quyết định điều trị dựa trên phân tích định lượng OCTA là thách thức.
Nghiên cứu về phân tầng nguy cơ dựa trên đa hình gen ARMS2 và CFH cùng các chiến lược điều trị cá thể hóa đang được tiến hành 11). Lựa chọn điều trị và can thiệp phòng ngừa theo hồ sơ di truyền được coi là thách thức trong tương lai. Khả năng cải thiện tiên lượng thị giác bằng cách xác định bệnh nhân có nguy cơ di truyền cao ở giai đoạn AMD trung gian và can thiệp sớm đang được khám phá.
Trong AMD tân mạch bao gồm RAP, xuất huyết dưới hoàng điểm ồ ạt có thể gây giảm thị lực đột ngột. Ở giai đoạn sớm, tiêm khí nội nhãn (tiêm 0,3-0,5 mL SF6 hoặc C3F8 kèm tư thế nằm sấp) hoặc cắt dịch kính để di chuyển tụ máu có thể có hiệu quả cải thiện thị lực. Việc sử dụng hoạt hóa plasminogen mô (tPA) cũng đã được thử nghiệm, nhưng chỉ định cần nghiên cứu thêm 1).
