La poliarterite nodosa (PAN) è una vasculite necrotizzante sistemica che colpisce principalmente le arterie di medio calibro. Si verifica infiammazione a tutto spessore della parete arteriosa e infiltrazione perivascolare di cellule infiammatorie, con conseguente necrosi fibrinoide.
L’incidenza è di 0,7 casi per 100.000 persone all’anno su biopsia confermata, con una prevalenza di 6,3 per 100.000, una malattia rara. Un report da una popolazione multietnica francese riporta una prevalenza di 33 per milione e un’incidenza di 0-1,6 per anno1). Solitamente insorge tra i 40 e i 60 anni, con lieve predominanza maschile (rapporto maschi:femmine 1,5:1)1).
Tra i sintomi sistemici, quelli neurologici sono frequenti, osservati nel 79% dei 348 casi di Pagnoux 20101). Le manifestazioni oculari si verificano nel 9-20% dei casi e includono vasculite coroidale, occlusione vascolare retinica, neuropatia ottica ischemica e paralisi dei nervi cranici, oltre ad altri vari segni neuro-oftalmici. L’assenza di coinvolgimento polmonare è una caratteristica distintiva di questa malattia.
Esiste un’associazione con il virus dell’epatite B (HBV); attualmente la PAN associata a HBV rappresenta il 7-10% di tutti i casi. Prima della vaccinazione anti-HBV costituiva il 36%, ma è diminuita dopo la vaccinazione.
QCon quale frequenza la PAN colpisce gli occhi?
A
Le lesioni oculari si osservano nel 10-20% dei pazienti. La vasculite coroidale è il reperto oculare più comune e l’ischemia acuta multifocale della coriocapillare è fortemente suggestiva di vasculite. Includendo i reperti neuro-oftalmologici (paralisi dei nervi cranici, emianopsia omonima, ecc.), la frequenza è ancora più alta.
Kristian A Vazquez-Romo, Adrian Rodriguez-Hernandez, Jose A Paczka et al. Optic Neuropathy Secondary to Polyarteritis Nodosa, Case Report, and Diagnostic Challenges. Frontiers in Neurology. 2017 Sep 20; 8:490. Figure 1. PMCID: PMC5611380. License: CC BY.
I sintomi generali spesso precedono i primi sintomi.
Febbre, perdita di peso, affaticamento generale : frequenti all’esordio della PAN, febbre superiore a 38°C può durare più di 2 settimane.
Dolori muscolari e articolari : osservati in più della metà dei pazienti.
Dolore testicolare : sintomo fortemente suggestivo di PAN, presente in circa il 20% dei pazienti5).
Neuropatia periferica : osservata nel 50-75% dei casi, si manifesta con intorpidimento e debolezza degli arti.
I sintomi oculari soggettivi sono i seguenti:
Riduzione della vista: può variare da un’improvvisa riduzione dovuta a neuropatia ottica ischemica o occlusione vascolare retinica, a una riduzione cronica.
Disturbo visivo transitorio : causato da ischemia transitoria dei vasi retinici.
Anomalia del campo visivo : emianopsia omonima, ecc., con conseguente difetto del campo visivo corrispondente alla sede della vasculite del sistema nervoso centrale (SNC).
Diplopia : dovuta a paralisi dei muscoli oculari estrinseci o dei nervi cranici.
QÈ possibile perdere improvvisamente la vista a causa della PAN?
A
La neuropatia ottica ischemica (neuropatia ottica ischemica anteriore/posteriore) e l’occlusione dell’arteria centrale della retina (CRAO) possono causare un improvviso calo della vista. La vasculite del SNC può anche provocare emianopsia omonima. Tali disturbi visivi acuti richiedono un trattamento urgente.
La fisiopatologia della PAN non è completamente compresa. Si ipotizza il coinvolgimento di una predisposizione genetica scatenata da stimoli ambientali.
Il meccanismo di base è il deposito di immunocomplessi nella parete delle arterie di medio calibro, che porta a necrosi. Necrosi fibrinoide si verifica nelle arterie piccole e medie.
I principali rischi e fattori associati sono i seguenti.
Infezione da HBV : forte associazione con PAN, spesso insorge entro 6 mesi dall’infezione. Il meccanismo coinvolge il deposito di immunocomplessi sierici e il consumo del complemento. Dopo la diffusione del vaccino anti-HBV, la PAN associata a HBV è diminuita dal 36% negli anni ‘70 al 7%.
Infezione da HCV: sebbene non forte come per HBV, è stata riportata un’associazione.
Mutazione CECR1 (DADA2) : causa deficit di adenosina deaminasi 2 (ADA2), con esordio più precoce (di solito entro i 10 anni) e alta frequenza di ictus.
Farmaci: L’assunzione a lungo termine di minociclina per più di tre anni è stata associata allo sviluppo di PAN renale. Sono stati riportati casi in cui l’aneurisma è scomparso solo con la sospensione del farmaco 3).
Vaccino a mRNA per COVID-19 : Sono stati riportati 4 casi di insorgenza entro 7-28 giorni dalla vaccinazione5).
Altro : sono state riportate anche associazioni con parvovirus B19, CMV, EBV, infezione da HIV, leucemia a cellule capellute e sindrome VEXAS1).
Non esiste un singolo test per confermare la PAN. La diagnosi si basa sulla combinazione di reperti clinici, di laboratorio, di imaging e anatomopatologici.
Secondo i criteri del gruppo di studio sulla vasculite refrattaria del Ministero della Salute (1998), un caso è considerato certo se sono presenti almeno 2 dei seguenti 10 sintomi principali, insieme a reperti angiografici o patologici di vasculite.
Febbre (≥38°C, ≥2 settimane) e perdita di peso (≥6 kg in 6 mesi)
Ipertensione
Insufficienza renale progressiva
Infarto cerebrale (emorragia)
Cardiopatia ischemica, pericardite o insufficienza cardiaca
Pleurite
Emorragia gastrointestinale o occlusione intestinale
ANCA : La PAN classica è solitamente negativa. Il 10% può essere MPO-ANCA positivo, ma i casi positivi devono far considerare una poliangioite microscopica (MPA). Un titolo ANCA elevato riduce significativamente la probabilità di PAN.
Esami virali: confermare la sierologia per HBV, HCV, HIV.
IL-6: correlata all’attività, valori elevati sono spesso associati ad artralgie e ulcere cutanee2).
QEsiste un esame del sangue specifico per la diagnosi definitiva di PAN?
A
Non esiste un singolo test per confermare la PAN. Si osservano segni infiammatori aspecifici come l’aumento di VES e PCR, mentre ANCA e crioglobuline sono solitamente negativi, il che è un indizio. È obbligatoria anche la conferma della sierologia per HBV, HCV e HIV. La diagnosi definitiva richiede angiografia o biopsia tissutale.
Angiografia con fluoresceina (FA) : utile per visualizzare l’ischemia acuta multifocale della coriocapillare. Si osserva un prolungamento del tempo di circolo braccio-retina e del tempo di circolo intraretinico.
Risonanza magnetica cranica : lesioni multiple disseminate corticali e sottocorticali (sostanza grigia e bianca). Con mezzo di contrasto a gadolinio e sequenze FLAIR è possibile confermare la coesistenza di piccole lesioni emorragiche e infarti multipli.
MRA/CTA : visualizza multipli microaneurismi (1-5 mm) e stenosi coesistenti nelle arterie mesenteriche, renali ed epatiche. L’alternanza di stenosi arteriose e dilatazioni aneurismatiche è un reperto caratteristico6).
Angiografia viscerale: eseguita in caso di biopsia negativa o sintomi viscerali predominanti. Aneurismi segmentali focali delle arterie mesenteriche, epatiche e renali sono confermati fino al 90% dei casi1).
La PAN è una malattia pericolosa per la vita; dopo la diagnosi, il trattamento deve essere iniziato tempestivamente in collaborazione con uno specialista in malattie del collageno.
Il trattamento di base è una combinazione di terapia con boli di steroidi, steroidi orali e infusioni di ciclofosfamide.
Terapia con boli di steroidi: eseguita per sopprimere potentemente l’infiammazione in fase acuta.
Steroidi orali: iniziati dopo i boli, con riduzione graduale fino a una dose di mantenimento di 5–10 mg/die.
Infusione di ciclofosfamide (Endoxan®): somministrata contemporaneamente agli steroidi per indurre la remissione. Generalmente sono necessarie 1–3 infusioni endovenose per ottenere la remissione.
Terapia di mantenimento: dopo la remissione, passare a metotrexato o azatioprina (Imuran®). In caso di controindicazioni, utilizzare micofenolato mofetile.
Anche la scelta del trattamento in base al tipo di malattia è importante.
HBV-PAN: Farmaci antivirali + plasmaferesi (rimozione di immunocomplessi) sono la base del trattamento.
DADA2-PAN: Gli inibitori del TNF sono efficaci.
PAN indotta da farmaci (minociclina, ecc.): La sola sospensione del farmaco causale può portare a remissione3).
QQuali sono i punti da tenere d'occhio nel follow-up oftalmologico dei pazienti con PAN?
A
È necessario prestare attenzione a infezioni opportunistiche come la retinite da CMV durante terapia immunosoppressiva, alla corioretinopatia sierosa centrale steroidea e alla comparsa di neovasi da aree di non perfusione retinica. Si raccomanda un esame del fondo oculare regolare, inclusa l’angiografia con fluoresceina.
La lesione fondamentale della PAN è una panarterite della parete delle arterie di medio calibro.
Si ritiene che la cascata infiammatoria proceda come segue.
Inizio del danno endoteliale: Un danno endoteliale diretto o mediato da citochine/anticorpi si verifica in seguito a stimoli ambientali (infezione, farmaci, ecc.).
Rilascio di citochine infiammatorie: IL-2, IL-8 e IFN-γ sono elevati, attirando i leucociti nella tonaca media arteriosa.
Distruzione della lamina elastica interna: l’infiltrazione neutrofila distrugge la lamina elastica interna, causando ispessimento intimale, edema e trombosi.
Occlusione arteriosa e formazione di aneurismi: l’occlusione da trombosi e la formazione di aneurismi da indebolimento della parete arteriosa coesistono. La loro compresenza all’angiografia è un reperto tipico della PAN.
Nella PAN associata a HBV, il deposito di immunocomplessi e il consumo del complemento sono i principali meccanismi dell’arterite.
L’indebolimento delle arterie del SNC porta alla formazione di aneurismi, la cui rottura può causare infarti emorragici. L’infiammazione cronica porta a stenosi e trombosi, causa di lesioni ischemiche. Nell’occhio, i disturbi del flusso sanguigno a coroide, retina e nervo ottico provocano varie manifestazioni oculari.
Nel DADA2 (mutazione CECR1), si ritiene che il deficit di ADA2 porti a una iperattivazione dei macrofagi di tipo M1, favorendo l’infiammazione e la distruzione della parete vascolare.
Nel rapporto di Boistault et al. (2021), un caso pediatrico di PAN refrattaria presentava IL-6 a 106,43 pg/mL (normale 0-4,3 pg/mL)2). Il gruppo con IL-6 elevato era prevalentemente maschile e mostrava significativamente più artralgie e ulcere cutanee.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
È stata riportata l’applicazione del tocilizumab (TCZ), un inibitore del recettore dell’IL-6, nella PAN refrattaria.
Boistault et al. (2021) hanno riassunto 11 casi di PAN refrattaria (età mediana 35 anni, IQR 23,5–57,5 anni, 5 donne) trattati con TCZ2). Il dosaggio era TCZ 8 mg/kg in infusione endovenosa ogni 2–4 settimane, o TCZ 162 mg per via sottocutanea settimanale, e nella maggior parte dei casi è stata raggiunta la remissione.
In un caso di PAN pediatrico, una bambina di 4 anni refrattaria a steroidi ad alte dosi e ciclofosfamide ha iniziato TCZ 8 mg/kg ogni 2 settimane, con miglioramento clinico e biologico in pochi giorni, e remissione completa mantenuta dopo 21 mesi2). La scelta del TCZ è stata giustificata da un livello di IL-6 relativamente alto rispetto al TNF-α.
Sono stati riportati 4 casi di PAN dopo vaccinazione con mRNA anti-COVID-19.
Ohkubo et al. (2022) hanno riassunto i casi di PAN insorti entro 7–28 giorni dalla vaccinazione5). La maggior parte si è verificata dopo la prima dose, e tutti sono migliorati con steroidi/immunosoppressori. Il meccanismo ipotizzato coinvolge una reazione infiammatoria all’iniezione di nanoparticelle lipidiche (LNP) con infiltrazione neutrofila e produzione di citochine infiammatorie.
La relazione causale non è ancora stabilita e si ritiene che i benefici del vaccino superino ampiamente i rischi.
Gestione non immunosoppressiva della PAN indotta da farmaci
Yokota et al. (2022) hanno riportato per la prima volta in letteratura inglese un caso di PAN renale insorta dopo oltre 3 anni di minociclina, in cui la sola sospensione del farmaco ha portato a remissione funzionale e morfologica 3). Una nuova angiografia dopo 7,5 anni ha confermato la scomparsa degli aneurismi delle arterie renali, senza uso di steroidi o immunosoppressori.
Nella PAN indotta da farmaci, la sospensione del farmaco causale è prioritaria; questo dato è importante perché mostra la possibilità di remissione senza terapia immunosoppressiva.
Ambrogetti R, Taha O, Awan B, et al. Pericarditis of Polyarteritis Nodosa. Cureus. 2023;15(10):e46717.
Boistault M, Lopez Corbeto M, Quartier P, et al. A young girl with severe polyarteritis nodosa successfully treated with tocilizumab: a case report. Pediatr Rheumatol Online J. 2021;19:168.
Yokota K, Kurihara I, Nakamura T, et al. Remission of Angiographically Confirmed Minocycline-induced Renal Polyarteritis Nodosa: A Case Report and Literature Review. Intern Med. 2022;61:103-110.
Waisayarat J, Niyasom C, Vilaiyuk S, et al. Polyarteritis Nodosa with Cytomegalovirus Enteritis and Jejunoileal Perforation: Report of a Case with a Literature Review. Vasc Health Risk Manag. 2022;18:595-601.
Ohkubo Y, Ohmura S, Ishihara R, et al. Possible case of polyarteritis nodosa with epididymitis following COVID-19 vaccination: A case report and review of the literature. Mod Rheumatol Case Rep. 2022;(epub).
Robinson C, Yasin Z, Patel P, et al. A Rare Presentation of Polyarteritis Nodosa. Cureus. 2022;14(2):e21925.
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