Proliferasi angiomatosa retina (retinal angiomatous proliferation; RAP) adalah subtipe khusus dari degenerasi makula terkait usia (AMD). Berbeda dengan AMD lain yang memiliki neovaskularisasi berasal dari koroid, pada RAP neovaskularisasi berasal dari pleksus kapiler dalam retina (deep retinal capillary plexus), dan seiring perkembangan, akan beranastomosis dengan neovaskularisasi koroid.
Pada tahun 2001, Yannuzzi dkk. mengusulkan konsep penyakit independen ini, dan awalnya mengklasifikasikannya menjadi 3 tahap (Tahap 1-3) 3). Kemudian pada tahun 2010, Yannuzzi sendiri menambahkan Tahap 4 sehingga menjadi klasifikasi 4 tahap. Di sisi lain, Freund dkk. mengusulkan penamaan seragam “neovaskularisasi tipe 3” dan berpendapat bahwa klasifikasi tahap tidak diperlukan 4).
Dalam pedoman praktik klinis AMD neovaskular Jepang (2024), neovaskularisasi di makula secara kolektif disebut “neovaskularisasi makula (macular neovascularization; MNV)”, dan RAP secara resmi diklasifikasikan sebagai “MNV tipe 3” 1). Karena istilah tradisional “neovaskularisasi koroid (CNV)” tidak mencakup neovaskularisasi yang berasal dari retina, transisi ke MNV saat ini sedang berlangsung.
Secara tradisional, neovaskularisasi di makula disebut “neovaskularisasi koroid (choroidal neovascularization; CNV)”, tetapi karena juga mencakup neovaskularisasi yang berasal dari retina, istilah “neovaskularisasi makula (macular neovascularization; MNV)” telah digunakan secara internasional sejak tahun 2020 1). MNV tipe 3 yang sesuai dengan RAP adalah neovaskularisasi yang berasal dari pembuluh darah retina, dan berbeda secara jelas dalam asal usulnya dengan MNV tipe 1 dan tipe 2 yang berasal dari koroid.
Di Eropa dan Amerika, RAP mencakup 15-20% pasien AMD neovaskular. Di Jepang, frekuensinya rendah pada orang Asia yaitu sekitar 5%. Ditandai dengan sering terjadi pada wanita lanjut usia, dan usia onset biasanya 70 tahun atau lebih.
Angka kejadian bilateral sangat tinggi, dan ketika terjadi pada satu mata, risiko kejadian pada mata kontralateral meningkat secara signifikan. Oleh karena itu, pemantauan mata yang sehat sangat penting secara klinis. Dibandingkan dengan subtipe AMD lainnya, perkembangan penyakit lebih cepat, dan tingkat kekambuhan tinggi meskipun dengan pengobatan. Dalam jangka panjang, lesi atrofi cenderung terjadi, dan subtipe ini dikenal memiliki prognosis visual yang buruk di antara AMD.
RAP diklasifikasikan sebagai subtipe khusus dari degenerasi makula terkait usia (AMD). Berbeda dengan AMD neovaskular umum dalam asal usul neovaskularisasi, di mana pembuluh darah baru berasal dari pleksus kapiler dalam retina, bukan dari koroid, dan ini adalah perbedaan esensial. Dalam klasifikasi internasional saat ini, disebut “MNV tipe 3” 1). Metode pengobatan sama, tetapi prognosis berbeda karena resistensi pengobatan dan tingginya angka kejadian bilateral.
Gejala subjektif berikut muncul dari tahap awal hingga menengah.
Perkembangan gejala relatif cepat, dan dibandingkan dengan subtipe AMD lainnya, cenderung menyebabkan penurunan ketajaman penglihatan yang parah pada tahap awal. Ketika edema makula kistoid menonjol, dapat terjadi penurunan ketajaman penglihatan mendadak, sehingga diagnosis dan pengobatan dini penting untuk mempertahankan fungsi visual.
Temuan dasar yang khas adalah agregasi drusen lunak multipel di kutub posterior dan pseudodrusen retikuler (reticular pseudodrusen; RPD). RPD adalah endapan retikuler hingga titik-titik yang terletak di atas epitel pigmen retina (RPE), dan dianggap sebagai lesi prekursor RAP 1).
Selama fase aktif, temuan berikut diamati.
Temuan klinis berdasarkan klasifikasi stadium RAP (klasifikasi 4 stadium Yannuzzi) ditunjukkan di bawah ini 3).
Stadium 1
Neovaskularisasi intraretina: Muncul sebagai titik merah nodular di dalam pleksus kapiler dalam.
Perdarahan superfisial retina: Perdarahan superfisial sedikit di sekitar lesi.
Edema kistik: Edema kistik di sekitar lesi.
Temuan FA: Menunjukkan titik hiperfluoresen nodular kecil (hot spot).
Temuan IA: Terlihat hot spot, dan anastomosis vaskular retina-retina (RRA) ditemukan pada sekitar 30% kasus.
Temuan OCT: Terlihat PED drusenoid (PED sesuai drusen lunak) dan edema intraretina.
Stadium 2
Neovaskularisasi subretina: Tahap di mana neovaskularisasi intraretina meluas ke ruang subretina.
Ablasi retina serosa: Ablasi retina serosa muncul di area makula.
Perdarahan: Selain perdarahan intraretina dan superfisial, dapat terjadi perdarahan subretina.
Edema makula kistik: Menjadi nyata dan penglihatan memburuk.
Tahap 3
Tahap 4
Anastomosis retina-koroid (RCA): Tahap akhir di mana neovaskularisasi retina dan koroid beranastomosis.
Temuan IA: IA berguna untuk mendeteksi RCA dan RRA, hiperfluoresensi tampak sebagai titik panas.
Jaringan parut: Pembentukan jaringan parut diskoid menyebabkan penurunan penglihatan sentral yang ireversibel.
MNV tipe 3 sulit diamati dengan oftalmoskop atau fotografi fundus, sehingga konfirmasi dengan pencitraan sangat penting 1). Berikut ringkasan metode pencitraan utama dan temuannya.
| Pemeriksaan | Temuan Khas |
|---|---|
| FA | Titik panas (hiperfluoresensi nodular), kebocoran kuat pada fase akhir |
| IA (ICGA) | hot spot, gambaran RRA dan RCA |
| OCT | tanda bump, IRF, SRF, PED, edema makula kistik |
| OCTA | Visualisasi non-invasif neovaskularisasi intraretina dan subretina |
OCT adalah andalan untuk penilaian stadium RAP dan evaluasi respons terapi. Tanda bump adalah lesi menonjol kecil tepat di atas RPE, dan dianggap sebagai temuan yang relatif spesifik untuk MNV tipe 3. OCT menunjukkan edema makula kistik sejak tahap awal, dan seiring perkembangan stadium, terjadi PED 1).
Pada gambar B-scan OCTA, dapat ditangkap gambaran neovaskularisasi intraretina yang beranastomosis dengan pembuluh darah retina superfisial dan meluas ke bawah retina atau menembus RPE hingga ke bawah RPE 1). Karena RAP berasal dari neovaskularisasi di dalam retina, di antara AMD, pembuluh darah abnormal sangat mudah divisualisasikan dengan OCTA. Pada lansia yang sulit menjalani pemeriksaan angiografi berulang, penilaian lesi non-invasif dengan OCTA berguna 10).
Cairan intraretina (IRF) dan cairan subretina (SRF) digunakan sebagai indikator aktivitas penyakit. Karena lesi MNV tipe 3 tidak selalu terjadi di fovea, disarankan untuk memindai seluruh makula atau seluruh lesi untuk mengevaluasi cairan secara akurat 1).
Pada OCT, refleks seperti massa tepat di atas RPE yang disebut “tanda bump” adalah temuan yang khas. Selain itu, edema makula kistik, cairan intraretina (IRF), cairan subretina (SRF), dan ablasi epitel pigmen (PED) diamati. Pada gambar B-scan OCTA, terlihat sinyal aliran darah yang kontinu dari pembuluh darah retina superfisial ke tanda bump 1). Ada tidaknya IRF dan SRF digunakan sebagai indikator untuk menilai aktivitas.
Berikut adalah faktor risiko utama RAP.
Tingkat kejadian bilateral yang tinggi juga merupakan karakteristik penting; jika satu mata terkena, pemantauan rutin pada mata lainnya sangat penting. Jika mata lainnya juga menunjukkan drusen lunak atau RPD, risiko kejadian semakin meningkat, sehingga diperlukan pemeriksaan yang teliti dengan interval pendek.
Mengenai rasio jenis kelamin, AMD neovaskular secara keseluruhan lebih sering terjadi pada pria (pria:wanita = 3:1), sedangkan RAP ditandai dengan kejadian yang lebih tinggi pada wanita. Usia onset setara atau sedikit lebih tua dari AMD secara keseluruhan, dengan mayoritas berusia 70 tahun ke atas.
RAP adalah penyakit dengan tingkat kejadian bilateral yang sangat tinggi. Bahkan dengan onset unilateral, risiko mata kontralateral untuk terkena lebih tinggi dibandingkan subtipe AMD lainnya. Pemeriksaan teliti rutin pada mata lainnya sangat penting sejak onset unilateral.
Karena MNV tipe 3 sulit diamati dengan oftalmoskop atau fotografi fundus, diagnosis pasti memerlukan evaluasi sistematis yang menggabungkan beberapa pemeriksaan pencitraan 1).
Prosedur diagnosis adalah sebagai berikut:
Penilaian aktivitas terutama menggunakan OCT untuk menentukan adanya IRF, SRF, dan sub-RPE fluid secara non-invasif 1). Diferensiasi PED serosa dan PED hemoragik dilakukan berdasarkan kecerahan konten OCT; jika kecerahan sedang berarti drusen, jika rendah berarti serosa.
MacTel tipe 2 menyebabkan lesi makula serupa dengan RAP dan dapat disertai neovaskularisasi subretina, sehingga diferensiasi penting 5).
| Poin diferensiasi | RAP (MNV tipe 3) | MacTel type 2 |
|---|---|---|
| Usia onset | Lanjut usia (sering >70 tahun) | Usia pertengahan (50-60 tahun) |
| Temuan latar belakang | Drusen lunak multipel dan RPD | Penurunan transparansi retina di sisi temporal fovea |
| OCT | tanda bump (bump sign), PED, edema kistik | defek zona ellipsoid, rongga retina (retinal cavity) tanpa penebalan |
| Kecepatan progresi | Cepat (didominasi eksudasi dan perdarahan) | Lambat (didominasi atrofi retina) |
Pada MacTel tipe 2, venula bersudut kanan (right-angled venule) yang membelok tegak lurus dan tertarik ke dalam retina dalam, serta deposit kristalin merupakan temuan khas. Pada gambar red free (terutama confocal blue light reflectance), makula menunjukkan reflektivitas tinggi berbentuk cincin atau elips horizontal, yang terlihat sejak awal penyakit sehingga berguna untuk diagnosis 5). Pada OCT, rongga retina (retinal cavity) tanpa penebalan retina merupakan ciri khas, dan seiring perkembangan dapat terbentuk lubang lapisan luar atau lubang makula 5).
Sementara itu, pada RAP terdapat hot spot pada IA dan agregasi drusen lunak, serta pada OCT didominasi oleh tanda bump (bump sign) dan edema makula kistik, yang membedakannya secara jelas dari MacTel. MacTel didominasi atrofi retina dan progresi lambat, sedangkan RAP cenderung progresif cepat dengan eksudasi dan perdarahan yang menonjol.
PCV menunjukkan lesi polipoidal (hiperfluoresensi nodular) dan jaringan vaskular bercabang (branching vascular network) pada IA, serta pada OCT ditandai dengan elevasi RPE yang curam dengan rongga hiporeflektif di dalamnya 1). Pada foto fundus, terlihat lesi meninggi berwarna jingga kemerahan. Pada RAP, hot spot pada IA dominan dan edema makula kistik menonjol, yang membedakannya. PCV sering disertai penebalan koroid (pachychoroid), sedangkan RAP memiliki latar belakang agregasi drusen lunak dan RPD.
Pada AMD tipikal, neovaskularisasi berasal dari koroid. MNV tipe 1 berada di bawah RPE dan menunjukkan tanda lapisan ganda (double layer sign) pada OCT. MNV tipe 2 berada di atas RPE (ruang subretina) dan terdeteksi sebagai massa reflektifitas sedang subretina pada OCT 1). Pada RAP, neovaskularisasi berasal dari retina dan berada di dalam retina, sehingga edema makula kistik muncul sejak dini dan disertai tanda bump (bump sign), yang membedakannya. Selain itu, RAP sering bilateral dan cenderung disertai banyak drusen lunak.
Pengobatan lini pertama untuk AMD neovaskular adalah injeksi intravitreal anti-VEGF 1). Untuk MNV tipe 3, semua agen anti-VEGF telah menunjukkan efek perbaikan ketajaman penglihatan.
Saat ini, obat anti-VEGF yang tersedia untuk AMD neovaskular adalah sebagai berikut 1).
Fase induksi melibatkan satu suntikan per bulan, biasanya 3 dosis berturut-turut (4 dosis untuk faricimab), untuk meningkatkan ketajaman penglihatan 1).
Fase pemeliharaan memiliki pilihan pemberian sebagai berikut:
Dalam uji ALTAIR pada pasien Jepang, metode T&E dengan aflibercept (penyesuaian interval 2 atau 4 minggu) mempertahankan perbaikan ketajaman penglihatan dan ketebalan retina selama 96 minggu 9). Tidak ada konsensus mengenai berapa lama metode T&E harus dilanjutkan; keputusan dibuat berdasarkan kondisi medis dan sosial pasien 1).
OCT adalah alat utama untuk menilai efektivitas pengobatan. Adanya atau munculnya kembali cairan di sekitar neovaskular koroidal (cairan intraretinal, subretinal, atau sub-RPE) dianggap sebagai tanda aktivitas 1). Karena neovaskular tipe 3 tidak selalu terbatas pada fovea, disarankan untuk memindai seluruh makula atau seluruh lesi untuk evaluasi.
Jika efek terapi kurang (kasus resisten) atau efeknya berkurang (akuisisi resistensi), pergantian ke obat anti-VEGF lain mungkin efektif 1). RAP adalah tipe penyakit yang cenderung menunjukkan resistensi terapi, sehingga pergantian dini saat respons buruk sangat penting. Pergantian obat juga dapat dipertimbangkan untuk mengurangi beban terapi.
PDT saja untuk MNV tipe 3 saat ini tidak direkomendasikan 1). Pada kasus yang resisten terhadap obat anti-VEGF, PDT kombinasi dapat dipertimbangkan, namun dalam jangka panjang PDT dapat memperburuk atrofi makula. Sebaiknya dihindari pada kasus dengan koroid tipis atau sudah ada atrofi makula 1).
Resep saat menggunakan PDT kombinasi adalah sebagai berikut:
Penyembuhan total AMD neovaskular saat ini tidak mungkin, dan tanpa pengobatan yang tepat serta manajemen jangka panjang, akan terjadi penurunan penglihatan ireversibel 1). RAP memerlukan perhatian khusus dalam jangka panjang pada poin-poin berikut:
Jika terjadi penurunan fungsi penglihatan yang parah, pertimbangkan secara aktif pengenalan perawatan low vision dengan kaca pembesar atau alat baca pembesar. Karena penyembuhan total AMD neovaskular tidak mungkin, disarankan untuk berbagi rencana manajemen yang berkelanjutan dengan pasien, dengan mempertimbangkan kondisi sosial pasien dan status mata pasangan 1).
Meskipun variasi individu besar, setelah pemberian 3 dosis berturut-turut (4 dosis untuk faricimab) pada fase induksi, interval suntikan disesuaikan dengan metode treat-and-extend 1). RAP cenderung lebih resisten terhadap pengobatan dibandingkan subtipe AMD lainnya dan mungkin memerlukan banyak suntikan. Dalam uji coba ALTAIR yang melibatkan orang Jepang, pemeliharaan efek pengobatan dikonfirmasi selama 96 minggu 9). Dengan obat baru seperti faricimab, pemeliharaan dapat dilakukan dengan interval hingga 16 minggu, mengurangi beban pengobatan 8).
Inti dari RAP adalah neovaskularisasi intraretina yang berasal dari pleksus kapiler dalam retina. Inilah dasar penamaannya sebagai “MNV tipe 3”, dan mekanisme terjadinya secara fundamental berbeda dari MNV tipe 1 dan tipe 2 yang berasal dari koroid 1).
Klasifikasi MNV tipe 3 dalam klasifikasi MNV adalah sebagai berikut:
Akumulasi drusen lunak dan RPD (retinal pseudodrusen) penting sebagai lesi prekursor. RPD berbeda dari drusen biasa (deposit di bawah RPE) karena merupakan deposit berbentuk kerucut segitiga yang terletak di atas RPE. Pada OCT, tampak sebagai tonjolan dari permukaan RPE ke arah retina, dan beberapa mencapai membran limitans eksterna melewati zona ellipsoid. RPD terkait erat dengan AMD atrofi dan MNV tipe 3 (RAP), dan secara klinis dianggap penting sebagai faktor prediktif terjadinya RAP 1).
Dengan latar belakang akumulasi RPD dan drusen lunak, terjadi gangguan fungsi RPE dan fotoreseptor. Di bawah lingkungan hipoksia kronis, faktor proangiogenik seperti VEGF diproduksi dan terakumulasi, menginduksi tunas pembuluh darah baru dari pleksus kapiler dalam. Pembuluh darah baru berkembang secara bertahap melalui proses berikut.
Dalam laporan asli Yannuzzi dkk. tahun 2001, diajukan model perkembangan dari sisi retina ke arah koroid 3). Namun, dalam beberapa tahun terakhir, seiring kemajuan OCT, juga dilaporkan bentuk di mana neovaskularisasi timbul dari sisi koroid dan beranastomosis dengan pembuluh retina. Freund dkk. menyebut neovaskularisasi yang menyebabkan anastomosis retina-koroid sebagai “neovaskularisasi tipe 3” dan berpendapat bahwa klasifikasi stadium tidak diperlukan 4).
Saat ini, tiga jalur berikut dipertimbangkan.
Pada jalur mana pun, kerusakan RPE dan fotoreseptor menjadi titik awal peningkatan produksi VEGF. Setelah anastomosis retina-koroid terbentuk, resistensi terapi semakin meningkat dan perkembangan menuju jaringan parut fibrosa semakin cepat, sehingga penting untuk menekan aktivitas neovaskularisasi pada tahap sedini mungkin.
Dalam hasil 2 tahun dari uji TENAYA dan LUCERNE (laporan Khanani dkk. 2024), faricimab (antibodi bispesifik anti-VEGF/Ang-2) menunjukkan non-inferioritas dalam hasil visual dan anatomi dibandingkan aflibercept 2mg, dan sekitar setengah pasien mencapai dosis pemeliharaan dengan interval hingga 16 minggu 8). Penghambatan Ang-2 diharapkan memberikan efek sinergis dalam stabilisasi vaskular dan penekanan eksudasi.
Aflibercept 8mg (sediaan dosis tinggi) memiliki konsentrasi lebih tinggi dari sediaan 2mg yang ada, dan dalam uji PULSAR sedang dipertimbangkan dosis pemeliharaan dengan interval hingga 16-20 minggu 2). Pada tipe penyakit seperti RAP yang memerlukan banyak suntikan, perpanjangan interval dosis diharapkan dapat mengurangi beban pengobatan.
OCTA dengan cepat diperkenalkan ke dalam praktik klinis sebagai modalitas non-invasif untuk menilai aktivitas neovaskularisasi intraretina 10). Karena RAP memiliki neovaskularisasi di dalam retina, ia cocok untuk pencitraan OCTA, dan diharapkan menjadi alternatif ketika pencitraan kontras berulang sulit dilakukan pada pasien lanjut usia. Ke depannya, pengembangan algoritma keputusan terapi berdasarkan analisis kuantitatif OCTA menjadi tantangan.
Penelitian tentang stratifikasi risiko berdasarkan polimorfisme gen ARMS2 dan CFH serta strategi terapi personalisasi sedang berlangsung 11). Pemilihan terapi dan intervensi pencegahan berdasarkan profil genetik dianggap sebagai tantangan masa depan. Kemungkinan untuk meningkatkan prognosis visual dengan mengidentifikasi pasien berisiko genetik tinggi pada tahap AMD menengah dan melakukan intervensi dini sedang dieksplorasi.
Pada AMD neovaskular termasuk RAP, perdarahan submakula masif dapat menyebabkan penurunan penglihatan yang tajam. Pada tahap awal, injeksi gas intravitreal (injeksi 0,3-0,5 mL SF6 atau C3F8 dengan posisi tengkurap) atau vitrektomi untuk memindahkan hematoma dapat efektif dalam memperbaiki penglihatan. Penggunaan aktivator plasminogen jaringan (tPA) juga telah dicoba, tetapi indikasinya memerlukan studi lebih lanjut 1).
