Macchie cotonose

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti salienti di questa malattia

• Le macchie cotonose (essudati molli) riflettono l’ingrossamento dello strato delle fibre nervose dovuto a microinfarti delle arteriole retiniche e non si osservano in occhi sani.
• L’ipertensione e il diabete sono le cause più frequenti; anche nei pazienti senza storia clinica, nel 50% dei casi si riscontra una pressione diastolica ≥90 mmHg.
• Le cause sono molteplici: ischemiche, immuno-infiammatorie, infettive, emboliche e farmaco-indotte.
• Le lesioni di solito regrediscono spontaneamente in 6-12 settimane, ma è essenziale identificare e trattare la malattia di base.
• Se si sospetta un’arterite a cellule giganti (GCA), è necessaria una terapia steroidea d’urgenza, poiché fino al 20% dei pazienti può sviluppare perdita della vista.
• All’OCT si osserva un ispessimento iperriflettente dello strato delle fibre nervose, mentre all’FA si evidenzia una non perfusione capillare adiacente.

1. Cosa sono le macchie cotonose

Le macchie cotonose (cotton wool spots) sono lesioni piccole, giallo-biancastre (grigio-biancastre), leggermente rilevate, che compaiono nello strato superficiale della retina. Sono anche chiamate “essudati molli”.

Non è normale osservare chiazze cotonose in pazienti sani. Anche una singola chiazza in un occhio può essere il segno più precoce di retinopatia diabetica o ipertensiva. Nel 50% dei pazienti con chiazze cotonose senza storia nota si riscontra una pressione diastolica ≥90 mmHg, e nel 20% un aumento della glicemia.

Le lesioni sono tipicamente localizzate intorno alla papilla ottica e lungo i vasi arciformi temporali superiori e inferiori. Si osservano come chiazze bianco-giallastre dai margini sfumati.

Le lesioni regrediscono nel tempo. Di solito scompaiono entro 6-12 settimane, ma nei pazienti con retinopatia diabetica possono persistere più a lungo.

Aspetto

Colore: bianco-giallastro. Confini poco netti e consistenza soffice simile al cotone

Dimensioni: di solito inferiori a 1/3 dell’area del disco ottico

Sedi preferenziali

Intorno al disco ottico: può manifestarsi multiplo intorno alla papilla

Lungo gli archi vascolari: compare lungo gli archi vascolari temporali superiori e inferiori

Decorso

Regressione spontanea: di solito scompare in 6-12 settimane

Casi persistenti: nella retinopatia diabetica può persistere più a lungo

Significato clinico

Non normale: reperto anomalo non presente nell’occhio sano

Segno di malattia sistemica: indicatore di fondo oculare di malattie sistemiche come ipertensione e diabete

2. Principali sintomi e segni clinici

Immagine di Cotton Wool Spots

Kuryati Kipli; Mohammed Enamul Hoque; Lik Thai Lim; Muhammad Hamdi Mahmood; Siti Kudnie Sahari; Rohana Sapawi; Nordiana Rajaee; Annie Joseph. A Review on the Extraction of Quantitative Retinal Microvascular Image Feature. Comput Math Methods Med. 2018 Jul 2; 2018:4019538. Figure 4. PMCID: PMC6051289. License: CC BY.

Macchia cotonosa nel fondo retinico (cerchio nero) [32].

Sintomi soggettivi

Generalmente, le macchie cotonose di per sé non causano sintomi visivi. Se la fovea è coinvolta, può verificarsi una riduzione dell’acuità visiva. Possono essere presenti anche sintomi sistemici dovuti alla malattia di base.

Di seguito sono riportati esempi di sintomi associati a ciascuna causa.

• Caso di GCA: cefalea sorda temporale di 2 settimane, claudicatio mandibolare durante la masticazione, riduzione della vista binoculare (conta dita a destra, 6/36 a sinistra)³⁾
• Caso di COVID-19: offuscamento binoculare dopo la dimissione. Acuità visiva iniziale: 20/50 a destra, 20/60 a sinistra²⁾
• Caso di chemioterapia: nessun sintomo oculare soggettivo. Acuità visiva corretta: 20/30+1 a destra, 20/25-2 a sinistra¹⁾

Reperti clinici

All’esame del fondo oculare in midriasi, si osserva una lesione biancastra, leggermente rilevata, a margini sfumati, localizzata nello strato retinico superficiale della regione posteriore. La lesione presenta un bordo frastagliato e una consistenza morbida simile a cotone. Può essere facilmente confusa con le fibre nervose mieliniche, ma differisce per forma e consistenza.

Di seguito è riportata la diagnosi differenziale con le principali lesioni bianche.

Nome della lesione	Colore e consistenza	Strato di appartenenza
Macchie bianche molli (macchie cotonose)	Bianche, morbide, con bordi sfumati	Strato delle fibre nervose
Macchie bianche dure (essudati duri)	Gialle, dure, con bordi netti	Strato plessiforme esterno
Drusen	Giallo-biancastri, granulari	Sotto l’epitelio pigmentato

Di seguito sono riportati i reperti di un caso rappresentativo.

• Caso di GCA: macchie cotonose multiple intorno alla papilla ottica bilaterale (predominanza occhio destro) ³⁾
• Caso di COVID-19: macchie cotonose bilaterali al polo posteriore. Pregressa ipertensione ma senza stenosi arteriolare né incroci AV anomali ²⁾
• Caso di chemioterapia: macchie cotonose peripapillari sparse, emorragie puntiformi/a chiazza sparse. FA: microaneurismi a 360°, colorazione drusen, perdita capillare periferica ¹⁾

Q Se si trovano macchie cotonose, è sempre necessario il trattamento?

A

Non esiste una terapia diretta per le macchie cotonose. Le lesioni di solito regrediscono spontaneamente in 6-12 settimane. La priorità assoluta è identificare e trattare la malattia di base; nei casi sospetti di GCA è necessario un intervento urgente per prevenire la perdita della vista. Per maggiori dettagli, vedere la sezione “Trattamento standard”.

3. Cause e fattori di rischio

Le macchie cotonose non sono una malattia specifica, ma un segno del fondo oculare di varie malattie sistemiche e locali. Le cause sono classificate in 4 categorie principali.

Ischemico

Ipertensione: la causa più frequente. Può manifestarsi anche nell’ipertensione renale.

Diabete: rappresenta un reperto iniziale della retinopatia diabetica.

Altri: occlusione venosa retinica, sindrome da ischemia oculare, anemia (conta eritrocitaria inferiore al 50% del normale), sindrome da iperviscosità, stato di ipercoagulabilità, esposizione a radiazioni, perdita ematica acuta.

Immuno-infiammatorio

GCA (arterite a cellule giganti): 15-25 persone ogni 100.000 sopra i 50 anni. Può presentarsi come macchie cotonose bilaterali ³⁾

Malattie del collageno: LES (con macchie molli evidenti), dermatomiosite, sclerodermia, poliarterite nodosa

Infettivo

Retinopatia da HIV: reperti vari come macchie cotonose, emorragie, macchie di Roth

Altro: malattia da graffio di gatto, febbre maculosa delle Montagne Rocciose, leptospirosi, batteriemia, fungemia

Altro

Embolico: retinopatia simile a Purtscher (embolia carotidea, embolia cardiogena, indotta da farmaci)

Neoplastico: leucemia (dilatazione venosa, tortuosità, emorragia, chiazze cotonose, macchie di Roth), linfoma, metastasi

COVID-19: 6 su 27 pazienti (22%) con polmonite in fase di recupero presentano macchie cotonose ²⁾

Indotto da farmaci: retinopatia simil-Purtscher

I farmaci chemioterapici (gemcitabina, cisplatino) possono causare macchie cotonose come retinopatia simil-Purtscher. Diabete e ipertensione aumentano il rischio di retinopatia simil-Purtscher indotta da gemcitabina. ¹⁾

Nel COVID-19, i meccanismi proposti includono uno stato di ipercoagulabilità e una vasculite dovuta all’infezione virale diretta dell’endotelio. ²⁾

Nell’occlusione della vena retinica (RVO), come reperto clinico iniziale possono essere osservate macchie cotonose. ⁴⁾

Prevenzione e cura quotidiana

• Se si soffre di ipertensione o diabete, controllare regolarmente la pressione sanguigna e la glicemia.
• Se all’esame del fondo oculare vengono rilevate macchie cotonose, non prendere decisioni autonome, ma seguire le indicazioni del medico e sottoporsi a un esame sistemico completo.
• Se stai ricevendo chemioterapia, considera di consultare rapidamente un oculista se noti cambiamenti nella vista o anomalie oculari.

Q Qual è la causa più comune delle macchie cotonose?

A

L’ipertensione e il diabete sono le cause più comuni. Anche in pazienti senza storia clinica, quando si riscontrano macchie cotonose, nel 50% dei casi si osserva una pressione diastolica ≥90 mmHg e nel 20% un aumento della glicemia.

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi viene solitamente effettuata tramite esame del fondo oculare in midriasi. Dopo aver identificato le lesioni, è indispensabile un approfondimento della malattia di base.

Esami di imaging

Di seguito sono riportati i principali esami di imaging e i relativi reperti.

Metodo di esame	Reperti principali
Esame del fondo oculare	Lesione rilevata, biancastra, dai margini poco definiti (a livello dello strato delle fibre nervose)
OCT	Ispessimento localizzato con iper-riflettività dello strato delle fibre nervose (fase acuta) → assottigliamento degli strati interni (fase di risoluzione)
FA	area di non perfusione capillare adiacente

Di seguito sono riportati i dettagli dei reperti di ciascun esame.

• FA: rivela un’area di non perfusione capillare adiacente alle macchie cotonose. Nei casi di chemioterapia, è stato documentato un decorso da microaneurismi a 360 gradi, non perfusione capillare nelle aree di macchie cotonose e ipoflorescenza seguita da iperflorescenza tardiva. ¹⁾ Nei casi di COVID-19, nessuna anomalia oltre a una lieve attenuazione. ²⁾
• OCT: nella fase acuta si osserva un ispessimento localizzato e segmentale con iperriflettività dello strato delle fibre nervose. Lo strato esterno è preservato. Nella fase di risoluzione si evolve in assottigliamento e atrofia dello strato interno. Nei casi di COVID-19, senza edema maculare, è stato confermato ispessimento e iperriflettività dello strato delle fibre nervose nelle aree di chiazze cotonose. ²⁾
• OCT-A: nei casi di COVID-19 è stato osservato un flow void a livello del plesso capillare superficiale. ²⁾

Nella diagnosi differenziale dell’occlusione dell’arteria retinica è richiesta anche la valutazione delle chiazze cotonose. ⁵⁾

Approfondimento delle malattie di base

Come esami iniziali si esegue quanto segue.

• Segni vitali (pressione sanguigna): esclusione di retinopatia ipertensiva
• HbA1c: esclusione di retinopatia diabetica
• CBC (emocromo completo): esclusione di anemia e leucemia
• Test HIV: per escludere la retinopatia da HIV

Gli esami da aggiungere se necessario sono i seguenti.

• Ecocardiogramma ed ecografia delle carotidi: ricerca di fonti emboliche
• VES e PCR: valutazione di malattie infiammatorie (in particolare GCA)
• PT/PTT: valutazione delle anomalie della coagulazione
• Sospetto GCA: VES/PCR (nei casi di GCA, VES 120 mm/h, PCR 79 mg/L), ecografia dell’arteria temporale (halo sign) ³⁾

Importanza dell’ecografia nella diagnosi di GCA

L’halo sign all’ecografia dell’arteria temporale è utile per la diagnosi di GCA. La sensibilità dell’halo sign unilaterale è del 68% e la specificità del 91%; la specificità dell’halo sign bilaterale raggiunge il 100%. ³⁾

Diagnosi differenziale

È importante la diagnosi differenziale con fibre nervose mieliniche, essudati duri, infiltrati retinici, retinite, drusen e atrofia corioretinica.

Q Se all'esame del fondo oculare si trovano essudati cotonosi, quali esami sistemici dovrebbero essere eseguiti?

A

Come esami iniziali si raccomandano misurazione della pressione arteriosa, HbA1c, emocromo completo e test HIV. Se necessario, aggiungere ecocardiogramma, ecografia delle carotidi, VES, PCR e test della coagulazione. In caso di sospetta arterite a cellule giganti (GCA), l’ecografia dell’arteria temporale è utile per la diagnosi differenziale e può richiedere un intervento urgente.

5. Trattamento standard

Non esiste una terapia diretta per le macchie cotonose. L’identificazione e il trattamento della malattia di base sono essenziali. Le lesioni di solito regrediscono spontaneamente in 6-12 settimane.

Nei pazienti con infezione da HIV e conta dei CD4 inferiore a 200, le nuove macchie cotonose possono essere un segno precoce di retinite virale e richiedono attenzione.

Trattamento in base alla malattia di base

• GCA: metilprednisolone EV 1 g × 3 giorni, seguito da prednisolone orale 60 mg/die con riduzione graduale. In alcuni casi si è osservato un miglioramento della vista dopo 3 giorni di trattamento. Dopo 12 mesi è stata confermata la completa risoluzione delle macchie cotonose. In caso di recidiva, si può aggiungere metotrexato 10 mg/settimana; anche tocilizumab è un’opzione. ³⁾
• Ipertensione: la terapia antipertensiva porta alla scomparsa dei reperti retinici in pochi mesi (lo stesso vale per l’ipertensione renale).
• Anemia: il miglioramento dell’anemia porta anche al miglioramento dei reperti del fondo oculare.
• COVID-19 correlato: nessun trattamento oftalmico specifico. È stato riportato un miglioramento spontaneo della vista dopo 2 mesi (destro 20/50→20/20, sinistro 20/60→20/25). ²⁾
• Correlato alla chemioterapia: gli effetti collaterali oculari da gemcitabina sono reversibili. Il danno da cisplatino può essere irreversibile. ¹⁾
• Occlusione della vena retinica: con la risoluzione del processo acuto, anche le macchie cotonose si risolvono. ⁴⁾

Di seguito sono riassunti il trattamento e l’esito per ciascuna malattia di base.

Malattia di base	Trattamento	Esito
GCA	Terapia con steroidi ad alte dosi	Si risolve in pochi mesi3)
Ipertensione	Terapia antipertensiva	Si risolve in pochi mesi
Anemia	Trattamento della causa	Regressione con il miglioramento del sangue

Punti di attenzione nel trattamento

• La GCA, se non trattata, causa una perdita permanente della vista fino al 20% dei casi. In caso di sospetto, è necessaria una visita urgente. ³⁾
• Il 34-62% dei pazienti con GCA presenta recidive. Sono richiesti un follow-up a lungo termine e un intervento rapido in caso di riacutizzazione. ³⁾
• La retinopatia da cisplatino può essere irreversibile, pertanto è importante un monitoraggio oftalmologico regolare durante la chemioterapia. ¹⁾

Q Le macchie cotonose, una volta scomparse, lasciano effetti permanenti sulla vista?

A

Nella maggior parte dei casi si risolve senza sequele. Tuttavia, se la fovea è coinvolta o se si verifica una neuropatia ottica da GCA, può persistere un deficit visivo. Nella GCA, fino al 20% dei pazienti presenta una perdita permanente della vista. ³⁾

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Le macchie cotonose si verificano in seguito a ischemia dovuta all’occlusione delle arteriole retiniche. Sono associate all’accumulo locale di detriti del trasporto assonale e rappresentano un segno di ischemia retinica. ³⁾

Meccanismo patogenetico

Microinfarto delle arteriole retiniche → occlusione delle arteriole precapillari → infarto dello strato delle fibre nervose, seguendo questo processo.

L’ischemia locale blocca il trasporto assonale (flusso assoplasmatico). Mitocondri e materiali intracellulari si accumulano negli assoni bloccati, causando il rigonfiamento delle fibre nervose. Questo tessuto gonfio si osserva come lesioni bianche o bianco-giallastre sul fondo oculare.

Istologicamente, i corpi citoidi (cytoid bodies) sono un reperto caratteristico. I corpi citoidi sono frammenti eosinofili di assoni di cellule gangliari gonfie, pieni di accumuli di mitocondri e materiali intracellulari.

Meccanismo della retinopatia simil-Purtscher

Le macchie cotonose causate da specifiche condizioni seguono il meccanismo della retinopatia simil-Purtscher.

• Microemboli: aria, grasso, aggregati di leucociti, piastrine e fibrina raggiungono i capillari retinici causando occlusione. ²⁾
• COVID-19: uno stato di ipercoagulabilità o una vasculite da infezione virale dell’endotelio danneggia i vasi retinici. ²⁾
• Cisplatino: causa ischemia retinica attraverso un processo di occlusione vascolare. ¹⁾
• gemcitabina: può causare retinopatia simile a Purtscher, ischemia renale e ischemia miocardica a causa della tossicità vascolare. ¹⁾

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7. Ricerche recenti e prospettive future

Per i pazienti: leggere attentamente

I seguenti contenuti sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non rappresentano un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per professionisti riguardanti gli sviluppi futuri della medicina.

COVID-19 e microangiopatia retinica

Sono in aumento le segnalazioni di microangiopatia retinica in pazienti con COVID-19. In uno studio, 6 su 27 pazienti (22%) guariti da polmonite da COVID-19 presentavano chiazze cotonose, attirando l’attenzione sull’effetto del SARS-CoV-2 sull’endotelio vascolare. ²⁾ La visualizzazione dei flow void mediante OCT-A contribuisce alla valutazione della patologia.

Progressi nel trattamento della GCA

Nel trattamento della GCA, è stato dimostrato che tocilizumab è efficace nella prevenzione delle recidive. Ci si aspetta un prolungamento del tempo fino alla recidiva e una riduzione della dose cumulativa di steroidi. ³⁾ L’ecografia dell’arteria temporale si sta diffondendo come metodo diagnostico non invasivo per la GCA. La segnalazione di una specificità del 100% del segno dell’alone bilaterale contribuisce a migliorare l’accuratezza diagnostica. ³⁾

Monitoraggio della tossicità retinica da chemioterapia

La consapevolezza della tossicità retinica causata da farmaci chemioterapici come la gemcitabina è in aumento. Il rischio è particolarmente elevato nei pazienti con diabete e ipertensione, e viene sottolineata l’importanza di un monitoraggio oftalmologico regolare durante la chemioterapia. ¹⁾

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8. Riferimenti bibliografici

1. Brummer SR, Joffe JA, Liggett PE. Chemotherapy-induced retinopathy in a diabetic and hypertensive patient with stage 4 metastatic pancreatic adenocarcinoma. J Vitreoret Dis. 2023;7(3):242-244.

2. Bottini AR, Steinmetz S, Blinder KJ, Shah GK. Purtscher-like retinopathy in a patient with COVID-19. Case Rep Ophthalmol Med. 2021;2021:6661541.

3. Fu L, O’Sullivan EP. Giant cell arteritis presenting as bilateral cotton wool spots. Cureus. 2022;14(10):e29804.

4. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. American Academy of Ophthalmology. 2024.

5. Retinal and Ophthalmic Artery Occlusions Preferred Practice Pattern. American Academy of Ophthalmology. 2024.