阿尔茨海默病的眼部症状

一目了然的要点

1. 阿尔茨海默病的眼部症状

阿尔茨海默病（Alzheimer disease; AD）是一种原发性进行性神经退行性疾病。其特征为记忆和执行功能的进行性恶化，并损害日常生活活动能力。该病影响约4.7%的60多岁人群，占所有痴呆症病例的50%以上。据估计，美国约有550万人、全球多达3500万人患病，发病率为每1000人年11例。

AD作为认知功能正常（临床前AD）→轻度认知障碍（MCI）→AD痴呆的连续体而进展¹⁾。目前尚无根治方法，但存在延缓认知功能下降的治疗方法（效果有限）。

AD影响眼睛的多种结构。视网膜、视神经、晶状体、泪液、角膜、瞳孔、脉络膜均有病理变化的报道。视网膜在胚胎学上起源于间脑，通过视神经与大脑连接。由于血-视网膜屏障与血-脑屏障在结构和功能上的相似性，以及神经血管单元（NVU）的共性，视网膜被视为“大脑的窗口”¹⁾。与PET或CSF检查相比，视网膜能以低成本、非侵入性的方式观察CNS的变化，这一点备受关注¹⁾。

Q 为什么阿尔茨海默病会导致眼睛发生变化？

视网膜在胚胎学上是大脑（间脑）的一部分，血-视网膜屏障与血-脑屏障在结构和功能上具有相似性。AD的病理（β-淀粉样蛋白沉积、tau蛋白病理、神经炎症）与大脑一样也会波及视网膜，因此眼睛会出现多种变化¹⁾。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

AD中，与认知症状并行，出现以下视觉症状。

视力下降：低亮度下的视力下降是其特点。
视空间失认：对空间内物体位置和深度的感知出现障碍。
阅读困难：视觉变异型AD（后部皮质萎缩症）患者尤为明显。
色觉异常：颜色识别错误与MMSE评分呈负相关。
对比敏感度下降：出现对比敏感度障碍和运动知觉障碍。
立体视觉下降：深度知觉出现障碍。
昼夜节律改变：与含黑视蛋白的视网膜神经节细胞（RGC）变性相关。

临床所见

AD的临床所见分布于眼部的各个结构。

视网膜所见

RNFL变薄：荟萃分析显示，AD痴呆患者与对照组相比，视盘周围RNFL显著变薄（SMD=−0.67）¹⁾。

GC-IPL变薄：SMD=−0.46。AUROC可能高于RNFL（0.685 vs 0.601）¹⁾。

RGC减少：死后研究报告显示视网膜神经节细胞减少和黑视素RGC变性¹⁾。

视网膜Aβ和tau沉积：已有报道视网膜内tau、β-淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化tau的沉积。

视神经及其他

视神经变薄：轴突变性和消失导致视神经厚度减少和视盘苍白。

晶状体变化：已有报道AD与核性白内障的相关性。晶状体中可发现Aβ沉积，可能比脑部MRI表现和临床症状早出现长达10年。

泪液、角膜、瞳孔：据报道，泪液流量和蛋白质水平增加，角膜知觉减退，瞳孔对光反射振幅减小。

脉络膜：可见脉络膜厚度减少。

视网膜血管表现（通过OCTA和动态血管分析检测）：

血管密度降低：视网膜血管密度降低，中心凹无血管区（FAZ）扩大¹⁾
血管反应延迟：AD患者对闪烁刺激的动脉最大扩张30%到达时间延长（7.0秒 vs 对照组5.0秒，AUROC 0.853）¹⁾
分形维数降低：动脉1.201 vs 1.235（p=0.008），静脉1.171 vs 1.210（p<0.001）¹⁾
视网膜氧饱和度升高：中度AD动脉94.2%±5.4% vs 健康者90.5%±3.1%（p=0.028）¹⁾

视觉变异型AD（VVAD）·后部皮质萎缩（PCA）：

顶叶和枕叶的局部萎缩导致视觉症状首发的AD亚型。结构性影像检查阴性或仅有后部皮质萎缩的同名偏盲和皮质视觉障碍可能提示AD。

Q 什么是视觉变异型阿尔茨海默病（VVAD）？

VVAD也称为后部皮质萎缩（PCA），是一种因顶叶和枕叶局部萎缩导致视觉症状首发的AD亚型。主要症状包括阅读困难、视觉空间失认和视觉信息处理问题，其特征是在记忆障碍不明显的早期阶段，视觉症状就突出表现。

3. 原因与风险因素

病因与发病机制

AD的主要病因基于淀粉样蛋白假说。Aβ的产生与清除失衡导致Aβ沉积和聚集，tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结（NFT）。NFT数量与疾病严重程度相关。错误折叠的蛋白质诱发氧化应激和炎症损伤，通过突触和神经元活动障碍导致神经细胞丢失和脑萎缩。

与血管疾病的关联也很重要。血管风险因素与脑Aβ负荷增加相关，脑血管疾病与Aβ共存会促进认知功能下降和神经变性¹⁾。尸检研究显示，即使没有混合型痴呆临床证据的AD患者也存在微血管病理改变¹⁾。

风险因素与保护因素

以下展示主要的风险因素和保护因素。

分类	主要因素
可改变的风险因素	2型糖尿病、血脂异常、肥胖、心血管疾病、吸烟、抗胆碱能药物使用
保护因素	高教育水平、双语能力、社交活动、婚姻、体育锻炼

全球约三分之一的AD病例归因于可改变的风险因素。此外，存在显著NFT和Aβ负荷但仍维持认知功能的个体，提示遗传易感性可作为风险修饰因子。

4. 诊断与检查方法

一般诊断

阿尔茨海默病的诊断主要基于临床评估。结合认知功能评估、体格检查以及脑影像学检查（MRI、CT、PET）进行支持。确诊仅能通过死后组织学检查显示神经原纤维缠结和β-淀粉样蛋白沉积，并结合临床症状和体征。只有在排除酒精使用史、外伤和血管病变的影响后，才能诊断为阿尔茨海默病。

眼科诊断方法

眼科诊断方法如下所示。阿尔茨海默病的眼科表现作为辅助生物标志物的可能性正在研究中，但目前并非已确立的阿尔茨海默病诊断方法。

结构评估：

OCT（光学相干断层扫描）：定量测量视网膜神经纤维层厚度和GC-IPL厚度。SD-OCT的重复性良好，peripapillary视网膜神经纤维层ICC 0.927，CoV 3.83%；GC-IPL ICC 0.968，CoV 1.91%¹⁾。
自适应光学SLO：以约2μm的超高分辨率直接可视化神经纤维束。MCI患者视网膜神经纤维层上高反射颗粒膜显著增多（可能反映内视网膜胶质增生）¹⁾。

血管与功能评估：

OCTA（光学相干断层扫描血管成像）：检测视网膜血管密度降低、FAZ扩大¹⁾。
动态血管分析（DVA）：评估闪烁光刺激下的视网膜血管反应。AD痴呆组的动脉扩张较对照组和MCI组显著降低（0.77% vs 3.53% vs 2.84%），AUROC 0.853¹⁾。
视网膜血氧饱和度测量：利用570nm和600nm双波长进行无创测量。AD和MCI患者动静脉血氧饱和度升高¹⁾。
FLIO（荧光寿命成像眼底镜）：临床前AD患者的荧光寿命较对照组更长（593.9±93.3 vs 454.4±38.6 ps，p=0.036）。与GC-IPL厚度及CSF中Aβ和tau相关¹⁾。

生物标志物检测：

视网膜淀粉样斑块成像：使用姜黄素荧光染料的SLO。AD患者荧光强度较基线增加2.1倍。Aβ沉积密集于上颞侧象限，呈沿血管分布。
高光谱视网膜成像：通过225个连续光谱波段识别生物分子。机器学习模型可区分Aβ阳性/阴性¹⁾。
泪液生物标志物：脂质运载蛋白-1、皮离蛋白、溶菌酶C、乳铁蛋白的组合报告灵敏度81%、特异度77%。
周边视网膜玻璃膜疣：AD患者周边视网膜玻璃膜疣沉积较多（25.4% vs 4.2%，p=0.04），尤其多见于上鼻侧象限¹⁾。
眼球运动：报告有扫视延迟、追随眼球运动障碍（NCT01434940）。

诊断上的局限性：

RNFL变薄并非AD特异性，帕金森病、路易体痴呆也呈现类似表现¹⁾。
与青光眼鉴别困难，青光眼也可呈现下方、上方RNFL变薄模式¹⁾。
关于临床前AD的研究尚不充分¹⁾。

Q 眼科检查能否诊断阿尔茨海默病？

OCT、OCTA等可以检测到与AD相关的视网膜变化，但这些方法的疾病特异性较低，目前不能用于AD的确诊。由于青光眼和其他神经退行性疾病也会出现类似表现，眼科检查仅作为辅助生物标志物处于研究阶段¹⁾。

5. 标准治疗方法

目前尚无针对AD的根治性疗法。存在旨在延缓认知功能下降的治疗方法，但效果有限。AD并非眼科单独治疗的疾病，主要依靠神经内科和精神科的跨学科协作。

AD眼部症状的处理：

视力矫正：提供适当的屈光矫正和光学辅助器具
环境调整：注意低亮度环境，根据色觉和对比敏感度下降调整照明
康复转介：VVAD/PCA患者应尽早转介视觉康复和咨询
定期眼科随访：管理合并的眼部疾病如白内障、青光眼

6. 病理生理学与详细发病机制

淀粉样蛋白β和tau蛋白的视网膜病理

AD的视网膜病理主要涉及Aβ沉积和tau蛋白聚集。

组织学研究在视网膜中检测到Aβ斑块，最常见于GC-IPL，并倾向于在血管周围聚集。视网膜Aβ的积累可能早于大脑¹⁾。Aβ沉积在变性的黑视素RGC内外，并与RGC层、内颗粒层、外颗粒层的细胞数量减少平行。细胞系和动物模型已证实Aβ对视网膜神经元的毒性作用¹⁾。

另一方面，在转基因小鼠的视网膜中检测到了tau聚集体。已有报道指出异常神经营养因子信号、兴奋性毒性敏感性增加、早期轴突损伤和RGC功能障碍¹⁾。

然而，视网膜中AD病理的存在在文献中并不一致。一些研究未检测到Aβ和纤维性tau。组织处理方法和免疫染色方案的差异被认为是造成不一致的原因之一¹⁾。

视网膜变薄的机制

关于视网膜变薄的机制，存在两种假说¹⁾。

逆行性变性假说：脑病变引起的视觉通路逆行性变性导致视神经和视网膜层继发性变薄。
共同病理假说：认为脑和视网膜同时发生AD病理（Aβ斑块、tau、神经炎症）的观点。

部分研究报道AD早期RNFL增厚，提示内视网膜反应性胶质增生（炎症反应）可能先于变薄发生¹⁾。也有指出神经变性过程的时间顺序可能是RNFL变薄先于GC-IPL变薄¹⁾。

血管病变与代谢变化

脑小血管病变对AD病理有贡献。视网膜血管分形维数的降低被认为反映了脑微循环偏离最优状态¹⁾。中心视网膜静脉直径（CRVE）的变窄可能是由于静脉壁胶原沉积导致管壁增厚¹⁾。视网膜氧饱和度的升高被认为反映了与AD相关的低代谢¹⁾。

Q 视网膜中也会积累淀粉样β吗？

组织学研究中，有案例确认视网膜（特别是GC-IPL）中存在Aβ沉积¹⁾。但文献间一致性较低，可能与组织处理方法差异有关。有报道称视网膜Aβ积累可能早于脑部病变，但这并非确凿的发现。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

AI·深度学习在视网膜图像分析中的应用

利用深度学习（DL）识别AD特有的“视网膜指纹”（retinal fingerprint）的研究正在推进。研究目标包括将眼科诊所的日常视网膜图像应用于AD的大规模筛查，以及通过两步风险分层构建医生辅助系统¹⁾。

多模态复合生物标志物方法

由于单独使用视网膜成像的疾病特异性有限，正在研究将其与血液生物标志物结合（“多重标志物方法”）以提高诊断准确性¹⁾。

临床试验中的眼科方法

使用盐酸阿夫替贝汀检测晶状体Aβ的临床试验（NCT02928211）评估了在体内检测晶状体Aβ沉积的方法。晶状体淀粉样病理可能比临床症状早出现长达10年，作为超早期生物标志物具有重要意义。眼球运动追踪诊断AD的试验（NCT01434940）也在进行中。

ENVIS-ion研究与视网膜血管评估

评估低剂量阿司匹林抑制白质病变和无症状性脑梗死进展效果的ENVIS-ion研究中，视网膜血管变化被作为治疗结局进行验证¹⁾。该研究旨在探索视网膜血管参数作为脑血管疾病治疗评估指标的可能性。

8. 参考文献

Cheung CY, Mok V, Foster PJ, Trucco E, Chen C, Wong TY. Retinal imaging in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(9):983–994.
Javaid FZ, Brenton J, Guo L, Cordeiro MF. Visual and Ocular Manifestations of Alzheimer’s Disease and Their Use as Biomarkers for Diagnosis and Progression. Front Neurol. 2016;7:55. PMID: 27148157.
Heaton GR, Davis BM, Turner LA, Cordeiro MF. Ocular biomarkers of Alzheimer’s disease. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2015;15(2):117-25. PMID: 25788142.