Болезнь Альцгеймера (БА) является первичным прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием. Она характеризуется прогрессирующим ухудшением памяти и исполнительных функций, нарушающим повседневную деятельность. Она поражает около 4,7% людей в возрасте 60 лет и составляет более 50% всех случаев деменции. По оценкам, в США страдают около 5,5 миллионов человек, а во всем мире — до 35 миллионов, с заболеваемостью 11 на 1000 человеко-лет.
БА прогрессирует как континуум от нормальной когнитивной функции (доклиническая БА) до легких когнитивных нарушений (УКН) и деменции при БА 1). В настоящее время нет методов лечения, но существуют методы, замедляющие прогрессирование когнитивного снижения (эффект ограничен).
БА поражает множество структур глаза. Патологические изменения описаны в сетчатке, зрительном нерве, хрусталике, слезной жидкости, роговице, зрачке и сосудистой оболочке. Сетчатка эмбриологически происходит из промежуточного мозга и соединяется с мозгом через зрительный нерв. Из-за структурного и функционального сходства гематоретинального и гематоэнцефалического барьеров, а также общности нейроваскулярной единицы (НВЕ), сетчатка рассматривается как «окно в мозг» 1). По сравнению с ПЭТ и анализом ЦСЖ, она позволяет наблюдать изменения в ЦНС недорогим и неинвазивным способом 1).
QПочему при болезни Альцгеймера происходят изменения в глазах?
A
Сетчатка эмбриологически является частью мозга (промежуточного мозга) и имеет структурное и функциональное сходство с гематоретинальным и гематоэнцефалическим барьерами. Патология БА (отложение бета-амилоида, тау-патология, нейровоспаление) распространяется на сетчатку так же, как и на мозг, вызывая разнообразные изменения в глазах1).
Клинические данные БА распределяются по различным структурам глаза.
Данные сетчатки
Истончение RNFL : метаанализ показал, что у пациентов с деменцией при БА перипапиллярный RNFL значительно тоньше, чем в контрольной группе (SMD=−0,67) 1).
Истончение GC-IPL : SMD=−0,46. AUROC может быть выше, чем для RNFL (0,685 против 0,601) 1).
Снижение RGC : уменьшение количества ганглиозных клеток сетчатки и дегенерация меланопсин-содержащих RGC были зарегистрированы в посмертных исследованиях 1).
Ретинальные отложения Aβ и тау: Сообщалось об отложениях тау, амилоида β (Aβ) и фосфорилированного тау в сетчатке.
Зрительный нерв и другое
Истончение зрительного нерва: Происходит уменьшение толщины зрительного нерва и побледнение диска вследствие аксональной дегенерации и потери.
Изменения хрусталика: Сообщалось о корреляции между БА и ядерной катарактой. Отложения Aβ обнаруживаются в хрусталике и могут предшествовать данным МРТ головного мозга и клиническим симптомам на срок до 10 лет.
Слеза, роговица и зрачок: Сообщалось об увеличении слезотока и уровня белка, снижении чувствительности роговицы и уменьшении амплитуды зрачкового рефлекса на свет.
Сосудистая оболочка: Наблюдается уменьшение толщины сосудистой оболочки.
Сосудистые изменения сетчатки (обнаруженные с помощью ОКТА и динамического анализа сосудов):
Снижение плотности сосудов: уменьшение плотности сосудов сетчатки и расширение фовеальной аваскулярной зоны (ФАЗ)1)
Замедление сосудистой реакции: время достижения 30% максимального артериального расширения после стимуляции мелькающим светом увеличено при БА (7,0 с против 5,0 с в контроле, AUROC 0,853)1)
Снижение фрактальной размерности: артерии 1,201 против 1,235 (p=0,008), вены 1,171 против 1,210 (p<0,001)1)
Повышение насыщения сетчатки кислородом: артерии при умеренной БА 94,2%±5,4% против здоровых 90,5%±3,1% (p=0,028)1)
Зрительный вариант БА (ЗВБА) / задняя корковая атрофия (ЗКА):
Это подтип болезни Альцгеймера (БА), при котором зрительные симптомы возникают первыми из-за локальной атрофии теменной и затылочной долей. Гомонимная гемианопсия или корковое нарушение зрения при отрицательных результатах структурной визуализации или только задней корковой атрофии могут указывать на БА.
QЧто такое зрительный вариант болезни Альцгеймера (ЗВБА)?
A
ЗВБА, также называемый задней корковой атрофией (ЗКА), представляет собой подтип БА, при котором зрительные симптомы возникают первыми из-за локальной атрофии теменной и затылочной долей. Основными симптомами являются трудности с чтением, зрительно-пространственная агнозия и проблемы с обработкой зрительной информации, причем зрительные симптомы выходят на первый план уже на ранней стадии, когда нарушения памяти еще не заметны.
Основная этиология БА основана на амилоидной гипотезе. Дисбаланс между продукцией и удалением Aβ приводит к его отложению и агрегации, а аномальная агрегация белка тау образует нейрофибриллярные клубки (НФК). Количество НФК коррелирует с тяжестью заболевания. Неправильно свернутые белки вызывают окислительный стресс и воспалительное повреждение, что через нарушение синаптической и нейрональной активности приводит к потере нейронов и атрофии мозга.
Связь с сосудистыми заболеваниями также важна. Сосудистые факторы риска связаны с увеличением нагрузки Aβ в головном мозге, а сосуществование цереброваскулярных заболеваний и Aβ ускоряет снижение когнитивных функций и нейродегенерацию1). Аутопсийные исследования показывают, что микрососудистая патология присутствует даже у пациентов с БА без клинических признаков смешанной деменции1).
Ниже приведены основные факторы риска и защитные факторы.
Категория
Основные факторы
Модифицируемые факторы риска
Сахарный диабет 2 типа, дислипидемия, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, курение, применение антихолинергических препаратов
Защитные факторы
Высокий уровень образования, билингвизм, социальное взаимодействие, брак, физическая активность
Около трети случаев БА в мире связаны с модифицируемыми факторами риска. Кроме того, существование лиц, сохранивших когнитивные функции, несмотря на значительную нагрузку NFT и Aβ, предполагает, что генетическая предрасположенность действует как модификатор риска.
Диагноз БА ставится в основном клинически. Он сочетает оценку когнитивных функций, физикальное обследование и визуализацию головного мозга (МРТ, КТ, ПЭТ). Окончательный диагноз возможен только после смерти при гистологическом исследовании с визуализацией NFT и Aβ в дополнение к клиническим симптомам и признакам. Диагноз БА ставится только после исключения вклада употребления алкоголя, травмы или сосудистого поражения.
Офтальмологические методы диагностики приведены ниже. Офтальмологические признаки БА изучаются как потенциальные вспомогательные биомаркеры, но в настоящее время не являются установленным методом диагностики БА.
SLO с адаптивной оптикой: прямая визуализация пучков нервных волокон со сверхвысоким разрешением около 2 мкм. У пациентов с MCI значительно больше гиперрефлективных гранулярных мембран на слое нервных волокон сетчатки (возможно, отражает внутренний глиоз сетчатки) 1).
Сосудистая и функциональная оценка:
OCTA (оптическая когерентная томографическая ангиография): выявляет снижение плотности сосудов сетчатки и расширение FAZ 1).
Динамический сосудистый анализ (DVA): оценивает реакцию сосудов сетчатки на мелькающую световую стимуляцию. Артериальная дилатация в группе деменции AD значительно ниже по сравнению с контрольной группой и группой MCI (0,77% против 3,53% против 2,84%), AUROC 0,853 1).
Измерение насыщения сетчатки кислородом: неинвазивное измерение на двух длинах волн (570 нм и 600 нм). При AD и MCI насыщение кислородом артерий и вен повышено 1).
FLIO (флуоресцентный офтальмоскоп с визуализацией времени жизни): у пациентов с доклинической AD более длительное время жизни флуоресценции по сравнению с контролем (593,9±93,3 против 454,4±38,6 пс, p=0,036). Коррелирует с толщиной GC-IPL и уровнями Aβ и тау в ЦСЖ 1).
Обнаружение биомаркеров :
Визуализация амилоидных бляшек сетчатки : SLO с использованием флуоресцентного красителя куркумина. У пациентов с БА увеличение интенсивности флуоресценции в 2,1 раза по сравнению с исходным уровнем. Отложения Aβ плотны в верхнем височном квадранте и распределяются вдоль сосудов.
Гиперспектральная визуализация сетчатки : Идентификация биомолекул в 225 непрерывных спектральных диапазонах. Сообщается, что модель машинного обучения позволяет различать Aβ-положительные/отрицательные случаи1).
Биомаркеры слезы : Комбинация липокалина-1, дермицидина, лизоцима C и лактритина показала чувствительность 81% и специфичность 77%.
Периферические друзы сетчатки : У пациентов с БА наблюдается больше отложений друз в периферической сетчатке (25,4% против 4,2%, p=0,04), особенно в верхнем носовом квадранте1).
Движения глаз : Сообщается о задержках саккад и нарушениях следящих движений глаз (NCT01434940).
Диагностические ограничения:
Истончение RNFL не является специфичным для БА; аналогичные результаты наблюдаются при болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви1).
Дифференциация с глаукомой затруднена, так как при глаукоме также наблюдается паттерн истончения RNFL в нижнем и верхнем квадрантах1).
Исследования доклинической БА недостаточны1).
QМожно ли диагностировать болезнь Альцгеймера с помощью офтальмологического обследования?
A
ОКТ и ОКТА могут выявлять изменения сетчатки, связанные с БА, но их специфичность низка, и в настоящее время они не могут использоваться для окончательной диагностики БА. Поскольку аналогичные результаты возникают при глаукоме и других нейродегенеративных заболеваниях, офтальмологические данные остаются на стадии исследования в качестве вспомогательных биомаркеров1).
В настоящее время не существует радикального лечения БА. Существуют методы лечения, направленные на замедление прогрессирования когнитивных нарушений, но их эффективность ограничена. БА — это заболевание, которое лечится не только офтальмологией; необходимо междисциплинарное сотрудничество с неврологией и психиатрией.
Лечение глазных симптомов БА:
Коррекция зрения: соответствующая коррекция рефракции и обеспечение оптическими вспомогательными средствами
Адаптация окружающей среды: учет условий низкой освещенности, регулировка освещения в соответствии со снижением цветового зрения и контрастной чувствительности
Направление на реабилитацию: у пациентов с VVAD/PCA важно раннее направление на зрительную реабилитацию и консультирование
Регулярное наблюдение у офтальмолога: лечение сопутствующих глазных заболеваний, таких как катаракта и глаукома
Патология сетчатки при БА развивается в основном вокруг отложений Aβ и агрегации тау.
Бляшки Aβ в сетчатке обнаруживаются при гистологических исследованиях, чаще всего в слое GC-IPL, с тенденцией к скоплению вокруг сосудов. Накопление Aβ в сетчатке может происходить раньше, чем в головном мозге 1). Aβ откладывается внутри и снаружи дегенерирующих меланопсин-содержащих ганглиозных клеток сетчатки, параллельно с уменьшением количества клеток в слое ганглиозных клеток, внутреннем ядерном слое и наружном ядерном слое. На клеточных линиях и животных моделях подтверждена токсичность Aβ для нейронов сетчатки 1).
С другой стороны, у трансгенных мышей обнаружены агрегаты тау в сетчатке. Сообщается об аномальной сигнализации нейротрофических факторов, повышенной чувствительности к эксайтотоксичности, раннем аксональном повреждении и дисфункции ганглиозных клеток сетчатки 1).
Однако наличие патологии болезни Альцгеймера в сетчатке не является единообразным в литературе. В некоторых исследованиях не были обнаружены ни Aβ, ни фибриллярный тау. Различия в методах обработки тканей и протоколах иммуноокрашивания считаются одной из причин несоответствия 1).
Существуют две гипотезы механизма истончения сетчатки 1).
Гипотеза ретроградной дегенерации: Ретроградная дегенерация зрительного пути из-за поражений головного мозга вторично истончает зрительный нерв и слои сетчатки.
Общая гипотеза патогенеза: идея о том, что патология БА (бляшки Aβ, тау, нейровоспаление) возникает одновременно в головном мозге и сетчатке.
В некоторых исследованиях сообщается об утолщении RNFL на ранней стадии БА, что позволяет предположить, что реактивный глиоз (воспалительная реакция) внутренней сетчатки может предшествовать истончению1). Что касается временной последовательности нейродегенеративного процесса, также указывается, что истончение RNFL предшествует, а истончение GC-IPL следует за ним1).
Поражения мелких сосудов головного мозга способствуют патогенезу БА. Считается, что снижение фрактальной размерности сосудов сетчатки отражает отклонение от оптимальности микроциркуляции головного мозга1). Сужение диаметра центральной вены сетчатки (CRVE) может быть связано с утолщением стенки вены из-за отложения коллагена1). Повышение насыщения сетчатки кислородом считается отражением гипометаболизма, связанного с БА1).
QНакапливается ли амилоид β также в сетчатке?
A
Гистологические исследования сообщают о случаях отложения Aβ в сетчатке (особенно в GC-IPL)1). Однако согласованность между исследованиями низкая, что связано с различиями в методах обработки тканей. Также сообщалось, что накопление Aβ в сетчатке может происходить раньше, чем поражения головного мозга, но это не является установленным фактом.
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчёты исследовательской стадии)
Предпринимаются попытки распознать характерный для БА «сетчаточный отпечаток» (retinal fingerprint) с помощью глубокого обучения (DL). Целями исследования являются применение для крупномасштабного скрининга БА по рутинным изображениям сетчатки в офтальмологических клиниках, а также создание системы поддержки врачей с двухэтапной стратификацией риска 1).
Мультимодальный и комбинированный подход к биомаркерам
Поскольку визуализация сетчатки сама по себе имеет ограниченную специфичность в отношении заболеваний, изучается повышение точности диагностики за счет комбинации с биомаркерами крови («подход множественных маркеров»)1).
Офтальмологические подходы в клинических испытаниях
В клиническом испытании по выявлению Aβ в хрусталике с использованием афтобетина гидрохлорида (NCT02928211) оценивается метод in vivo обнаружения отложений Aβ в хрусталике. Амилоидная патология хрусталика может предшествовать клиническим симптомам на срок до 10 лет, что привлекает внимание к ее значению как сверхраннего биомаркера. Также проводится испытание по диагностике БА с помощью отслеживания движений глаз (NCT01434940).
В исследовании ENVIS-ion, оценивающем влияние низких доз аспирина на прогрессирование поражений белого вещества и немых инфарктов головного мозга, изменения сосудов сетчатки проверяются в качестве терапевтического исхода1). Это попытка изучить возможность использования параметров сосудов сетчатки в качестве показателей оценки лечения цереброваскулярных заболеваний.
Cheung CY, Mok V, Foster PJ, Trucco E, Chen C, Wong TY. Retinal imaging in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(9):983–994.
Javaid FZ, Brenton J, Guo L, Cordeiro MF. Visual and Ocular Manifestations of Alzheimer’s Disease and Their Use as Biomarkers for Diagnosis and Progression. Front Neurol. 2016;7:55. PMID: 27148157.
Heaton GR, Davis BM, Turner LA, Cordeiro MF. Ocular biomarkers of Alzheimer’s disease. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2015;15(2):117-25. PMID: 25788142.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
