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神经眼科

结节性多动脉炎（PAN）的神经眼科征象

一目了然的要点

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1. 结节性多动脉炎（PAN）的神经眼科征象

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结节性多动脉炎（Polyarteritis Nodosa; PAN）是一种主要累及中型动脉的全身性坏死性血管炎。动脉壁全层发生炎症，血管周围有炎性细胞浸润，导致纤维素样坏死。

发病率在活检确诊病例中为每年每10万人0.7例，患病率为每10万人6.3例，是一种罕见疾病。法国多民族人群的报告显示，每100万人患病率为33例，年发病率为0～1.6例1)。通常发生于40～60岁，男性略多（男女比1.5:1）1)。

全身症状中，神经症状常见，Pagnoux 2010年的348例中79%出现1)。眼部病变发生率为9～20%，表现为脉络膜血管炎、视网膜血管闭塞、缺血性视神经病变、脑神经麻痹等多种神经眼科征象。肺部病变原则上不出现，这是本病的特征之一。

与乙型肝炎病毒（HBV）相关，目前HBV相关PAN占全部病例的7～10%。在HBV疫苗普及前占36%，普及后有所下降。

Q PAN 影响眼睛的频率有多高？
A

眼部病变见于10%–20%的患者。脉络膜血管炎是最常见的眼部表现，脉络膜毛细血管板的局灶性急性缺血强烈提示血管炎。包括神经眼科表现（如脑神经麻痹、同向偏盲）在内，受累频率更高。

2. 主要症状与临床发现

Section titled “2. 主要症状与临床发现”
显示PAN眼部表现的图像
显示PAN眼部表现的图像
Kristian A Vazquez-Romo, Adrian Rodriguez-Hernandez, Jose A Paczka et al. Optic Neuropathy Secondary to Polyarteritis Nodosa, Case Report, and Diagnostic Challenges. Frontiers in Neurology. 2017 Sep 20; 8:490. Figure 1. PMCID: PMC5611380. License: CC BY.
描述PAN眼部表现图像的说明文字

主观症状

Section titled “主观症状”

初发症状常以全身症状为先。

  • 发热、体重减轻、全身乏力：PAN初发时常见，38℃以上发热可持续2周以上。
  • 肌痛、关节痛：半数以上患者出现。
  • 睾丸痛：强烈提示PAN的症状，约20%的患者出现5)。
  • 周围神经病变：50%～75%的病例出现，表现为手脚麻木或无力。

眼部自觉症状如下。

  • 视力下降：从缺血性视神经病变或视网膜血管闭塞引起的急剧下降，到慢性下降，程度不一。
  • 一过性视力障碍：由视网膜血管一过性缺血引起。
  • 视野异常：根据中枢神经系统血管炎的部位，出现同向偏盲等视野缺损。
  • 复视：由眼外肌麻痹或脑神经麻痹引起。
Q PAN会导致突然失明吗？
A

缺血性视神经病变（前部缺血性视神经病变/后部缺血性视神经病变）或视网膜中央动脉阻塞（CRAO）可能导致急剧视力下降。中枢神经系统血管炎也可能引起同向偏盲。此类急性视力障碍需要紧急处理。

临床所见

Section titled “临床所见”

眼部病变多样，分为前眼部、后眼部及神经眼科所见。

前眼部病变

结膜充血、水肿：炎症波及所致。可伴有球结膜下出血。

干性角结膜炎：泪腺、结膜缺血导致的干燥症状。

周边部角膜溃疡（PUK）：角巩膜移行部的坏死性溃疡。可能发展为穿孔。

坏死性巩膜炎：重症病例有眼球穿孔的风险。

虹膜睫状体炎：罕见。

后段及神经眼科表现

脉络膜血管炎：最常见的眼部表现。导致脉络膜毛细血管板多灶性急性缺血。

视网膜血管炎：表现为视网膜出血、水肿、渗出斑和血管管径不均。

视网膜动脉阻塞：BRAO/CRAO导致急剧视力下降。

高血压性视网膜病变：由肾损害引起的高血压导致的棉絮状白斑和血管口径不均。

缺血性视神经病变：视乳头水肿、视乳头炎、视神经萎缩。

脑神经麻痹：动眼神经麻痹可能是PAN的首发症状。也可出现Horner综合征和眼球震颤。

同向偏盲：根据CNS血管炎部位出现的视野缺损。

全身脏器的主要患病率如下所示。

脏器主要症状患病率（%）
周围神经多发性单神经炎50～70
肾脏蛋白尿、高血压、肾功能衰竭70
皮肤紫癜、溃疡、网状青斑、坏疽50
肌肉肌肉痛50～60
消化道腹痛、消化道出血30～35
关节关节炎20
生殖器睾丸梗死20

3. 病因与风险因素

Section titled “3. 病因与风险因素”

PAN的病理生理学尚未完全阐明。推测环境刺激可能诱发遗传易感性。

基本病理是免疫复合物沉积于中等动脉血管壁，导致坏死。小动脉和中等动脉发生纤维素样坏死。

主要的风险因素和相关因素如下。

  • HBV感染：与PAN有强烈关联，常在感染后6个月内发病。机制涉及血清免疫复合物沉积和补体消耗。HBV疫苗普及后，HBV相关PAN从1970年代的36%下降到7%。
  • HCV感染：虽不如HBV强烈，但已有相关报道。
  • CECR1突变（DADA2）：导致腺苷脱氨酶2（ADA2）缺乏，发病年龄更早（多在10岁前），卒中频率更高。
  • 药物：长期服用米诺环素超过3年可导致肾PAN。有病例仅停药后动脉瘤即消失3)。
  • COVID-19 mRNA疫苗：接种后7至28天内发病的4例病例已有报道5)。
  • 其他：也有报道与细小病毒B19、CMV、EBV、HIV感染、毛细胞白血病、VEXAS综合征相关1)。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

没有单一的检查可以确诊PAN。需结合临床表现、实验室检查、影像学和病理学结果进行诊断。

日本的诊断标准

Section titled “日本的诊断标准”

根据厚生省难治性血管炎调查研究班（1998年）的标准，符合以下10项主要症状中的2项或以上，并且有血管造影或血管炎的病理发现，即可确诊。

  1. 发热（38℃以上，持续2周以上）和体重减轻（6个月内减少6kg以上）
  2. 高血压
  3. 进行性肾功能衰竭
  4. 脑梗死（出血）
  5. 缺血性心脏病、心包炎或心力衰竭
  6. 胸膜炎
  7. 消化道出血或肠梗阻
  8. 多发性单神经炎
  9. 皮肤症状（皮下结节、皮肤溃疡、坏疽、紫癜）
  10. 多关节炎或肌炎（肌痛、肌无力）

即使没有血管造影或病理结果，满足包括(1)在内的6项或以上项目，则视为疑似病例。

ACR 1990分类标准

Section titled “ACR 1990分类标准”

满足以下10项中3项或以上即可分类1)。

体重减轻超过4kg、网状青斑、睾丸痛、弥漫性肌痛、单/多发性神经病变、舒张压超过90mmHg、肾功能衰竭、HBV阳性、血管造影异常（动脉瘤/闭塞）、活检显示动脉壁中性粒细胞浸润。

临床和血液检查

Section titled “临床和血液检查”
  • 炎症标志物：ESR升高、CRP升高、轻度白细胞增多、血小板增多、慢性贫血。
  • ANCA：经典PAN通常为阴性。10%可能MPO-ANCA阳性，但阳性病例应考虑显微镜下多血管炎（MPA）。ANCA高值显著降低PAN的可能性。
  • 病毒检测：检查HBV、HCV和HIV血清学。
  • IL-6：与疾病活动性相关，高值病例常伴有关节痛和皮肤溃疡2)。
Q PAN的确诊是否有特定的血液检查？
A

没有单一的检查可以确诊PAN。可见ESR和CRP升高等非特异性炎症表现，而ANCA和冷球蛋白通常为阴性，这有助于诊断。同时必须确认HBV、HCV和HIV血清学。确诊需要血管造影或组织活检。

组织病理学

Section titled “组织病理学”
  • 特征性表现为中型动脉的斑片状全层纤维素样坏死，伴以中性粒细胞为主的炎症。
  • 慢性病变中可见向淋巴细胞和巨噬细胞的转化以及血管新生。
  • 坏死与纤维化的组合，以及邻近的微动脉瘤和血栓形成是典型表现。
  • 联合肌肉和神经活检在有症状的PAN患者中80%可获得血管炎证据（单独肌肉活检为65%）。
  • 如果活检发现肉芽肿或巨细胞，需考虑PAN以外的血管炎（如GPA、GCA）。

眼科及影像学检查

Section titled “眼科及影像学检查”
  • 荧光素眼底血管造影（FA）：有助于显示脉络膜毛细血管层的多灶性急性缺血。可见臂-视网膜循环时间和视网膜内循环时间延长。
  • 头部MRI：皮质及皮质下多发散在病变（灰质和白质）。钆增强FLAIR图像可确认小出血性病变与多发性梗死并存。
  • MRA/CTA：显示肠系膜、肾、肝动脉多发微小动脉瘤（1-5mm）及共存狭窄病变。动脉狭窄与动脉瘤扩张交替出现是特征性表现6)。
  • 内脏血管造影：在活检阴性或以内脏症状为主时进行。肠系膜、肝、肾动脉的局灶性节段性动脉瘤在高达90%的病例中被确认1)。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

PAN是一种危及生命的疾病，诊断后应立即与风湿病专家合作开始治疗。

全身治疗（日本标准）

Section titled “全身治疗（日本标准）”

基本治疗是类固醇冲击疗法、口服类固醇和环磷酰胺输注的组合。

  • 类固醇冲击疗法：用于急性期强力抑制炎症。
  • 口服类固醇：冲击治疗后开始，逐渐减量至维持剂量5–10 mg/天。
  • 环磷酰胺（安道生®）输注：与类固醇同时进行以诱导缓解。通常1–3次输注即可达到缓解。
  • 维持治疗：缓解后改用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤（依木兰®）。如有禁忌，使用霉酚酸酯。

根据疾病类型选择治疗也很重要。

  • HBV-PAN：抗病毒药物+血浆置换（清除免疫复合物）是基础治疗。
  • DADA2-PAN：TNF抑制剂有效。
  • 药物诱发性PAN（如米诺环素）：仅停用致病药物即可获得缓解3)。

眼科治疗

Section titled “眼科治疗”

根据眼部病变类型进行以下治疗。

  • 干性角结膜炎：0.1%玻璃酸钠滴眼液，每日4-6次。
  • 上巩膜炎/葡萄膜炎：0.1%地塞米松滴眼液，每日2-6次。
  • 前段病变：使用类固醇或人工泪液等对症治疗。
  • 活动性视网膜血管炎：全身使用类固醇。类固醇抵抗时加用免疫抑制剂。
  • 进行性视网膜血管闭塞：抗凝治疗（华法林2-5mg/日，目标PT-INR 1.5-2）。
  • 视网膜新生血管：及时进行视网膜光凝术。对于广泛视网膜血管闭塞，也可预防性进行。
  • 增殖性玻璃体视网膜病变：考虑玻璃体切除术。
Q PAN患者眼科随访中应注意什么？
A

在免疫抑制治疗期间，需注意机会性感染如CMV视网膜炎、类固醇性中心性浆液性脉络膜视网膜病变，以及视网膜无灌注区出现的新生血管。建议定期进行包括荧光眼底造影在内的眼底检查。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

PAN的基本病变是中型动脉壁的全层炎症。

炎症级联反应被认为按以下方式进展。

  • 内皮损伤的启动：环境刺激（感染、药物等）触发直接损伤或细胞因子/抗体介导的内皮损伤。
  • 炎症细胞因子的释放：IL-2、IL-8和IFN-γ升高，白细胞被募集到动脉中膜。
  • 内弹性膜破坏：中性粒细胞浸润破坏内弹性膜，导致内膜增厚、水肿和血栓形成。
  • 动脉闭塞和动脉瘤形成：血栓形成导致的闭塞和动脉壁脆弱化导致的动脉瘤形成并存。血管造影上两者并存是PAN的典型表现。

在HBV相关PAN中，免疫复合物沉积和补体消耗是动脉炎的主要机制。

中枢神经系统动脉脆弱化导致动脉瘤形成，破裂可引起出血性梗死。慢性炎症导致狭窄和血栓形成，引起缺血性病变。在眼部，脉络膜、视网膜和视神经的血流障碍导致各种眼部表现。

在DADA2（CECR1突变）中，ADA2缺乏被认为导致M1型巨噬细胞过度活化，促进血管壁的炎症和破坏。

Boistault等人（2021）的报告中，一例难治性儿童PAN病例显示IL-6显著升高至106.43 pg/mL（正常0-4.3 pg/mL）2)。IL-6高值组以男性为主，关节痛和皮肤溃疡显著增多。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

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托珠单抗（IL-6受体抑制剂）

Section titled “托珠单抗（IL-6受体抑制剂）”

已有报道将IL-6受体抑制剂托珠单抗（TCZ）应用于难治性PAN。

Boistault等人（2021年）总结了11例难治性PAN（中位年龄35岁，IQR 23.5-57.5岁，5例女性）使用TCZ治疗的报告2)。剂量为TCZ 8mg/kg每2-4周静脉滴注，或TCZ 162mg每周皮下注射，大多数病例达到了缓解。

在1例儿童PAN中，一名对高剂量类固醇联合环磷酰胺无效的4岁女童开始使用TCZ 8mg/kg每2周一次，数天内出现临床和生物学改善，21个月后仍维持完全缓解2)。选择TCZ的依据是IL-6水平相对于TNF-α较高。

COVID-19疫苗相关PAN

Section titled “COVID-19疫苗相关PAN”

已有4例COVID-19 mRNA疫苗接种后发生PAN的报道。

Ohkubo等人（2022年）总结了接种疫苗后7-28天内发生PAN的病例5)。大多数发生在首次接种后，所有病例均通过类固醇和免疫抑制剂改善。推测其机制为脂质纳米颗粒（LNP）注射引起的炎症反应，导致中性粒细胞浸润和炎症细胞因子产生。

因果关系尚未确定，但疫苗的益处被认为远大于风险。

药物诱导性PAN的非免疫抑制管理

Section titled “药物诱导性PAN的非免疫抑制管理”

Yokota等人（2022）首次在英文文献中报告了一例服用米诺环素3年以上后发生肾PAN的病例，仅通过停药就实现了功能和形态学缓解3)。7.5年后的再次造影显示肾动脉瘤消失，且未使用类固醇或免疫抑制剂进行治疗。

在药物诱导性PAN中，停用致病药物是首要措施，这一发现表明有可能在不使用免疫抑制治疗的情况下实现缓解，具有重要意义。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Ambrogetti R, Taha O, Awan B, et al. Pericarditis of Polyarteritis Nodosa. Cureus. 2023;15(10):e46717.
  2. Boistault M, Lopez Corbeto M, Quartier P, et al. A young girl with severe polyarteritis nodosa successfully treated with tocilizumab: a case report. Pediatr Rheumatol Online J. 2021;19:168.
  3. Yokota K, Kurihara I, Nakamura T, et al. Remission of Angiographically Confirmed Minocycline-induced Renal Polyarteritis Nodosa: A Case Report and Literature Review. Intern Med. 2022;61:103-110.
  4. Waisayarat J, Niyasom C, Vilaiyuk S, et al. Polyarteritis Nodosa with Cytomegalovirus Enteritis and Jejunoileal Perforation: Report of a Case with a Literature Review. Vasc Health Risk Manag. 2022;18:595-601.
  5. Ohkubo Y, Ohmura S, Ishihara R, et al. Possible case of polyarteritis nodosa with epididymitis following COVID-19 vaccination: A case report and review of the literature. Mod Rheumatol Case Rep. 2022;(epub).
  6. Robinson C, Yasin Z, Patel P, et al. A Rare Presentation of Polyarteritis Nodosa. Cureus. 2022;14(2):e21925.

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