تکثیر عروقی تومور مانند شبکیه (RAP)

نکات کلیدی در یک نگاه

تکثیر عروقی تومور مانند شبکیه (RAP) نوع خاصی از دژنراسیون ماکولار وابسته به سن (AMD) است که با نئوواسکولاریزاسیون (نوع 3 MNV) منشأ گرفته از شبکه مویرگی عمقی داخل شبکیه مشخص می‌شود.
در اروپا و آمریکا ۱۵ تا ۲۰٪ از AMD نئوواسکولار را تشکیل می‌دهد، اما در ژاپن حدود ۵٪ و نسبتاً کم است.
در زنان مسن شایع‌تر است و میزان درگیری دوطرفه بسیار بالاست، بنابراین پس از درگیری یک چشم، معاینات منظم چشم مقابل ضروری است.
دروزن‌های نرم متعدد در قطب خلفی و دروزن‌های شبه‌شبکه‌ای (RPD) به عنوان ضایعات پیش‌درآمد مهم هستند.
تزریق داخل زجاجیه‌ای داروی ضد VEGF خط اول درمان است و PDT به تنهایی برای MNV نوع ۳ در حال حاضر توصیه نمی‌شود ¹⁾.
در مقایسه با سایر انواع AMD نئوواسکولار، پیشرفت سریع‌تر و مقاومت به درمان بیشتری دارد، بنابراین مدیریت طولانی‌مدت لازم است.
پس از پاسخ به درمان، میزان عود بالا است و در طولانی‌مدت ضایعات آتروفیک ایجاد می‌شود، بنابراین پیش‌آگهی بینایی ضعیف است.

1. تکثیر آنژیوماتوز شبکیه (RAP) چیست؟

تکثیر آنژیوماتوز شبکیه (retinal angiomatous proliferation; RAP) یک زیرگروه خاص از دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) است. برخلاف سایر AMDها که دارای عروق نوزاد مشتق از کوروئید هستند، در RAP عروق نوزاد از شبکه مویرگی عمقی شبکیه (deep retinal capillary plexus) منشأ گرفته و با پیشرفت، با عروق نوزاد کوروئیدی آناستوموز می‌شوند.

در سال ۲۰۰۱، Yannuzzi و همکاران این مفهوم را به عنوان یک بیماری مستقل مطرح کردند و در ابتدا آن را به سه مرحله (Stage 1 تا 3) تقسیم‌بندی نمودند ³⁾. سپس در سال ۲۰۱۰، خود Yannuzzi مرحله ۴ را اضافه کرد و یک طبقه‌بندی چهارمرحله‌ای ارائه داد. از سوی دیگر، Freund و همکاران نام‌گذاری یکپارچه «نئوواسکولاریزاسیون نوع ۳» را پیشنهاد کرده و معتقدند که طبقه‌بندی مرحله‌ای ضروری نیست ⁴⁾.

در راهنمای بالینی ژاپن برای AMD نئوواسکولار (۲۰۲۴)، عروق نوزاد ماکولا به طور کلی «نئوواسکولاریزاسیون ماکولا (macular neovascularization; MNV)» نامیده می‌شود و RAP به طور رسمی به عنوان «MNV نوع ۳» طبقه‌بندی می‌گردد ¹⁾. از آنجا که اصطلاح قدیمی «عروق نوزاد کوروئیدی (CNV)» شامل عروق نوزاد مشتق از شبکیه نمی‌شود، امروزه استفاده از MNV رو به افزایش است.

تغییرات اصطلاحات

در گذشته، عروق نوزاد ماکولا «عروق نوزاد کوروئیدی (choroidal neovascularization; CNV)» نامیده می‌شد، اما از آنجا که شامل عروق نوزاد مشتق از شبکیه نیز می‌شود، از سال ۲۰۲۰ به بعد در سطح بین‌المللی از اصطلاح «نئوواسکولاریزاسیون ماکولا (macular neovascularization; MNV)» استفاده می‌شود ¹⁾. MNV نوع ۳ که معادل RAP است، از عروق شبکیه منشأ می‌گیرد و از نظر منشأ با MNV نوع ۱ و نوع ۲ که از کوروئید هستند، تفاوت واضح دارد.

اپیدمیولوژی

در بیماران مبتلا به AMD نئوواسکولار در اروپا و آمریکا، RAP ۱۵ تا ۲۰٪ را تشکیل می‌دهد. در ژاپن، فراوانی در آسیایی‌ها کمتر و حدود ۵٪ گزارش شده است. ویژگی بارز آن شیوع در زنان مسن است و سن شروع معمولاً بالای ۷۰ سال است.

نرخ درگیری دوطرفه بسیار بالا است و هنگامی که یک چشم درگیر می‌شود، خطر درگیری چشم مقابل به طور قابل توجهی افزایش می‌یابد. بنابراین پیگیری بالینی چشم مقابل از نظر بالینی بسیار مهم است. در مقایسه با سایر زیرگروه‌های AMD، پیشرفت سریع‌تر است و حتی با درمان، نرخ عود بالایی دارد. در درازمدت، ضایعات آتروفیک به راحتی ایجاد می‌شوند و این نوع به عنوان یک زیرگروه با پیش‌آگهی بینایی ضعیف در میان AMD شناخته می‌شود.

Q آیا RAP همان بیماری دژنراسیون ماکولای وابسته به سن است؟

RAP به عنوان یک زیرگروه خاص از دژنراسیون ماکولای وابسته به سن (AMD) طبقه‌بندی می‌شود. تفاوت اساسی با AMD نئوواسکولار معمولی در منشأ عروق جدید است؛ به جای مشیمیه، از شبکه مویرگی عمقی داخل شبکیه منشأ می‌گیرد. در طبقه‌بندی بین‌المللی فعلی، «MNV نوع ۳» نامیده می‌شود ¹⁾. درمان مشترک است، اما پیش‌آگهی به دلیل مقاومت به درمان و نرخ بالای درگیری دوطرفه متفاوت است.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

تصویر چندوجهی از آنژیوماتوز پرولیفراتیو شبکیه

Fayed AE, et al. Projection resolved optical coherence tomography angiography to distinguish flow signal in retinal angiomatous proliferation from flow artifact. PLoS One. 2019. Figure 1. PMCID: PMC6519823. License: CC BY.

A: هیپرفلورسانس در آنژیوگرافی فلورسئین، B: ضایعه با بازتاب بالا در OCT داخل شبکیه، C و D: ساختار عروقی غیرطبیعی و سیگنال جریان در شبکه مویرگی عمقی در OCTA. این یافته‌ها مربوط به ضایعات آنژیوماتوز داخل شبکیه است که در بخش «۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی» بحث شده است.

علائم ذهنی

از مراحل اولیه تا میانی، علائم ذهنی زیر ظاهر می‌شوند:

دگرنمایی (متحرف‌بینی) : به دلیل ادم و ترشحات شبکیه در ناحیه ماکولا رخ می‌دهد. یکی از شکایات شایع اولیه است.
اسکوتوم مرکزی : هنگامی که ضایعه به مرکز ماکولا می‌رسد، بیمار نقص میدان بینایی مرکزی را احساس می‌کند.
کاهش بینایی : در دوره‌های فعالیت بالای ادم ماکولای کیستیک یا عروق جدید، به سرعت پیشرفت می‌کند.

پیشرفت علائم نسبتاً سریع است و در مقایسه با سایر زیرگروه‌های AMD، کاهش شدید بینایی در مراحل اولیه شایع‌تر است. در صورت وجود ادم ماکولای کیستیک قابل توجه، کاهش ناگهانی بینایی ممکن است رخ دهد؛ بنابراین مراجعه زودهنگام و تشخیص برای حفظ عملکرد بینایی مهم است.

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

تجمع دروسن نرم متعدد در قطب خلفی و دروسن کاذب شبکه‌ای (reticular pseudodrusen; RPD) به عنوان یافته‌های زمینه‌ای مشخص هستند. RPD رسوبات شبکه‌ای تا نقطه‌ای در بالای اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) هستند و به عنوان ضایعات پیش‌درآمد RAP مهم تلقی می‌شوند ¹⁾.

در مرحله فعال، یافته‌های زیر مشاهده می‌شود:

خونریزی سطحی و داخل شبکیه: همراه با خونریزی خفیف تا متوسط در قطب خلفی. به ویژه در مرحله 1، خونریزی سطحی خفیف در اطراف عروق جدید که به صورت نقاط قرمز ندولی مشاهده می‌شوند، دیده می‌شود.
ادم ماکولار کیستیک: یافته مشخصه RAP است و تمایل دارد زودتر و شدیدتر از سایر زیرگروه‌های AMD ظاهر شود.
مایع زیر شبکیه و جداشدگی سروز شبکیه: از مرحله 2 به بعد ظاهر می‌شود.
جداشدگی اپیتلیوم رنگدانه‌ای (PED): در موارد پیشرفته (مرحله 3 به بعد) رخ می‌دهد. به صورت PED فیبروواسکولار یا PED شبه دروزن ظاهر می‌شود.

یافته‌های بالینی بر اساس طبقه‌بندی مرحله‌ای RAP (طبقه‌بندی 4 مرحله‌ای Yannuzzi) در زیر ارائه شده است³⁾.

مرحله 1

عروق جدید داخل شبکیه: به صورت نقاط قرمز ندولی در داخل شبکه مویرگی عمقی ظاهر می‌شود.

خونریزی سطحی شبکیه: خونریزی سطحی خفیف در اطراف ضایعه.

ادم کیستیک: ادم کیستیک در اطراف ضایعه دیده می‌شود.

یافته FA: هیپرفلورسانس ندولی کوچک (نقطه داغ) نشان می‌دهد.

یافته IA: نقطه داغ مشاهده می‌شود و آناستوموز شبکیه-شبکیه (RRA) در حدود 30% موارد دیده می‌شود.

یافته OCT: PED دروزنوئید (PED منطبق با دروزن نرم) و ادم داخل شبکیه مشاهده می‌شود.

مرحله 2

عروق جدید زیر شبکیه: مرحله‌ای که عروق جدید داخل شبکیه به فضای زیر شبکیه گسترش می‌یابند.

جداشدگی سروز شبکیه: جداشدگی سروز شبکیه در ناحیه ماکولا ظاهر می‌شود.

خونریزی: علاوه بر خونریزی داخل شبکیه‌ای و سطحی، ممکن است خونریزی زیر شبکیه نیز دیده شود.

ادم ماکولای کیستیک: آشکار شده و کاهش بینایی پیشرفت می‌کند.

مرحله ۳

همراهی با جداشدگی اپیتلیوم رنگدانه‌ای (PED): مرحله‌ای که PED به یافته‌های مرحله ۲ اضافه می‌شود.

یافته‌های FA: هیپرفلورسانس در مرکز PED نشان داده می‌شود که با ضایعه RAP در OCT مطابقت دارد.

علامت برآمدگی (bump sign): در ناحیه PED، بازتاب توده‌ای شبیه پارگی RPE (علامت برآمدگی) دیده می‌شود.

مرحله ۴

آناستوموز شبکیه-مشیمیه (RCA): مرحله نهایی که در آن عروق جدید شبکیه و مشیمیه آناستوموز می‌شوند.

یافته‌های IA: IA برای تشخیص RCA و RRA مفید است و هیپرفلورسانس به صورت نقاط داغ (hot spot) ظاهر می‌شود.

اسکار: تشکیل اسکار دیسکوئید منجر به کاهش غیرقابل برگشت بینایی مرکزی می‌شود.

یافته‌های تصویربرداری

MNV نوع ۳ با افتالموسکوپی یا عکس‌برداری فوندوس به سختی قابل مشاهده است و تأیید با تصویربرداری ضروری است¹⁾. روش‌های اصلی تصویربرداری و یافته‌ها در زیر خلاصه شده است.

تصویربرداری	یافته‌های مشخصه
FA	نقاط داغ (هیپرفلورسانس ندولار)، نشت شدید فلورسین در مراحل پایانی
IA (ICGA)	hot spot، نمایش RRA و RCA
OCT	علامت bump، IRF، SRF، PED، ادم ماکولای کیستیک
OCTA	تصویربرداری غیرتهاجمی عروق جدید داخل و زیر شبکیه

OCT محور اصلی ارزیابی مرحله RAP و تعیین اثربخشی درمان است. علامت bump یک ضایعه برجسته کوچک درست بالای RPE است که نسبتاً اختصاصی برای MNV نوع ۳ در نظر گرفته می‌شود. در OCT از مراحل اولیه بیماری ادم ماکولای کیستیک دیده می‌شود و با پیشرفت مرحله بیماری، PED نیز ایجاد می‌شود¹⁾.

در تصاویر B-scan OCTA، می‌توان عروق جدید داخل شبکیه‌ای را که با عروق سطحی شبکیه آناستوموز شده و به زیر شبکیه یا از طریق RPE به زیر RPE گسترش می‌یابند، مشاهده کرد¹⁾. از آنجایی که RAP باعث ایجاد عروق جدید در داخل شبکیه می‌شود، در بین انواع AMD، به ویژه در OCTA عروق غیرطبیعی به راحتی قابل مشاهده هستند. در مواردی که انجام مکرر آنژیوگرافی با کنتراست در افراد مسن دشوار است، ارزیابی غیرتهاجمی ضایعه با OCTA مفید است¹⁰⁾.

IRF (مایع داخل شبکیه) و SRF (مایع زیر شبکیه) به عنوان شاخص‌های فعالیت بیماری استفاده می‌شوند. از آنجایی که ضایعات MNV نوع ۳ لزوماً در ناحیه فووآ ایجاد نمی‌شوند، توصیه می‌شود برای ارزیابی دقیق مایع، کل ماکولا یا کل ضایعه اسکن شود¹⁾.

Q در OCT چه چیزی دیده می‌شود؟

در OCT، یک بازتاب توده‌ای درست بالای RPE به نام «علامت bump» یک یافته مشخص است. همچنین ادم ماکولای کیستیک، مایع داخل شبکیه (IRF)، مایع زیر شبکیه (SRF) و جداشدگی اپیتلیوم رنگدانه (PED) مشاهده می‌شود. در تصاویر B-scan OCTA، یک سیگنال جریان خون پیوسته از عروق سطحی شبکیه به سمت علامت bump دیده می‌شود¹⁾. وجود یا عدم وجود IRF و SRF به عنوان شاخص‌هایی برای ارزیابی فعالیت استفاده می‌شود.

۳. علل و عوامل خطر

عوامل خطر اصلی RAP در زیر آورده شده است.

سن: بزرگترین عامل خطر. هر چه سن بالاتر باشد، خطر ابتلا بیشتر است.
جنسیت: در زنان شایع‌تر است.
دروزن نرم ناحیه خلفی: وجود دروزن‌های نرم بزرگ (قطر بلند ≥125 میکرومتر) متعدد در ناحیه ماکولا یک یافته پیش‌درآمدی مهم برای پیشرفت AMD است ¹⁾.
شبه‌دروزن شبکه‌ای (RPD): به عنوان ضایعه پیش‌درآمدی که بیشترین ارتباط را با شروع RAP دارد شناخته می‌شود. RPD بر خلاف دروزن‌های معمولی (که زیر RPE قرار دارند) رسوبات شبکه‌ای تا نقطه‌ای هستند که روی RPE قرار دارند و به عنوان عامل خطر برای پیشرفت به MNV نوع 3 و AMD آتروفیک شناخته می‌شوند ¹⁾.
استعداد ژنتیکی: پلی‌مورفیسم‌های ژن ARMS2 و ژن CFH (عامل کمپلمان H) در حساسیت به AMD نقش دارند ¹¹⁾. مطالعات بزرگ پویش ژنومی گسترده تأیید کرده‌اند که این جایگاه‌های ژنی تعیین‌کننده‌های اصلی خطر ابتلا به AMD هستند.
سیگار کشیدن: یک عامل خطر برای کل AMD و مهم‌ترین عامل خطر قابل اصلاح است. در هر سه مطالعه Funagata، Hisayama و Nagahama که بر روی جمعیت ژاپنی انجام شده، ارتباط بین سیگار کشیدن و AMD گزارش شده است. در مطالعه Hisayama، سیگار کشیدن خطر ابتلا به AMD پیشرفته را تا 4 برابر افزایش می‌دهد ¹²⁾.

نرخ بالای درگیری دوطرفه نیز یکی از ویژگی‌های مهم است. در صورت تشخیص درگیری یک چشم، پیگیری منظم چشم مقابل ضروری است. اگر در چشم مقابل نیز دروزن نرم یا RPD مشاهده شود، خطر ابتلا بیشتر افزایش می‌یابد و معاینات دقیق با فواصل کوتاه‌تر لازم است.

از نظر نسبت جنسی، در کل AMD نئوواسکولار مردان بیشتر هستند (مرد:زن = 3:1)، در حالی که RAP در زنان شایع‌تر است. سن شروع مشابه یا کمی بالاتر از کل AMD است و اکثریت افراد بالای 70 سال را شامل می‌شود.

برای مهار پیشرفت دژنراسیون ماکولا وابسته به سن، مصرف مداوم مکمل‌های تجویزی AREDS2 توصیه می‌شود. ترکیب شامل لوتئین 10 میلی‌گرم، زآگزانتین 2 میلی‌گرم، ویتامین C 500 میلی‌گرم، ویتامین E 400 IU، روی 25 میلی‌گرم و مس 2 میلی‌گرم است ¹⁾. سیگار کشیدن خطر AMD را به شدت افزایش می‌دهد، بنابراین ترک سیگار مهم است. رژیم غذایی حاوی ماهی سرشار از اسیدهای چرب غیراشباع چندگانه امگا 3 و سبزیجات برگ سبز و زرد نیز توصیه می‌شود. معاینات منظم چشم و خودپایشی با نمودار آمسلر را ادامه دهید.

Q اگر فقط یک چشم مبتلا شود، آیا چشم دیگر نیز مبتلا می‌شود؟

RAP بیماری با نرخ بسیار بالای درگیری دوطرفه است. حتی با درگیری یک چشم، خطر ابتلای چشم مقابل در مقایسه با سایر زیرگروه‌های AMD بیشتر است. از زمان درگیری یک چشم، معاینات دقیق منظم چشم مقابل ضروری است.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

نکات تشخیص قطعی

از آنجایی که مشاهده MNV نوع 3 با افتالموسکوپی یا عکس‌برداری از فوندوس دشوار است، برای تشخیص قطعی ارزیابی سیستماتیک با ترکیب چندین روش تصویربرداری ضروری است ¹⁾.

مراحل تشخیص به شرح زیر است.

شک بالینی: در بیماران مسن با دروزن نرم متعدد در هر دو چشم، در صورت مشاهده خونریزی داخل شبکیه در قطب خلفی، به MNV نوع 3 مشکوک شوید.
معاینه OCT: از مراحل اولیه، ادم ماکولای کیستیک ظاهر می‌شود و در صورت مشاهده bump sign (توده شکسته‌شکل RPE) به شدت مطرح می‌شود. همراهی PED نشان‌دهنده پیشرفت است.
معاینه OCTA: در تصویر B-scan، سیگنال جریان خون پیوسته از عروق سطحی شبکیه به سمت bump sign تأیید می‌شود. غیرتهاجمی است و به ویژه برای سالمندانی که آنژیوگرافی برایشان دشوار است مفید می‌باشد.
معاینه FA/ICGA: در FA، هیپرفلورسانس ندولار (نقطه داغ) و نشت شدید فلورسین در مراحل پایانی دیده می‌شود. در ICGA، RRA/RCA به صورت نقطه داغ نمایان می‌شود و به تعیین مرحله بیماری کمک می‌کند.

برای ارزیابی فعالیت، OCT محور اصلی است و وجود IRF، SRF و مایع زیر RPE را به صورت غیرتهاجمی تعیین می‌کند ¹⁾. تمایز PED سروزی و هموراژیک با روشنایی محتویات OCT انجام می‌شود: اگر با روشنایی متوسط باشد، دروزن و اگر کم باشد، سروزی تشخیص داده می‌شود.

تشخیص افتراقی

تشخیص افتراقی از ماکولار تلانژکتازی نوع 2 (MacTel type 2)

MacTel نوع 2 مانند RAP در ناحیه ماکولا ضایعه ایجاد می‌کند و ممکن است با نئوواسکولاریزاسیون زیر شبکیه همراه باشد، بنابراین تشخیص افتراقی مهم است ⁵⁾.

نقطه افتراق	RAP (MNV نوع 3)	MacTel نوع 2
سن شروع	سالمند (بیشتر بالای 70 سال)	میانسال (50-60 سال)
یافته‌های زمینه‌ای	دروزن نرم و RPD متعدد	کاهش شفافیت شبکیه در سمت گیجگاهی فووآ
OCT	علامت bump، PED، ادم کیستیک	نقص ناحیه بیضوی، حفره شبکیه (بدون ضخیم شدن)
سرعت پیشرفت	سریع (عمدتاً تراوش و خونریزی)	آهسته (عمدتاً آتروفی شبکیه)

در MacTel نوع 2، ونول با زاویه قائم (ونول کوچکی که با زاویه قائم به سمت عمق شبکیه خم شده و کشیده می‌شود) و رسوبات کریستالین از یافته‌های مشخصه هستند. در تصاویر Red free (به ویژه reflectance نور آبی کانفوکال)، یک ناحیه بازتابنده بالا به شکل حلقه یا بیضی افقی در ماکولا دیده می‌شود که از مراحل اولیه بیماری قابل تشخیص است و برای تشخیص مفید می‌باشد ⁵⁾. همچنین در OCT، حفره داخل شبکیه (retinal cavity) بدون ضخیم شدن شبکیه مشخصه است و با پیشرفت ممکن است سوراخ لایه‌ای خارجی یا سوراخ ماکولا ایجاد شود ⁵⁾.

از سوی دیگر، در RAP، hot spot در IA و تجمع دروزن نرم دیده می‌شود و در OCT، علامت bump و ادم کیستیک ماکولا غالب است که به وضوح از MacTel قابل تمایز است. MacTel عمدتاً با آتروفی شبکیه و پیشرفت آهسته همراه است، در حالی که RAP تمایل به پیشرفت سریع با تراوش و خونریزی دارد.

تشخیص افتراقی از پولیپوئیدال کوروئیدال واسکولوپاتی (PCV)

PCV در IA ضایعات پولیپوئید (هایپرفلورسانس ندولار) و شبکه عروقی شاخه‌ای (branching vascular network) نشان می‌دهد و در OCT، برجستگی تند RPE با حفره داخلی با بازتاب کم مشخصه است ¹⁾. در عکس فوندوس، ضایعات برجسته نارنجی-قرمز مشاهده می‌شود. در RAP، hot spot در IA غالب است و ادم کیستیک ماکولا در درجه اول قرار دارد که از PCV متمایز می‌شود. PCV اغلب با ضخیم شدن کوروئید (یافته پاکیکوروئید) همراه است، در حالی که در RAP، تجمع دروزن نرم و RPD به عنوان یافته زمینه‌ای دیده می‌شود.

تشخیص افتراقی از AMD کلاسیک (MNV نوع 1 و 2)

در AMD کلاسیک، نئوواسکولاریزاسیون با منشأ کوروئید غالب است. MNV نوع 1 در زیر RPE قرار دارد و در OCT علامت double layer را نشان می‌دهد. MNV نوع 2 در بالای RPE (زیر شبکیه) قرار دارد و در OCT به صورت توده‌ای با بازتاب متوسط در زیر شبکیه تشخیص داده می‌شود ¹⁾. در RAP، نئوواسکولاریزاسیون با منشأ عروق شبکیه در داخل شبکیه قرار دارد، بنابراین ادم کیستیک ماکولا از مراحل اولیه ظاهر می‌شود و با علامت bump همراه است که قابل تمایز است. همچنین RAP اغلب دوطرفه است و تمایل به دروزن نرم متعدد دارد.

5. روش‌های درمانی استاندارد

تزریق داخل زجاجیه‌ای داروی ضد VEGF (خط اول)

خط اول درمان برای AMD نئوواسکولار، تزریق داخل زجاجیه‌ای داروی ضد VEGF است ¹⁾. برای MNV نوع 3 نیز تمام داروهای ضد VEGF بهبود بینایی را نشان داده‌اند.

در حال حاضر، داروهای ضد VEGF قابل استفاده برای AMD نوع نئوواسکولار به شرح زیر هستند¹⁾.

رانیبیزوماب (لوسنتیس/رانیبیزوماب BS): در مطالعه MARINA، در ۲۴ ماه، گروه شاهد ۱۴.۹ حرف کاهش بینایی داشت، در حالی که گروه دریافت‌کننده ماهانه رانیبیزوماب ۶.۶ حرف بهبود بینایی نشان داد¹⁴⁾. مطالعه ANCHOR نیز برتری نسبت به گروه PDT را نشان داده است¹⁵⁾.
آفلیبرسپت ۲ میلی‌گرم (آیلیا): در مطالعات VIEW 1/2، تزریق هر ۸ هفته پس از ۳ دوز بارگیری، نسبت به تزریق ماهانه رانیبیزوماب از نظر حفظ بینایی غیرپایین‌تر بود⁶⁾.
برولوسیزوماب ۶ میلی‌گرم (بیوو): در مطالعات HAWK/HARRIER، تزریق با فواصل ۸ تا ۱۲ هفته پس از ۳ دوز بارگیری، نسبت به آفلیبرسپت از نظر بهبود بینایی غیرپایین‌تر بود و در کاهش ضخامت مرکزی شبکیه برتری داشت⁷⁾.
فاریسیماب (وایبیسمو): آنتی‌بادی دوگانه علیه VEGF و آنژیوپویتین-۲. در مطالعات TENAYA/LUCERNE، تزریق با فواصل ۸ تا ۱۶ هفته پس از ۴ دوز بارگیری، نسبت به آفلیبرسپت غیرپایین‌تر بود⁸⁾.

روش تجویز

در فاز بارگیری، معمولاً ۳ دوز متوالی (برای فاریسیماب ۴ دوز) با فاصله یک ماهه تزریق می‌شود تا بهبود بینایی حاصل شود¹⁾.

در فاز نگهدارنده، گزینه‌های زیر برای روش تجویز وجود دارد:

روش دوز ثابت: روشی که در کارآزمایی‌های بالینی استفاده شده است. تزریق در فواصل زمانی معین (مثلاً هر ۸ هفته) انجام می‌شود.
روش تزریق در صورت نیاز (PRN): پیگیری ماهانه و تزریق تنها در صورت مشاهده فعالیت بیماری. با این حال، گزارش‌هایی از کاهش بینایی در بلندمدت با روش PRN وجود دارد^{1, 13)}.
روش درمان و افزایش فاصله (T&E): روشی که در آن فواصل تزریق بر اساس فعالیت بیماری به تدریج افزایش می‌یابد و در حال حاضر به عنوان روش نگهدارنده توصیه می‌شود. متاآنالیزها نشان داده‌اند که این روش بهبود بینایی مشابه تزریق ماهانه را حفظ می‌کند و نتایج بینایی بهتری نسبت به روش PRN دارد¹⁾.

در مطالعه ALTAIR که روی بیماران ژاپنی انجام شد، روش T&E با آفلیبرسپت (تنظیم فواصل ۲ یا ۴ هفته‌ای) بهبود بینایی و ضخامت شبکیه را تا ۹۶ هفته حفظ کرد⁹⁾. در مورد مدت زمان ادامه روش T&E اتفاق نظر وجود ندارد و با توجه به وضعیت بیماری و شرایط اجتماعی بیمار تصمیم‌گیری می‌شود¹⁾.

ارزیابی فعالیت بیماری در طول درمان

برای ارزیابی پاسخ به درمان، OCT ابزار اصلی است. وجود یا reappearance مایع در اطراف MNV (IRF، SRF، sub-RPE fluid) نشانه فعالیت بیماری در نظر گرفته می‌شود¹⁾. از آنجایی که نئوواسکولاریزاسیون داخل شبکیه در MNV نوع ۳ لزوماً محدود به فووه آ نیست، توصیه می‌شود کل ماکولا یا کل ضایعه اسکن شود.

تغییر دارو

اگر در طول درمان اثربخشی کافی نباشد (موارد مقاوم به درمان) یا اثربخشی کاهش یابد (کسب مقاومت)، تغییر به داروی ضد VEGF دیگر ممکن است مؤثر باشد ¹⁾. از آنجایی که RAP نوعی بیماری است که تمایل به مقاومت درمانی دارد، تغییر زودهنگام در صورت پاسخ ضعیف مهم است. گاهی اوقات با توجه به بار درمان، تغییر دارو در نظر گرفته می‌شود.

درمان فتودینامیک (PDT)

PDT به تنهایی برای MNV نوع 3 در حال حاضر توصیه نمی‌شود ¹⁾. در موارد مقاوم به داروهای ضد VEGF، می‌توان ترکیب PDT را در نظر گرفت، اما PDT ممکن است در طولانی مدت آتروفی ماکولا را تشدید کند. در مواردی که مشیمیه نازک است یا آتروفی ماکولا از قبل وجود دارد، بهتر است از آن اجتناب شود ¹⁾.

تجویز در صورت ترکیب PDT به شرح زیر است:

ورته‌پورفین (ویزوداین): 6 میلی‌گرم بر متر مربع سطح بدن، تزریق داخل وریدی به مدت 10 دقیقه
تابش لیزر: 15 دقیقه پس از شروع تزریق (689 نانومتر، 600 میلی‌وات بر سانتی‌متر مربع، 83 ثانیه)
محدوده تابش: اندازه لکه بر اساس یافته‌های آنژیوگرافی به اضافه 1000 میکرومتر
زمان ترکیب داروی ضد VEGF: یک هفته قبل از PDT یا در روز PDT (تحت محافظت از نور) تجویز شود
مراقبت پس از عمل: به مدت 2 روز پس از درمان باید از نور مستقیم خورشید محافظت شود

مدیریت طولانی مدت

در حال حاضر درمان قطعی برای AMD نئوواسکولار امکان‌پذیر نیست و بدون درمان مناسب و مدیریت طولانی مدت، کاهش بینایی غیرقابل برگشت رخ می‌دهد ¹⁾. RAP به ویژه در موارد زیر نیاز به توجه طولانی مدت دارد:

حتی اگر فعالیت MNV فروکش کرده باشد، ممکن است در طولانی مدت عود کند
تکرار ترشحات منجر به تغییرات آتروفیک یا اسکار فیبروز می‌شود. در طولانی مدت، آتروفی شبکیه (آتروفی جغرافیایی) به راحتی رخ می‌دهد که علت اصلی کاهش بینایی غیرقابل برگشت است
در چشم مقابل نیز با احتمال بالا MNV رخ می‌دهد

در صورت کاهش شدید عملکرد بینایی، استفاده از مراقبت‌های کم‌بینایی مانند ذره‌بین یا ذره‌بین خواندن را نیز فعالانه در نظر بگیرید. از آنجایی که درمان قطعی برای AMD نئوواسکولار امکان‌پذیر نیست، مطلوب است که با در نظر گرفتن وضعیت اجتماعی بیمار و وضعیت چشم مقابل، یک برنامه مدیریت پایدار با بیمار به اشتراک گذاشته شود ¹⁾.

برولوسیزوماب (Beovu) در مقایسه با سایر داروهای ضد VEGF، فراوانی بیشتری از التهاب داخل چشمی از جمله واسکولیت شبکیه و انسداد عروق شبکیه گزارش شده است. هنگام استفاده، باید برای تشخیص زودهنگام التهاب داخل چشمی تلاش کرد و اقدامات لازم را انجام داد¹⁾.
RAP حتی پس از پاسخ به درمان، میزان عود بالایی دارد. ادامه ارزیابی فعالیت با OCT منظم و عدم چشم‌پوشی از نشانه‌های عود مهم است.
از آنجایی که این بیماری دوطرفه است، چشم مقابل که علامت‌دار نیست نیز باید به طور منظم بررسی شود.
PDT خطر تشدید آتروفی ماکولا را دارد، بنابراین در موارد نازک شدن مشیمیه یا آتروفی موجود، باید اندیکاسیون را با احتیاط ارزیابی کرد¹⁾.

Q چند بار تزریق لازم است؟

تفاوت فردی زیاد است، اما پس از سه بار تزریق متوالی در مرحله القا (برای فاریسیماب چهار بار)، فاصله تزریق با روش treat-and-extend تنظیم می‌شود¹⁾. RAP نسبت به سایر زیرگروه‌های AMD مقاوم‌تر به درمان است و ممکن است به تزریقات متعدد نیاز داشته باشد. در مطالعه ALTAIR که بر روی ژاپنی‌ها انجام شد، حفظ اثر درمانی در طول 96 هفته تأیید شده است⁹⁾. با داروهای جدید مانند فاریسیماب، تزریق نگهدارنده با فاصله تا 16 هفته امکان‌پذیر است و انتظار می‌رود بار درمان کاهش یابد⁸⁾.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

منشأ ایجاد عروق جدید

ماهیت RAP، عروق جدید داخل شبکیه‌ای است که از شبکه مویرگی عمقی شبکیه منشأ می‌گیرد. این مبنای نام‌گذاری «MNV نوع 3» است و از نظر مکانیسم بروز با MNV نوع 1 و 2 که از مشیمیه منشأ می‌گیرند، تفاوت اساسی دارد¹⁾.

جایگاه MNV نوع 3 در طبقه‌بندی MNV به شرح زیر است:

MNV نوع 1: عروق جدید با منشأ مشیمیه که در زیر RPE قرار دارند (مطابق با CNV مخفی)
MNV نوع 2: عروق جدید با منشأ مشیمیه که در بالای RPE (فضای زیر شبکیه) قرار دارند (مطابق با CNV کلاسیک)
MNV نوع 3: عروق جدید ناشی از عروق شبکیه (RAP)¹⁾

ضایعات پیش‌درآمد و فرآیند تشکیل RAP

تجمع دروزن‌های نرم و RPD به عنوان ضایعات پیش‌درآمدی مهم هستند. RPD بر خلاف دروزن‌های معمولی (رسوبات زیر RPE)، رسوبات مثلثی شکلی هستند که در بالای RPE قرار دارند. در OCT به صورت برجستگی‌هایی از سطح RPE به سمت داخل شبکیه دیده می‌شوند و برخی تا فراتر از ناحیه بیضوی و تا غشای محدود کننده خارجی می‌رسند. RPD با AMD آتروفیک و MNV نوع 3 (RAP) ارتباط نزدیکی دارد و به عنوان یک عامل پیش‌بینی‌کننده بالینی برای شروع RAP مهم تلقی می‌شود ¹⁾.

در زمینه تجمع RPD و دروزن‌های نرم، اختلال عملکرد RPE و سلول‌های گیرنده نوری پیشرفت می‌کند. در محیط هیپوکسی مزمن، فاکتورهای تحریک‌کننده رگ‌زایی مانند VEGF تولید و تجمع یافته و جوانه‌زنی عروق جدید از شبکه مویرگی عمقی القا می‌شود. عروق جدید به تدریج در مراحل زیر پیشرفت می‌کنند:

مرحله 1: تشکیل عروق جدید در داخل شبکه مویرگی عمقی (رگ‌زایی داخل شبکیه‌ای)
مرحله 2: گسترش به فضای زیر شبکیه
مرحله 3: همراه با جداشدگی اپیتلیوم رنگدانه‌ای
مرحله 4: تشکیل آناستوموز با عروق جدید مشیمیه (آناستوموز عروق شبکیه-مشیمیه)

بحث در مورد مسیرهای پاتوژنز

در گزارش اولیه Yannuzzi و همکاران در سال 2001، مدلی از گسترش از سمت شبکیه به سمت مشیمیه ارائه شد ³⁾. با این حال، در سال‌های اخیر با پیشرفت OCT، مواردی از شروع عروق جدید از سمت مشیمیه و آناستوموز با عروق شبکیه نیز گزارش شده است. Freund و همکاران عروق جدیدی که باعث آناستوموز شبکیه-مشیمیه می‌شوند را «نوع 3 نئوواسکولاریزاسیون» نامیده و معتقدند که طبقه‌بندی مرحله‌ای ضروری نیست ⁴⁾.

در حال حاضر، سه مسیر زیر در نظر گرفته می‌شود:

عروق شبکیه → لایه‌های خارجی شبکیه → RPE → مشیمیه (مسیر کلاسیک)
عروق جدید مشیمیه → RPE → شبکیه (مسیر رتروگرید)
گسترش دوطرفه از هر دو جهت

در هر مسیر، آسیب به RPE و سلول‌های گیرنده نوری نقطه شروع افزایش تولید VEGF است. پس از تکمیل آناستوموز شبکیه-مشیمیه، مقاومت به درمان بیشتر شده و پیشرفت به سمت اسکار فیبروزی تسریع می‌شود، بنابراین مهار فعالیت عروق جدید در مراحل اولیه تا حد امکان مهم است.

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های در مرحله تحقیق)

نتایج بلندمدت فاریسیماب

در نتایج دو ساله مطالعات TENAYA و LUCERNE (گزارش خانانی و همکاران 2024)، فاریسیماب (آنتی‌بادی دوگانه ضد VEGF/Ang-2) نسبت به آفلیبرسپت 2 میلی‌گرم از نظر پیامدهای بینایی و آناتومیک غیرپایین‌تر باقی ماند و حدود نیمی از بیماران به تزریق نگهدارنده با فواصل تا 16 هفته دست یافتند ⁸⁾. انتظار می‌رود که مهار Ang-2 با تثبیت عروق و مهار تراوش اثر هم‌افزایی داشته باشد.

فرمولاسیون با دوز بالای آفلیبرسپت 8 میلی‌گرم

آفلیبرسپت 8 میلی‌گرم (فرمولاسیون با دوز بالا) غلظت بیشتری نسبت به فرمولاسیون 2 میلی‌گرم دارد و در مطالعه PULSAR تزریق نگهدارنده با فواصل 16 تا 20 هفته بررسی شده است ²⁾. در انواع بیماری مانند RAP که نیاز به تزریق مکرر دارند، افزایش فاصله تزریق می‌تواند بار درمان را کاهش دهد.

پیشرفت در پیگیری با OCTA

OCTA به عنوان یک روش غیرتهاجمی برای ارزیابی فعالیت عروق جدید داخل شبکیه به سرعت در حال ورود به عمل بالینی است ¹⁰⁾. RAP به دلیل وجود عروق جدید داخل شبکیه برای تصویربرداری با OCTA مناسب است و می‌تواند جایگزینی برای آنژیوگرافی مکرر در سالمندان باشد. توسعه الگوریتم‌های تصمیم‌گیری درمانی بر اساس تحلیل کمی OCTA یک چالش آینده است.

درمان شخصی‌سازی شده ژنتیکی و استراتژی‌های پیشگیری

تحقیقات در مورد طبقه‌بندی خطر ابتلا بر اساس پلی‌مورفیسم‌های ژن ARMS2 و CFH و استراتژی‌های درمان شخصی‌سازی شده در حال پیشرفت است ¹¹⁾. انتخاب درمان و مداخله پیشگیرانه بر اساس پروفایل ژنتیکی یک چالش آینده است. شناسایی بیماران با خطر ژنتیکی بالا در مرحله AMD میانی و مداخله زودهنگام ممکن است پیش‌آگهی بینایی را بهبود بخشد.

مداخله جراحی برای هماتوم زیر ماکولا

در AMD نئوواسکولار از جمله RAP، خونریزی شدید زیر ماکولا می‌تواند باعث کاهش ناگهانی بینایی شود. در مراحل اولیه، تزریق گاز داخل زجاجیه (تزریق 0.3-0.5 میلی‌لیتر SF6 یا C3F8 به همراه وضعیت دمر) یا ویترکتومی برای جابجایی هماتوم ممکن است بینایی را بهبود بخشد. استفاده از فعال‌کننده پلاسمینوژن بافتی (tPA) نیز آزمایش شده است، اما اندیکاسیون آن نیاز به بررسی بیشتر دارد ¹⁾.

8. منابع

日本網膜硝子体学会新生血管型加齢黄斑変性診療ガイドライン作成ワーキンググループ. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン. 日眼会誌. 2024;128(9):680-695.
Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024;131(1):P1-P49.
Yannuzzi LA, Negrão S, Iida T, et al. Retinal angiomatous proliferation in age-related macular degeneration. Retina. 2001;21(5):416-434.
Freund KB, Ho IV, Barbazetto IA, et al. Type 3 neovascularization: the expanded spectrum of retinal angiomatous proliferation. Retina. 2008;28(2):201-211.
飯田知弘ほか（黄斑部毛細血管拡張症2型診療ガイドライン作成ワーキンググループ）. 黄斑部毛細血管拡張症2型診療ガイドライン（第1版）. 日眼会誌. 2022;126(4):463-470.
Heier JS, Brown DM, Chong V, et al. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration: VIEW 1 and VIEW 2 study results. Ophthalmology. 2012;119(12):2537-2548.
Dugel PU, Koh A, Ogura Y, et al. HAWK and HARRIER: phase 3, multicenter, randomized, double-masked trials of brolucizumab for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2020;127(1):72-84.
Khanani AM, Kotecha A, Chang A, et al. TENAYA and LUCERNE: 2-year results of faricimab for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2024;131(7):914-926.
Ohji M, Takahashi K, Okada AA, et al. Efficacy and safety of intravitreal aflibercept treat-and-extend regimens in exudative age-related macular degeneration: 52- and 96-week findings from ALTAIR. Adv Ther. 2020;37(3):1173-1187.
Spaide RF, Fujimoto JG, Waheed NK, et al. Optical coherence tomography angiography. Prog Retin Eye Res. 2018;64:1-55.
Fritsche LG, Igl W, Bailey JN, et al. A large genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants. Nat Genet. 2016;48(2):134-143.
Klein R, Klein BE, Knudtson MD, et al. Fifteen-year cumulative incidence of age-related macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology. 2007;114(2):253-262.
Martin DF, Maguire MG, Fine SL, et al. Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: two-year results. Ophthalmology. 2012;119(7):1388-1398.
Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1419-1431.
Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1432-1444.