결절성 다발동맥염(PAN)의 신경안과적 징후

한눈에 보는 포인트

결절성 다발동맥염(PAN)은 중간 크기 동맥을 침범하는 드문 전신성 괴사성 혈관염으로, 40~50대에 호발합니다.
안구 병변은 환자의 10~20%에서 나타나며, 맥락막 혈관염이 가장 흔한 안구 소견입니다.
허혈성 시신경병증이나 망막동맥 폐쇄로 인해 급격한 시력 저하가 발생할 수 있습니다.
말초 신경병증은 환자의 50~75%에서 나타나며, 신경안과적으로는 뇌신경 마비나 동측 반맹이 나타날 수 있습니다.
일본의 치료는 스테로이드 펄스 요법과 시클로포스파미드 병용이 기본이며, 안구 병변에는 상태에 따라 국소 치료를 추가합니다.
치료하지 않은 경우 5년 생존율은 13%로 낮지만, 치료 시 5년 생존율은 83%까지 개선됩니다.
조기 진단과 치료는 시기능 보존과 생명 예후 모두에 중요합니다.

1. 결절성 다발동맥염(PAN)의 신경안과적 징후

결절성 다발동맥염(Polyarteritis Nodosa; PAN)은 중간 크기 동맥을 주로 침범하는 전신성 괴사성 혈관염입니다. 동맥벽의 전층에 염증과 혈관 주위 염증 세포 침윤이 발생하여 섬유소성 괴사를 초래합니다.

발생률은 생검으로 확인된 경우 연간 10만 명당 0.7명, 유병률은 10만 명당 6.3명으로 드문 질환입니다. 프랑스의 다민족 집단 보고에 따르면 100만 명당 유병률 33명, 발생률 0~~1.6명/년으로 보고되었습니다¹⁾. 보통 40~~60세에 발병하며 남성에게 약간 더 많습니다(남녀 비율 1.5:1)¹⁾.

전신 증상 중 신경 증상의 빈도가 높아 Pagnoux 2010의 348예 중 79%에서 나타났습니다¹⁾. 안구 병변은 9~20%에서 발생하며 맥락막 혈관염, 망막 혈관 폐쇄, 허혈성 시신경병증, 뇌신경 마비 등 다양한 신경안과적 징후를 보입니다. 폐 병변은 원칙적으로 나타나지 않는 것이 이 질환의 특징 중 하나입니다.

B형 간염 바이러스(HBV)와 관련이 있으며 현재 HBV 관련 PAN은 전체의 7~10%를 차지합니다. HBV 백신 보급 전에는 36%를 차지했으나 보급 후 감소했습니다.

Q PAN이 눈에 영향을 미치는 빈도는 얼마나 됩니까?

안구 병변은 환자의 10~20%에서 나타납니다. 맥락막 혈관염이 가장 흔한 안구 소견이며, 맥락막 모세혈관판의 다발성 급성 허혈은 혈관염을 강력히 시사합니다. 신경안과적 소견(예: 뇌신경 마비, 동측 반맹)을 포함하면 영향의 빈도는 더욱 높아집니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

Kristian A Vazquez-Romo, Adrian Rodriguez-Hernandez, Jose A Paczka et al. Optic Neuropathy Secondary to Polyarteritis Nodosa, Case Report, and Diagnostic Challenges. Frontiers in Neurology. 2017 Sep 20; 8:490. Figure 1. PMCID: PMC5611380. License: CC BY.

PAN 안구 소견 이미지에 대한 설명

주관적 증상

초발 증상으로 전신 증상이 선행하는 경우가 많습니다.

발열, 체중 감소, 전신 권태감: PAN의 초발에 흔하며, 38℃ 이상의 발열이 2주 이상 지속될 수 있습니다.
근육통, 관절통: 절반 이상에서 나타납니다.
고환 통증: PAN을 강력히 시사하는 증상이며, 약 20%에서 나타납니다⁵⁾.
말초 신경병증: 증례의 50~75%에서 나타나며, 손발의 저림이나 무력감으로 자각됩니다.

눈의 자각 증상은 다음과 같습니다.

시력 저하: 허혈성 시신경병증이나 망막 혈관 폐쇄로 인한 급성부터 만성까지 다양합니다.
일과성 시력 장애: 망막 혈관의 일과성 허혈로 인해 발생합니다.
시야 이상: 동측 반맹 등 중추신경계(CNS) 혈관염의 위치에 따른 시야 결손이 발생합니다.
복시: 외안근 마비나 뇌신경 마비로 인해 발생합니다.

Q PAN으로 갑자기 시력을 잃을 수 있나요?

허혈성 시신경병증(전방 허혈성 시신경병증/후방 허혈성 시신경병증)이나 망막 중심 동맥 폐쇄(CRAO)로 인해 급격한 시력 저하가 발생할 수 있습니다. CNS 혈관염에서는 동측 반맹이 나타날 수도 있습니다. 이러한 급성 시력 장애는 응급 처치가 필요합니다.

임상 소견

안구 병변은 다양하며 전안부, 후안부, 신경안과적 소견으로 분류됩니다.

전안부 병변

결막 충혈 및 부종: 염증의 파급으로 인함. 구결막하 출혈을 동반할 수 있습니다.

건성 각결막염: 눈물샘과 결막의 허혈로 인한 건조 증상.

주변부 각막 궤양(PUK): 각공막 이행부의 괴사성 궤양. 천공으로 이어질 수 있습니다.

괴사성 공막염: 중증 사례에서는 안구 천공 위험이 있습니다.

홍채모양체염: 드물게 관찰됩니다.

후안부 및 신경안과적 소견

맥락막 혈관염: 가장 흔한 안구 소견입니다. 맥락막모세혈관판의 다국소성 급성 허혈을 유발합니다.

망막 혈관염: 망막 출혈, 부종, 삼출반, 혈관 구경 차이를 보입니다.

망막 동맥 폐쇄: BRAO/CRAO로 인해 급격한 시력 저하가 발생합니다.

고혈압성 망막병증: 신장 손상에 따른 고혈압으로 인한 면화반 및 혈관 구경 부동.

허혈성 시신경병증: 유두부종, 유두염, 시신경 위축.

뇌신경 마비: 동안신경 마비가 PAN의 초발 증상이 될 수 있음. Horner 증후군, 안진도 발생할 수 있음.

동명반맹: CNS 혈관염 부위에 따른 시야 장애.

전신 장기의 주요 유병률은 다음과 같습니다.

장기	주요 증후	유병률 (%)
말초신경	다발성 단신경염	50~70
신장	단백뇨, 고혈압, 신부전	70
피부	자반, 궤양, 망상청반, 괴저	50
근육	근육통	50~60
위장관	복통, 위장관 출혈	30~35
관절	관절염	20
생식기	고환 경색	20

3. 원인 및 위험 요인

PAN의 병태생리는 완전히 밝혀지지 않았습니다. 환경적 자극에 의한 유전적 소인이 추정됩니다.

기본 병태는 면역 복합체가 중간 동맥의 혈관벽에 침착되어 괴사를 일으키는 것입니다. 소동맥 및 중간 크기 동맥에 섬유소성 괴사가 발생합니다.

주요 위험 요인 및 관련 인자는 다음과 같습니다.

HBV 감염: PAN과 강한 연관성이 있으며, 감염 후 6개월 이내에 발병하는 경우가 많습니다. 기전은 혈청 면역 복합체 침착과 보체 소모와 관련됩니다. HBV 백신 보급 후 HBV 관련 PAN은 1970년대 36%에서 7%로 감소했습니다.
HCV 감염: HBV만큼 강하지는 않지만 연관성이 보고되었습니다.
CECR1 돌연변이(DADA2): 아데노신 데아미나제 2(ADA2) 결핍을 유발하며, 더 젊은 나이(대개 10세 이전)에 발병하고 뇌졸중 빈도가 높습니다.
약물: 미노사이클린을 3년 이상 장기 복용하면 신장 PAN이 발생할 수 있습니다. 약물 중단만으로 동맥류가 소실된 사례가 있습니다³⁾.
COVID-19 mRNA 백신: 접종 후 7~28일 이내에 발병한 4건의 사례가 보고되었습니다⁵⁾.
기타: 파르보바이러스 B19, CMV, EBV, HIV 감염, 털세포백혈병, VEXAS 증후군과의 연관성도 보고되었습니다 ¹⁾.

4. 진단 및 검사 방법

PAN을 확진하는 단일 검사는 없습니다. 임상 소견, 검사 소견, 영상 소견, 병리 소견을 종합하여 진단합니다.

일본의 진단 기준

후생성 난치성 혈관염 조사연구반(1998년)의 기준에 따르면, 다음 10개 항목의 주요 증후 중 2개 이상을 인정하고, 혈관 조영 소견 또는 혈관염의 병리 소견이 있으면 확진례로 한다.

발열(38℃ 이상, 2주 이상)과 체중 감소(6개월 이내에 6kg 이상)
고혈압
진행성 신부전
뇌경색(출혈)
허혈성 심질환, 심낭염 또는 심부전
흉막염
소화기 출혈 또는 장폐색
다발성 단신경염
피부 증상 (피하 결절, 피부 궤양, 괴저, 자반)
다발성 관절염 또는 근염 (근육통, 근력 약화)

혈관 조영술이나 병리 소견이 없더라도 (1)을 포함한 6개 이상 항목을 충족하면 의심 사례로 간주합니다.

ACR 1990 분류 기준

다음 10개 항목 중 3개 이상으로 분류합니다¹⁾.

체중 감소 4kg 초과, 망상청반, 고환통, 미만성 근육통, 단일/다발 신경병증, 이완기 혈압 90mmHg 초과, 신부전, HBV 양성, 혈관조영술 이상(동맥류/폐색), 생검에서 동맥벽 호중구 침윤.

임상 및 혈액 검사

염증 표지자: ESR 상승, CRP 상승, 경미한 백혈구 증가, 혈소판 증가, 만성 빈혈.
ANCA: 고전적 PAN은 일반적으로 음성입니다. 10%에서 MPO-ANCA 양성일 수 있으나, 양성인 경우 현미경적 다발혈관염(MPA)을 고려합니다. ANCA 고치는 PAN 가능성을 크게 낮춥니다.
바이러스 검사: HBV, HCV, HIV 혈청학을 확인합니다.
IL-6: 질병 활성도와 상관관계가 있으며, 높은 수치는 관절통과 피부 궤양이 흔한 경향이 있습니다 ²⁾.

Q PAN의 확진을 위한 특정 혈액 검사가 있습니까?

PAN을 확진하는 단일 검사는 없습니다. ESR, CRP 상승 등의 비특이적 염증 소견이 관찰되는 반면, ANCA와 한랭글로불린은 일반적으로 음성이라는 점이 단서가 됩니다. HBV, HCV, HIV 혈청학 확인도 필수입니다. 확진을 위해서는 혈관조영술 또는 조직 생검이 필요합니다.

조직병리학

중간 동맥의 반점상 전층 섬유소성 괴사와 호중구가 주된 염증이 특징적입니다.
만성 병변에서는 림프구와 대식세포로의 전환 및 혈관 신생이 관찰됩니다.
괴사와 섬유화의 조합, 그리고 인접한 미세동맥류와 혈전증이 전형적인 소견입니다.
증상이 있는 PAN 환자의 80%에서 근육과 신경의 병용 생검으로 혈관염의 증거를 얻을 수 있습니다(근육 단독으로는 65%).
생검에서 육아종이나 거대세포가 발견되면 PAN 이외의 혈관염(GPA, GCA 등)을 고려해야 합니다.

안과적 및 영상 검사

형광안저혈관조영술(FA): 맥락막모세혈관판의 다국소성 급성 허혈을 시각화하는 데 유용합니다. 팔-망막 순환 시간 및 망막 내 순환 시간의 연장이 관찰됩니다.
두부 MRI: 피질 및 피질하 다발성 산재 병변(회백질 및 백질). 가돌리늄 조영 FLAIR 영상에서 소출혈성 병변과 다발성 경색의 공존을 확인할 수 있습니다.
MRA/CTA: 장간막, 신장, 간동맥에 다발성 미세동맥류(1~5mm)와 공존 협착 병변을 묘사합니다. 동맥 협착과 동맥류 확장의 교대 출현이 특징적인 소견입니다⁶⁾.
내장 혈관 조영술: 생검 음성 시 또는 내장 증상이 주된 경우 시행합니다. 장간막, 간, 신동맥의 국소 분절성 동맥류가 최대 90%에서 확인됩니다¹⁾.

5. 표준 치료법

PAN은 생명을 위협하는 질환으로, 진단 후 즉시 류마티스 전문의와 협력하여 치료를 시작합니다.

전신 치료(일본 표준)

기본 치료는 스테로이드 펄스 요법, 경구 스테로이드, 시클로포스파미드 정맥주사의 조합입니다.

스테로이드 펄스 요법: 급성기의 강력한 염증 억제를 위해 시행합니다.
경구 스테로이드: 펄스 후 시작하여 점차 감량하여 5–10 mg/일로 유지합니다.
시클로포스파미드(엔독산®) 정맥주사: 스테로이드와 동시에 시행하여 관해 유도를 도모합니다. 일반적으로 1–3회 정맥주사로 관해를 유도합니다.
유지 요법: 관해 후 메토트렉세이트 또는 아자티오프린(이무란®)으로 전환합니다. 금기인 경우 마이코페놀산 모페틸을 사용합니다.

병형별 치료 선택도 중요합니다.

HBV-PAN: 항바이러스제 + 혈장교환(면역복합체 제거)이 기본 치료입니다.
DADA2-PAN: TNF 억제제가 효과적입니다.
약물 유발 PAN(미노사이클린 등): 원인 약물 중단만으로 관해가 얻어질 수 있습니다³⁾.

안과적 치료

안구 병변의 종류에 따라 다음과 같은 치료를 시행합니다.

건성 각결막염: 히알레인 점안액(0.1%) 1일 4~6회.
상공막염/포도막염: 린데론 점안액(0.1%) 1일 2~6회.
전안부 병변 일반: 스테로이드 또는 인공눈물 점안 등 대증요법.
활동성 망막혈관염: 스테로이드 전신 투여. 스테로이드 저항성 시 면역억제제 추가.
진행성 망막혈관 폐쇄: 항응고 요법(와파린 2~~5mg/일, PT-INR 1.5~~2 목표).
망막신생혈관: 망막광응고술을 신속히 시행. 광범위한 망막혈관 폐쇄에 대해 예방적으로도 시행.
증식유리체망막병증: 유리체절제술을 고려.

Q PAN 환자의 안과적 경과 관찰에서 주의해야 할 점은?

면역억제 요법 중 CMV 망막염 등의 기회감염, 스테로이드 유발 중심성 장액성 맥락망막병증, 망막 무관류 영역에서의 신생혈관 출현에 주의가 필요합니다. 정기적인 형광 안저 조영술을 포함한 안저 검사가 권장됩니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

PAN의 기본 병변은 중간 크기 동맥 벽의 전층 염증입니다.

염증 캐스케이드는 다음과 같이 진행되는 것으로 생각됩니다.

내피 손상의 시작: 환경 자극(감염, 약물 등)을 계기로 직접 손상 또는 사이토카인/항체 매개 내피 손상이 발생합니다.
염증성 사이토카인의 방출: IL-2, IL-8, IFN-γ가 증가하고 백혈구가 동맥 중막으로 동원됩니다.
내탄력판 파괴: 호중구 침윤이 내탄력판을 파괴하여 내막 비후, 부종, 혈전증을 유발합니다.
동맥 폐쇄 및 동맥류 형성: 혈전증에 의한 폐쇄와 동맥벽 약화에 의한 동맥류 형성이 혼재합니다. 혈관조영술에서 이 둘의 혼재는 PAN의 전형적인 소견입니다.

HBV 관련 PAN에서는 면역 복합체 침착과 보체 소모가 동맥염의 주요 기전입니다.

중추신경계 동맥의 약화로 동맥류가 형성되고, 파열되면 출혈성 경색이 발생할 수 있습니다. 만성 염증은 협착과 혈전증을 초래하여 허혈성 병변의 원인이 됩니다. 눈에서는 맥락막, 망막, 시신경으로의 혈류 장애가 다양한 안과적 소견을 유발합니다.

DADA2(CECR1 돌연변이)에서는 ADA2 결핍으로 M1형 대식세포가 과활성화되어 혈관벽의 염증과 파괴가 촉진되는 것으로 생각됩니다.

Boistault 등(2021)의 보고에 따르면, 불응성 소아 PAN 증례에서 IL-6가 106.43 pg/mL(정상 0~4.3 pg/mL)로 현저히 높았습니다²⁾. IL-6 고값군은 남성에 많았고, 관절통과 피부 궤양이 유의하게 많은 경향을 보였습니다.

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

토실리주맙 (IL-6 수용체 억제제)

IL-6 수용체 억제제인 토실리주맙(TCZ)의 난치성 PAN에 대한 적용이 보고되었습니다.

Boistault 등(2021)은 11명의 불응성 PAN 환자(중앙 연령 35세, IQR 23.5~~57.5세, 여성 5명)에게 TCZ를 투여한 보고를 정리했습니다²⁾. 용량은 TCZ 8mg/kg을 2~~4주마다 정맥 주사하거나 TCZ 162mg을 매주 피하 주사했으며, 대부분의 증례에서 관해가 달성되었습니다.

소아 PAN 1례에서는 고용량 스테로이드와 시클로포스파미드에 불응한 4세 여아에게 TCZ 8mg/kg을 2주마다 시작했는데, 수일 내에 임상적 및 생물학적 개선이 나타났고 21개월 후에도 완전 관해가 유지되었습니다²⁾. TCZ 선택의 근거는 IL-6 수치가 TNF-α에 비해 상대적으로 높았기 때문입니다.

COVID-19 백신 관련 PAN

COVID-19 mRNA 백신 접종 후 PAN 발병이 4례 보고되었습니다.

Ohkubo 등(2022)은 백신 접종 후 7~28일 이내에 PAN이 발병한 증례를 정리했습니다⁵⁾. 첫 접종 후 발병이 많았으며, 모든 증례가 스테로이드 및 면역억제제로 호전되었습니다. 발병 기전으로는 지질 나노입자(LNP) 주사에 의한 염증 반응 → 호중구 침윤 및 염증성 사이토카인 생성이 추정됩니다.

인과 관계는 아직 확립되지 않았으며, 백신의 이점이 위험을 크게 상회하는 것으로 간주됩니다.

약물 유발 PAN의 비면역억제적 관리

Yokata 등(2022)은 미노사이클린을 3년 이상 복용한 후 신장 PAN이 발생한 증례에서 약물 중단만으로 기능적 및 형태학적 관해가 달성되었음을 영어 문헌에서 처음으로 보고했습니다³⁾. 7.5년 후 재시행한 조영술에서 신동맥류가 소실되었고, 스테로이드나 면역억제제를 사용하지 않고 관리할 수 있었습니다.

약물 유발 PAN에서는 원인 약물 중단이 최우선이며, 면역억제 치료 없이 관해에 도달할 가능성을 보여준 중요한 발견입니다.

8. 참고문헌

Ambrogetti R, Taha O, Awan B, et al. Pericarditis of Polyarteritis Nodosa. Cureus. 2023;15(10):e46717.
Boistault M, Lopez Corbeto M, Quartier P, et al. A young girl with severe polyarteritis nodosa successfully treated with tocilizumab: a case report. Pediatr Rheumatol Online J. 2021;19:168.
Yokota K, Kurihara I, Nakamura T, et al. Remission of Angiographically Confirmed Minocycline-induced Renal Polyarteritis Nodosa: A Case Report and Literature Review. Intern Med. 2022;61:103-110.
Waisayarat J, Niyasom C, Vilaiyuk S, et al. Polyarteritis Nodosa with Cytomegalovirus Enteritis and Jejunoileal Perforation: Report of a Case with a Literature Review. Vasc Health Risk Manag. 2022;18:595-601.
Ohkubo Y, Ohmura S, Ishihara R, et al. Possible case of polyarteritis nodosa with epididymitis following COVID-19 vaccination: A case report and review of the literature. Mod Rheumatol Case Rep. 2022;(epub).
Robinson C, Yasin Z, Patel P, et al. A Rare Presentation of Polyarteritis Nodosa. Cureus. 2022;14(2):e21925.