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神經眼科

結節性多動脈炎（PAN）的神經眼科徵候

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 結節性多動脈炎（PAN）的神經眼科徵象

Section titled “1. 結節性多動脈炎（PAN）的神經眼科徵象”

結節性多動脈炎（Polyarteritis Nodosa; PAN）是一種主要侵犯中型動脈的全身性壞死性血管炎。動脈壁全層發炎，血管周圍有發炎細胞浸潤，導致纖維素樣壞死。

發生率在經切片確診病例中為每年每10萬人0.7例，盛行率為每10萬人6.3例，屬於罕見疾病。法國多種族族群的報告顯示，每100萬人盛行率為33例，年發生率為0～1.6例1)。通常發生於40～60歲，男性略多（男女比1.5:1）1)。

全身症狀中，神經症狀常見，Pagnoux 2010年的348例中79%出現1)。眼部病變發生率為9～20%，表現為脈絡膜血管炎、視網膜血管阻塞、缺血性視神經病變、腦神經麻痺等多種神經眼科徵象。肺部病變原則上不出現，這是本病的特徵之一。

與B型肝炎病毒（HBV）相關，目前HBV相關PAN佔全部病例的7～10%。在HBV疫苗普及前佔36%，普及後下降。

Q PAN 影響眼睛的頻率有多高？
A

眼部病變見於10%–20%的患者。脈絡膜血管炎是最常見的眼部表現，脈絡膜毛細血管板的局部急性缺血強烈提示血管炎。包括神經眼科表現（如腦神經麻痺、同向偏盲）在內，受影響的頻率更高。

2. 主要症狀與臨床發現

Section titled “2. 主要症狀與臨床發現”
顯示PAN眼部表現的圖像
顯示PAN眼部表現的圖像
Kristian A Vazquez-Romo, Adrian Rodriguez-Hernandez, Jose A Paczka et al. Optic Neuropathy Secondary to Polyarteritis Nodosa, Case Report, and Diagnostic Challenges. Frontiers in Neurology. 2017 Sep 20; 8:490. Figure 1. PMCID: PMC5611380. License: CC BY.
描述PAN眼部表現圖像的說明文字

主觀症狀

Section titled “主觀症狀”

初發症狀常以全身症狀為先。

  • 發燒、體重減輕、全身倦怠：PAN初發時常見，38℃以上發燒可持續2週以上。
  • 肌痛、關節痛：半數以上患者出現。
  • 睪丸痛：強烈提示PAN的症狀，約20%的患者出現5)。
  • 周邊神經病變：50%～75%的病例出現，表現為手腳麻木或無力。

眼部自覺症狀如下。

  • 視力下降：從缺血性視神經病變或視網膜血管阻塞引起的急劇下降，到慢性下降，程度不一。
  • 暫時性視力障礙：由視網膜血管暫時性缺血引起。
  • 視野異常：根據中樞神經系統血管炎的部位，出現同向偏盲等視野缺損。
  • 複視：由眼外肌麻痺或腦神經麻痺引起。
Q PAN會導致突然失明嗎？
A

缺血性視神經病變（前部缺血性視神經病變/後部缺血性視神經病變）或視網膜中央動脈阻塞（CRAO）可能導致急劇視力下降。中樞神經系統血管炎也可能引起同向偏盲。此類急性視力障礙需要緊急處理。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

眼部病變多樣，分為前眼部、後眼部及神經眼科所見。

前眼部病變

結膜充血、水腫：炎症波及所致。可伴有球結膜下出血。

乾性角結膜炎：淚腺、結膜缺血導致的乾燥症狀。

周邊部角膜潰瘍（PUK）：角鞏膜移行部的壞死性潰瘍。可能發展為穿孔。

壞死性鞏膜炎：重症病例有眼球穿孔的風險。

虹膜睫狀體炎：罕見。

後段及神經眼科表現

脈絡膜血管炎：最常見的眼部表現。導致脈絡膜毛細血管板多灶性急性缺血。

視網膜血管炎：表現為視網膜出血、水腫、滲出斑和血管管徑不均。

視網膜動脈阻塞：BRAO/CRAO導致急劇視力下降。

高血壓性視網膜病變：由腎損害引起的高血壓導致的棉絮狀白斑和血管口徑不均。

缺血性視神經病變：視乳頭水腫、視乳頭炎、視神經萎縮。

腦神經麻痺：動眼神經麻痺可能是PAN的初發症狀。也可能出現Horner症候群和眼球震顫。

同向偏盲：根據CNS血管炎部位出現的視野缺損。

全身器官的主要患病率如下所示。

器官主要症狀患病率（%）
周邊神經多發性單神經炎50～70
腎臟蛋白尿、高血壓、腎衰竭70
皮膚紫斑、潰瘍、網狀青斑、壞疽50
肌肉肌肉痛50～60
消化道腹痛、消化道出血30～35
關節關節炎20
生殖器睪丸梗塞20

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

PAN的病理生理學尚未完全明瞭。推測環境刺激可能誘發遺傳易感性。

基本病理是免疫複合物沉積於中型動脈血管壁，導致壞死。小動脈和中型動脈發生纖維素樣壞死。

主要的風險因素及相關因素如下。

  • HBV感染：與PAN有強烈關聯，常在感染後6個月內發病。機制涉及血清免疫複合物沉積和補體消耗。HBV疫苗普及後，HBV相關PAN從1970年代的36%下降到7%。
  • HCV感染：雖不如HBV強烈，但已有相關報告。
  • CECR1突變（DADA2）：導致腺苷脫氨酶2（ADA2）缺乏，發病年齡更早（多在10歲前），中風頻率更高。
  • 藥物：長期服用米諾環素超過3年可能導致腎PAN。有病例僅停藥後動脈瘤即消失3)。
  • COVID-19 mRNA疫苗：接種後7至28天內發病的4例病例已有報告5)。
  • 其他：也有報告與微小病毒B19、CMV、EBV、HIV感染、毛細胞白血病、VEXAS症候群相關1)。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

沒有單一檢查可確診PAN。需結合臨床表現、實驗室檢查、影像學及病理學結果進行診斷。

日本的診斷標準

Section titled “日本的診斷標準”

根據厚生省難治性血管炎調查研究班（1998年）的標準，符合以下10項主要症狀中的2項或以上，並且有血管造影或血管炎的病理發現，即可確診。

  1. 發燒（38℃以上，持續2週以上）和體重減輕（6個月內減少6公斤以上）
  2. 高血壓
  3. 進行性腎衰竭
  4. 腦梗塞（出血）
  5. 缺血性心臟病、心包炎或心衰竭
  6. 胸膜炎
  7. 消化道出血或腸阻塞
  8. 多發性單神經炎
  9. 皮膚症狀（皮下結節、皮膚潰瘍、壞疽、紫斑）
  10. 多關節炎或肌炎（肌痛、肌無力）

即使沒有血管攝影或病理發現，若滿足包含(1)在內的6項或以上項目，則視為疑似病例。

ACR 1990分類標準

Section titled “ACR 1990分類標準”

符合以下10項中3項或以上即可分類1)。

體重減輕超過4公斤、網狀青斑、睪丸痛、瀰漫性肌痛、單/多發性神經病變、舒張壓超過90 mmHg、腎衰竭、HBV陽性、血管攝影異常（動脈瘤/阻塞）、切片顯示動脈壁嗜中性球浸潤。

臨床與血液檢查

Section titled “臨床與血液檢查”
  • 發炎標記：ESR升高、CRP升高、輕度白血球增多、血小板增多、慢性貧血。
  • ANCA：典型PAN通常為陰性。10%可能MPO-ANCA陽性，但陽性病例應考慮顯微鏡下多血管炎（MPA）。ANCA高值顯著降低PAN的可能性。
  • 病毒檢測：檢查HBV、HCV和HIV血清學。
  • IL-6：與疾病活動性相關，高值病例常伴有關節痛和皮膚潰瘍2)。
Q PAN的確診是否有特定的血液檢查？
A

沒有單一的檢查可以確診PAN。可見ESR和CRP升高等非特異性發炎表現，而ANCA和冷球蛋白通常為陰性，這有助於診斷。同時必須確認HBV、HCV和HIV血清學。確診需要血管造影或組織切片。

組織病理學

Section titled “組織病理學”
  • 特徵性表現為中型動脈的斑片狀全層纖維素樣壞死，伴以嗜中性球為主的發炎。
  • 慢性病變中可見向淋巴球和巨噬細胞的轉化以及血管新生。
  • 壞死與纖維化的組合，以及鄰近的微動脈瘤和血栓形成是典型表現。
  • 聯合肌肉和神經切片在有症狀的PAN患者中80%可獲得血管炎證據（單獨肌肉切片為65%）。
  • 如果切片發現肉芽腫或巨細胞，需考慮PAN以外的血管炎（如GPA、GCA）。

眼科及影像學檢查

Section titled “眼科及影像學檢查”
  • 螢光素眼底血管攝影（FA）：有助於顯示脈絡膜毛細血管層的多灶性急性缺血。可見臂-視網膜循環時間和視網膜內循環時間延長。
  • 頭部MRI：皮質及皮質下多發散在病變（灰質和白質）。釓增強FLAIR影像可確認小出血性病變與多發性梗塞並存。
  • MRA/CTA：顯示腸繫膜、腎、肝動脈多發微小動脈瘤（1-5mm）及共存狹窄病變。動脈狹窄與動脈瘤擴張交替出現是特徵性表現6)。
  • 內臟血管造影：在切片陰性或內臟症狀為主時進行。腸繫膜、肝、腎動脈的局部節段性動脈瘤在高達90%的病例中被確認1)。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

PAN是危及生命的疾病，診斷後應立即與風濕病專家合作開始治療。

全身治療（日本標準）

Section titled “全身治療（日本標準）”

基本治療是類固醇脈衝療法、口服類固醇和環磷醯胺輸注的組合。

  • 類固醇脈衝療法：用於急性期強力抑制發炎。
  • 口服類固醇：脈衝治療後開始，逐漸減量至維持劑量5–10 mg/天。
  • 環磷醯胺（安道生®）輸注：與類固醇同時進行以誘導緩解。通常1–3次輸注即可達到緩解。
  • 維持治療：緩解後改用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤（移護寧®）。如有禁忌，使用黴酚酸酯。

根據疾病類型選擇治療也很重要。

  • HBV-PAN：抗病毒藥物+血漿置換（清除免疫複合物）是基礎治療。
  • DADA2-PAN：TNF抑制劑有效。
  • 藥物誘發性PAN（如米諾環素）：僅停用致病藥物即可獲得緩解3)。

眼科治療

Section titled “眼科治療”

根據眼部病變類型進行以下治療。

  • 乾性角結膜炎：0.1%玻尿酸鈉眼藥水，每日4-6次。
  • 上鞏膜炎/葡萄膜炎：0.1%地塞米松眼藥水，每日2-6次。
  • 前眼部病變：使用類固醇或人工淚液等症狀治療。
  • 活動性視網膜血管炎：全身性類固醇治療。類固醇無效時加用免疫抑制劑。
  • 進行性視網膜血管阻塞：抗凝血治療（華法林2-5mg/日，目標PT-INR 1.5-2）。
  • 視網膜新生血管：立即進行視網膜光凝固術。對於廣泛視網膜血管阻塞，也可預防性進行。
  • 增殖性玻璃體視網膜病變：考慮玻璃體切除術。
Q PAN患者的眼科追蹤應注意什麼？
A

在免疫抑制治療期間，需注意伺機性感染如CMV視網膜炎、類固醇性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變，以及視網膜無灌流區出現的新生血管。建議定期進行包括螢光眼底造影在內的眼底檢查。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

PAN的基本病變是中型動脈壁的全層炎症。

炎症級聯反應被認為按以下方式進展。

  • 內皮損傷的啟動：環境刺激（感染、藥物等）觸發直接損傷或細胞因子/抗體介導的內皮損傷。
  • 炎症細胞因子的釋放：IL-2、IL-8和IFN-γ升高，白血球被募集到動脈中膜。
  • 內彈性板破壞：嗜中性球浸潤破壞內彈性板，導致內膜增厚、水腫和血栓形成。
  • 動脈阻塞和動脈瘤形成：血栓形成導致的阻塞和動脈壁脆弱化導致的動脈瘤形成並存。血管攝影上兩者並存是PAN的典型表現。

在HBV相關PAN中，免疫複合物沉積和補體消耗是動脈炎的主要機制。

中樞神經系統動脈脆弱化導致動脈瘤形成，破裂可引起出血性梗塞。慢性炎症導致狹窄和血栓形成，引起缺血性病變。在眼部，脈絡膜、視網膜和視神經的血流障礙導致各種眼部表現。

在DADA2（CECR1突變）中，ADA2缺乏被認為導致M1型巨噬細胞過度活化，促進血管壁的炎症和破壞。

Boistault等人（2021）的報告中，一例難治性兒童PAN病例顯示IL-6顯著升高至106.43 pg/mL（正常0-4.3 pg/mL）2)。IL-6高值組以男性為主，關節痛和皮膚潰瘍顯著增多。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

托珠單抗（IL-6受體抑制劑）

Section titled “托珠單抗（IL-6受體抑制劑）”

已有報告將IL-6受體抑制劑托珠單抗（TCZ）應用於難治性PAN。

Boistault等人（2021年）總結了11例難治性PAN（中位年齡35歲，IQR 23.5-57.5歲，5例女性）使用TCZ治療的報告2)。劑量為TCZ 8mg/kg每2-4週靜脈滴注，或TCZ 162mg每週皮下注射，大多數病例達到緩解。

在1例兒童PAN中，一名對高劑量類固醇聯合環磷酰胺無效的4歲女童開始使用TCZ 8mg/kg每2週一次，數天內出現臨床和生物學改善，21個月後仍維持完全緩解2)。選擇TCZ的依據是IL-6水平相對於TNF-α較高。

COVID-19疫苗相關PAN

Section titled “COVID-19疫苗相關PAN”

已有4例COVID-19 mRNA疫苗接種後發生PAN的報導。

Ohkubo等人（2022年）總結了接種疫苗後7-28天內發生PAN的病例5)。大多數發生在首次接種後，所有病例均通過類固醇和免疫抑制劑改善。推測其機制為脂質納米顆粒（LNP）注射引起的炎症反應，導致中性粒細胞浸潤和炎症細胞因子產生。

因果關係尚未確定，但疫苗的益處被認為遠大於風險。

藥物誘發性PAN的非免疫抑制管理

Section titled “藥物誘發性PAN的非免疫抑制管理”

Yokota等人（2022）首次在英文文獻中報告了一例服用米諾環素3年以上後發生腎PAN的病例，僅通過停藥就實現了功能和形態學緩解3)。7.5年後的再次造影顯示腎動脈瘤消失，且未使用類固醇或免疫抑制劑進行治療。

在藥物誘發性PAN中，停用致病藥物是首要措施，這一發現表明有可能在不使用免疫抑制治療的情況下實現緩解，具有重要意義。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Ambrogetti R, Taha O, Awan B, et al. Pericarditis of Polyarteritis Nodosa. Cureus. 2023;15(10):e46717.
  2. Boistault M, Lopez Corbeto M, Quartier P, et al. A young girl with severe polyarteritis nodosa successfully treated with tocilizumab: a case report. Pediatr Rheumatol Online J. 2021;19:168.
  3. Yokota K, Kurihara I, Nakamura T, et al. Remission of Angiographically Confirmed Minocycline-induced Renal Polyarteritis Nodosa: A Case Report and Literature Review. Intern Med. 2022;61:103-110.
  4. Waisayarat J, Niyasom C, Vilaiyuk S, et al. Polyarteritis Nodosa with Cytomegalovirus Enteritis and Jejunoileal Perforation: Report of a Case with a Literature Review. Vasc Health Risk Manag. 2022;18:595-601.
  5. Ohkubo Y, Ohmura S, Ishihara R, et al. Possible case of polyarteritis nodosa with epididymitis following COVID-19 vaccination: A case report and review of the literature. Mod Rheumatol Case Rep. 2022;(epub).
  6. Robinson C, Yasin Z, Patel P, et al. A Rare Presentation of Polyarteritis Nodosa. Cureus. 2022;14(2):e21925.

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