Retinal anjiyomatöz proliferasyon (retinal angiomatous proliferation; RAP), yaşa bağlı makula dejenerasyonunun (AMD) özel bir alt tipidir. Koroid kaynaklı neovaskülerizasyona sahip diğer AMD’lerden farklı olarak, RAP’de neovaskülerizasyon retina içi derin kapiller pleksustan (deep retinal capillary plexus) kaynaklanır ve ilerledikçe koroidal neovaskülerizasyon ile anastomoz oluşturur.
2001 yılında Yannuzzi ve arkadaşları tarafından bağımsız bir hastalık kavramı olarak tanımlanmış ve başlangıçta Evre 1-3 olmak üzere üç aşamalı bir sınıflama yapılmıştır 3). Daha sonra 2010 yılında Yannuzzi kendisi Evre 4’ü ekleyerek dört aşamalı bir evreleme bildirmiştir. Öte yandan Freund ve arkadaşları, “Tip 3 neovaskülerizasyon” adı altında birleşik bir adlandırma önermiş ve evrelemenin gereksiz olduğu görüşünü benimsemişlerdir 4).
Japon neovasküler AMD tedavi kılavuzunda (2024), makula neovaskülerizasyonu genel olarak “makula neovaskülerizasyonu (macular neovascularization; MNV)” olarak adlandırılmakta ve RAP resmi olarak “tip 3 MNV” olarak sınıflandırılmaktadır 1). Eski “koroidal neovaskülerizasyon (CNV)” terimi retina kaynaklı neovaskülerizasyonu kapsamadığı için, günümüzde MNV’ye geçiş hızlanmaktadır.
Geçmişte makula neovaskülerizasyonu “koroidal neovaskülerizasyon (choroidal neovascularization; CNV)” olarak adlandırılıyordu, ancak retina kaynaklı neovaskülerizasyonu da içerdiğinden 2020 yılından itibaren uluslararası alanda “makula neovaskülerizasyonu (macular neovascularization; MNV)” terimi kullanılmaktadır 1). RAP’a karşılık gelen tip 3 MNV, retina damarlarından köken alan neovaskülerizasyondur ve koroid kaynaklı tip 1 MNV ve tip 2 MNV’den köken olarak açıkça farklıdır.
Avrupa ve Amerika’daki neovasküler AMD hastalarında RAP %15-20 oranında görülür. Japonya’da Asyalılarda sıklığın daha düşük olduğu ve yaklaşık %5 olduğu bildirilmiştir. Yaşlı kadınlarda sık görülmesi karakteristiktir ve başlangıç yaşı genellikle 70’in üzerindedir.
İki taraflı görülme oranı son derece yüksektir ve bir gözde başladığında diğer gözde de görülme riski belirgin şekilde artar. Bu nedenle, diğer gözün klinik takibi son derece önemlidir. Diğer AMD alt tiplerine kıyasla ilerlemesi hızlıdır ve tedaviye yanıt verse bile nüks oranı yüksektir. Uzun dönemde atrofik lezyonlar oluşmaya yatkındır ve AMD içinde görme prognozu kötü olan bir alt tip olarak kabul edilir.
RAP, yaşa bağlı makula dejenerasyonunun (AMD) özel bir alt tipi olarak sınıflandırılır. Tipik neovasküler AMD’den farkı, neovaskülarizasyonun kaynağının koroid yerine retina içi derin kapiller pleksus olmasıdır. Güncel uluslararası sınıflamada “Tip 3 MNV” olarak adlandırılır 1). Tedavi yöntemleri ortaktır, ancak tedavi direnci ve iki taraflı görülme oranının yüksek olması nedeniyle prognoz farklıdır.
Erken ve orta dönemde aşağıdaki subjektif belirtiler ortaya çıkar:
Belirtilerin ilerlemesi nispeten hızlıdır ve diğer AMD alt tiplerine kıyasla erken dönemde ciddi görme kaybına yol açma eğilimindedir. Belirgin kistoid makula ödemi durumunda ani görme kaybı da görülebilir; bu nedenle görme fonksiyonunun korunması için erken başvuru ve tanı önemlidir.
Arka kutupta çok sayıda yumuşak drusen kümesi ve retiküler psödodrusen (RPD) karakteristik temel bulgulardır. RPD, retina pigment epiteli (RPE) üzerinde yer alan retiküler-noktasal birikintilerdir ve RAP’ın öncü lezyonları olarak önem kazanmıştır 1).
Aktif dönemde aşağıdaki bulgular gözlenir:
RAP evrelemesine (Yannuzzi 4 evreli sınıflama) dayalı klinik bulgular aşağıda gösterilmiştir3).
Evre 1
Retina içi yeni damar oluşumu: Derin kapiller pleksus içinde nodüler kırmızı noktalar olarak ortaya çıkar.
Retinal yüzey kanaması: Lezyon çevresinde az miktarda yüzey kanaması eşlik eder.
Kistoid ödem: Lezyon çevresinde kistoid ödem görülür.
FA bulgusu: Küçük nodüler hiperfloresans (sıcak nokta) gösterir.
IA bulgusu: Sıcak nokta izlenir ve retina-retina anastomozu (RRA) yaklaşık %30’unda görülür.
OCT bulgusu: Drusenoid PED (yumuşak drusen ile uyumlu PED) ve retina içi ödem izlenir.
Evre 2
Subretinal yeni damar oluşumu: Retina içi yeni damarların subretinal alana ilerlemesi aşaması.
Seröz retina dekolmanı: Makulada seröz retina dekolmanı ortaya çıkar.
Kanama: Retina içi ve yüzeyel kanamaya ek olarak subretinal kanama da görülebilir.
Kistoid makula ödemi: Belirginleşir ve görme keskinliğinde ilerleyici azalma olur.
Evre 3
Evre 4
Retina-koroid anastomozu (RCA): Retinal neovaskülarizasyon ile koroidal neovaskülarizasyonun anastomoz yaptığı son aşama.
IA bulguları: RCA ve RRA’nın saptanmasında IA yararlıdır ve hiperfloresans sıcak nokta (hot spot) olarak görülür.
Skarlaşma: Diskoid skar oluşumu geri dönüşümsüz merkezi görme kaybına yol açar.
Tip 3 MNV, oftalmoskopi veya fundus fotoğrafçılığı ile gözlemlenmesi zordur ve görüntüleme ile doğrulama gereklidir1). Başlıca görüntüleme yöntemleri ve bulgular aşağıda özetlenmiştir.
| Görüntüleme | Karakteristik bulgular |
|---|---|
| FA | Sıcak noktalar (nodüler hiperfloresans), geç dönemde yoğun floresan sızıntısı |
| IA (ICGA) | hot spot, RRA ve RCA’nın görüntülenmesi |
| OCT | bump işareti, IRF, SRF, PED, kistoid maküla ödemi |
| OCTA | Retina içi ve retina altı neovaskülarizasyonun noninvaziv görüntülenmesi |
OCT, RAP evrelemesi ve tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde temel yöntemdir. Bump işareti, RPE’nin hemen üzerinde küçük kabarık bir lezyondur ve tip 3 MNV için nispeten spesifik bir bulgu olarak kabul edilir. OCT’de erken dönemden itibaren kistoid maküla ödemi görülür ve evre ilerledikçe PED de eşlik eder1).
OCTA B-tarama görüntülerinde, retina yüzeyel damarlarıyla anastomoz yapan retina içi neovaskülarizasyonun retina altına veya RPE’yi delerek RPE altına uzandığı görüntülenebilir1). RAP, retina içinde neovaskülarizasyon oluşturduğu için, AMD türleri arasında özellikle OCTA’da anormal damarların kolayca görüntülenebildiği bir durumdur. Yaşlı hastalarda tekrarlanan kontrastlı anjiyografinin zor olduğu durumlarda, OCTA ile noninvaziv lezyon değerlendirmesi faydalıdır10).
Hastalık aktivitesinin değerlendirilmesinde IRF (intraretinal sıvı) ve SRF (subretinal sıvı) kullanılır. Tip 3 MNV lezyonları her zaman foveada oluşmadığından, sıvının doğru değerlendirilmesi için tüm makülanın veya tüm lezyonun taranması önerilir1).
OCT’de RPE’nin hemen üzerinde ‘bump işareti’ adı verilen kitle benzeri bir reflektans karakteristik bir bulgudur. Ayrıca kistoid maküla ödemi, intraretinal sıvı (IRF), subretinal sıvı (SRF) ve pigment epitel dekolmanı (PED) gözlenir. OCTA B-tarama görüntülerinde retina yüzeyel damarlarından bump işaretine doğru devam eden kan akımı sinyali görüntülenir1). Aktivite değerlendirmesinde IRF ve SRF varlığı veya yokluğu gösterge olarak kullanılır.
RAP için başlıca risk faktörleri aşağıda verilmiştir.
Yüksek bilateral görülme oranı da önemli bir özelliktir. Bir gözde tutulum saptandığında, diğer gözün düzenli takibi zorunludur. Diğer gözde de yumuşak drusen veya RPD varsa, gelişme riski daha da arttığından kısa aralıklarla ayrıntılı muayene gerekir.
Cinsiyet oranı açısından, tüm neovasküler AMD’de erkekler daha fazlayken (erkek:kadın = 3:1), RAP kadınlarda daha sık görülür. Başlangıç yaşı tüm AMD ile benzer veya biraz daha yüksektir ve çoğunluğu 70 yaş üstü oluşturur.
RAP, çok yüksek bilateral görülme oranına sahip bir hastalıktır. Sadece bir gözde tutulum olsa bile, diğer gözün de tutulma riski diğer AMD alt tiplerine göre daha yüksektir. Tek göz tutulumu anından itibaren diğer gözün düzenli ayrıntılı muayenesi zorunludur.
Tip 3 MNV’nin oftalmoskop veya fundus fotoğrafı ile gözlemlenmesi zor olduğundan, kesin tanı için birden fazla görüntüleme yönteminin birleştirildiği sistematik bir değerlendirme gereklidir 1).
Tanı adımları aşağıdaki gibidir.
Aktivite değerlendirmesinde OCT temel alınır ve IRF, SRF ve sub-RPE sıvısının varlığı non-invaziv olarak belirlenir 1). Seröz PED ile hemorajik PED’nin ayrımı OCT içerik parlaklığı ile yapılır; orta parlaklıkta drusen, düşük parlaklıkta seröz olarak değerlendirilir.
MacTel tip 2, RAP gibi makulada lezyon oluşturur ve subretinal neovaskülarizasyon ile komplike olabilir, bu nedenle ayırıcı tanı önemlidir 5).
| Ayırıcı nokta | RAP (tip 3 MNV) | MacTel tip 2 |
|---|---|---|
| Başlangıç yaşı | Yaşlı (çoğunlukla 70 yaş üstü) | Orta yaş (50-60 yaş) |
| Arka plan bulguları | Çok sayıda yumuşak drusen ve RPD | Fovea temporalinde retina saydamlığında azalma |
| OCT | bump işareti, PED, kistoid ödem | ellipsoid zon defekti, retinal kavite (kalınlaşma yok) |
| İlerleme hızı | Hızlı (eksüda ve kanama baskın) | Yavaş (retinal atrofi baskın) |
MacTel tip 2’de dik açılı venül (retinanın derin katmanlarına doğru dik açıyla kıvrılıp çekilen küçük venül) ve kristalin benzeri birikintiler karakteristik bulgulardır. Red free görüntülerde (özellikle konfokal mavi ışık yansıması) makulada halka şeklinde veya yatay oval hiperreflektif alan görülür ve hastalığın erken evrelerinden itibaren saptanabildiği için tanıda faydalıdır 5). Ayrıca OCT’de retina kalınlaşması olmaksızın retinal kavite karakteristiktir ve ilerledikçe dış tabaka katmanlı delik veya makula deliği oluşabilir 5).
Öte yandan RAP’de IA’da hot spot ve yumuşak drusen kümesi görülür, OCT’de ise bump işareti ve kistoid makula ödemi baskındır ve bu özellikler MacTel’den net bir şekilde ayırt edilmesini sağlar. MacTel retinal atrofi baskın olup yavaş ilerlerken, RAP eksüda ve kanamanın ön planda olduğu hızlı bir ilerleme eğilimindedir.
PCV, IA’da polipoid lezyonlar (nodüler hiperfloresans) ve dallanan vasküler ağ (branching vascular network) gösterir; OCT’de ise içinde düşük reflektif boşluk bulunan dik RPE kabarıklığı karakteristiktir 1). Fundus fotoğrafında turuncu-kırmızı kabarık lezyonlar izlenir. RAP’de IA’da hot spot baskındır ve kistoid makula ödemi ön plandadır, bu da PCV’den ayırt edilmesini sağlar. PCV sıklıkla koroidal kalınlaşma (pakikoroid bulgusu) ile birlikteyken, RAP’de arka planda yumuşak drusen ve RPD kümesi bulunur.
Klasik AMD’de koroid kaynaklı neovaskülarizasyon baskındır. Tip 1 MNV, RPE altında bulunur ve OCT’de çift katman işareti (double layer sign) gösterir. Tip 2 MNV, RPE üzerinde (subretinal alanda) bulunur ve OCT’de subretinal orta reflektif kitle olarak saptanır 1). RAP’de retina damar kaynaklı neovaskülarizasyon retina içinde yer aldığından, erken dönemde kistoid makula ödemi ortaya çıkar ve bump işareti eşlik eder, bu da ayırt edilmesini sağlar. Ayrıca RAP sıklıkla iki taraflıdır ve yumuşak drusenlerin çokluğu eğilimi gösterir.
Neovasküler AMD tedavisinde birinci basamak anti-VEGF intravitreal enjeksiyondur 1). Tip 3 MNV için de tüm anti-VEGF ilaçlar görme keskinliğinde iyileşme göstermiştir.
Günümüzde neovasküler AMD’de kullanılabilen anti-VEGF ilaçlar şunlardır1).
Yükleme fazında genellikle ayda bir olmak üzere ardışık 3 doz (faricimab için 4 doz) uygulanarak görme iyileşmesi hedeflenir1).
İdame fazında aşağıdaki uygulama seçenekleri mevcuttur:
Japon hastalarda yapılan ALTAIR çalışmasında, aflibercept ile T&E yöntemi (2 hafta veya 4 hafta aralıklarla ayarlama) 96 hafta boyunca görme ve retina kalınlığında iyileşmeyi korumuştur9). T&E yönteminin ne kadar süre devam ettirileceği konusunda fikir birliği yoktur; hastanın hastalık durumu ve sosyal koşulları dikkate alınarak karar verilir1).
Tedavi yanıtının değerlendirilmesinde OCT temel araçtır. MNV çevresinde sıvı (IRF, SRF, sub-RPE sıvısı) varlığı veya yeniden ortaya çıkması aktivite olarak kabul edilir1). Tip 3 MNV’de intraretinal neovaskülarizasyon her zaman fovea ile sınırlı olmadığından, tüm makula veya tüm lezyonun taranması önerilir.
Tedavi sırasında etkinlik yetersizse (tedaviye dirençli vakalar) veya etkinlik azalmışsa (direnç kazanımı), başka bir anti-VEGF ilaca geçiş etkili olabilir 1). RAP, tedaviye direnç göstermeye yatkın bir hastalık tipi olduğundan, zayıf yanıt durumunda erken geçiş önemlidir. Tedavi yükü göz önünde bulundurularak ilaç değişikliği de düşünülebilir.
Tip 3 MNV için tek başına PDT şu anda önerilmemektedir 1). Anti-VEGF ilaçlara dirençli vakalarda PDT kombinasyonu düşünülebilir, ancak PDT uzun vadede makula atrofisini kötüleştirebilir. Koroidi ince olan veya önceden makula atrofisi olan vakalarda kaçınılması tercih edilir 1).
PDT kombine edildiğinde reçete aşağıdaki gibidir:
Neovasküler AMD’nin şu anda kesin tedavisi mümkün değildir ve uygun tedavi ve uzun dönem yönetimi yapılmazsa geri dönüşümsüz görme kaybı meydana gelir 1). RAP özellikle aşağıdaki noktalarda uzun dönem dikkat gerektirir:
İleri düzeyde görme fonksiyon kaybı durumunda, büyüteç veya büyüteçli okuma cihazı gibi az görme rehabilitasyonu aktif olarak düşünülmelidir. Neovasküler AMD’nin kesin tedavisi mümkün olmadığından, hastanın sosyal durumu ve diğer gözün durumu da dikkate alınarak sürdürülebilir bir yönetim planının hasta ile paylaşılması tercih edilir 1).
Kişisel farklılıklar büyüktür, ancak indüksiyon döneminde üç kez (faricimab için dört kez) ardışık uygulama yapıldıktan sonra, treat-and-extend yöntemiyle enjeksiyon aralığı ayarlanır1). RAP, diğer AMD alt tiplerine göre tedaviye daha dirençli olma eğilimindedir ve çok sayıda enjeksiyon gerektirebilir. Japon denekler üzerinde yapılan ALTAIR çalışmasında, 96 hafta boyunca tedavi etkinliğinin korunduğu doğrulanmıştır9). Faricimab gibi yeni ilaçlarla en fazla 16 hafta aralıklarla idame enjeksiyonu mümkündür ve tedavi yükünün azalması beklenmektedir8).
RAP’ın özü, retina derin kapiller pleksusundan kaynaklanan intraretinal neovaskülarizasyondur. Bu, “tip 3 MNV” olarak adlandırılmasının temelidir ve koroid kaynaklı tip 1 ve tip 2 MNV’den oluşum mekanizması açısından temel olarak farklıdır1).
MNV sınıflandırmasında tip 3 MNV’nin yeri aşağıdaki gibidir:
Yumuşak drusen kümelenmesi ve RPD, öncü lezyonlar olarak önemlidir. RPD, normal drusenlerden (RPE altındaki birikintiler) farklı olarak, RPE üzerinde yer alan üçgen piramit şeklindeki birikintilerdir. OCT’de RPE yüzeyinden retinaya doğru çıkıntı yapan şekiller olarak görülür ve bazıları ellipsoid zonu aşıp dış limitan membrana kadar ulaşır. RPD, atrofik AMD ve tip 3 MNV (RAP) ile yakından ilişkilidir ve RAP gelişimi için klinik olarak önemli bir öngörücü faktör olarak kabul edilir 1).
RPD ve yumuşak drusen birikimi zemininde, RPE ve fotoreseptör hücrelerinin işlev bozukluğu ilerler. Kronik hipoksik ortamda VEGF başta olmak üzere anjiyojenik faktörler üretilip birikir ve derin kapiller pleksustan yeni damar filizlenmesi indüklenir. Yeni damarlar aşağıdaki aşamalarda kademeli olarak ilerler:
2001 yılında Yannuzzi ve arkadaşlarının orijinal raporunda, retinadan koroid yönüne ilerleyen bir model öne sürülmüştür 3). Ancak son yıllarda OCT’deki ilerlemelerle birlikte, koroid tarafından başlayıp retina damarlarıyla anastomoz yapan neovaskülarizasyon formları da rapor edilmiştir. Freund ve arkadaşları, retina-koroid vasküler anastomozuna neden olan neovaskülarizasyonu “Tip 3 neovaskülarizasyon” olarak adlandırmış ve evrelemenin gerekli olmadığı görüşünü benimsemiştir 4).
Günümüzde aşağıdaki üç yol varsayılmaktadır:
Her iki yolda da RPE ve fotoreseptör hasarı, VEGF üretim artışının başlangıç noktasıdır. Retina-koroid anastomozu tamamlandığında tedavi direnci daha da artar ve fibrotik skara ilerleme hızlanır, bu nedenle neovasküler aktivitenin mümkün olduğunca erken evrede baskılanması önemlidir.
TENAYA ve LUCERNE çalışmalarının 2 yıllık sonuçlarında (Khanani ve ark. 2024 raporu), faricimab (anti-VEGF/anti-Ang-2 çift spesifik antikor) aflibercept 2 mg’a kıyasla görme ve anatomik sonuçlarda non-inferior kalmış ve hastaların yaklaşık yarısı 16 haftaya kadar aralıklarla idame enjeksiyonuna ulaşmıştır 8). Ang-2 inhibisyonu ile vasküler stabilizasyon ve sızıntı baskılanmasında sinerjik etki beklenmektedir.
Aflibercept 8 mg (yüksek doz formülasyonu) mevcut 2 mg formülasyonundan daha yüksek konsantrasyondadır ve PULSAR çalışmasında 16-20 haftaya kadar aralıklarla idame enjeksiyonu araştırılmaktadır 2). RAP gibi çok sayıda enjeksiyon gerektiren hastalık tiplerinde, enjeksiyon aralıklarının uzatılmasıyla tedavi yükünün azaltılması beklenmektedir.
OCTA, retina içi neovaskülarizasyon aktivitesini non-invaziv olarak değerlendirebilen bir modalite olarak hızla klinik uygulamaya girmektedir 10). RAP, retina içinde neovaskülarizasyon bulunması nedeniyle OCTA ile görüntülemeye uygundur ve tekrarlanan anjiyografinin zor olduğu yaşlı hastalarda alternatif olarak umut vaat etmektedir. Gelecekte, kantitatif OCTA analizine dayalı tedavi karar algoritmalarının geliştirilmesi bir zorluktur.
ARMS2 ve CFH gen polimorfizmlerine dayalı risk sınıflandırması ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri üzerine araştırmalar ilerlemektedir 11). Genetik profile göre tedavi seçimi ve önleyici müdahale gelecekteki zorluklar olarak görülmektedir. Orta evre AMD’de genetik riski yüksek hastaların belirlenmesi ve erken müdahale ile görme prognozunun iyileştirilmesi olasılığı araştırılmaktadır.
RAP dahil neovasküler AMD’de, masif submaküler kanama ani görme kaybına neden olabilir. Erken dönemde intravitreal gaz enjeksiyonu (0.3-0.5 mL SF6 veya C3F8 enjeksiyonu + yüzüstü pozisyon) veya vitrektomi ile hematom yer değiştirmesi görme iyileşmesinde etkili olabilir. Doku plazminojen aktivatörü (tPA) kullanımı da denenmiştir, ancak endikasyonlar daha fazla araştırma gerektirmektedir 1).
