L’ischemia maculare diabetica (diabetic macular ischemia; DMI) è una condizione nei pazienti diabetici in cui i capillari retinici della macula si occludono, atrofizzano e scompaiono, con stenosi e occlusione delle arteriole precapillari. Alla FA (angiografia con fluoresceina) o all’OCTA (tomografia a coerenza ottica angiografica), si manifesta come allargamento e irregolarità della FAZ (zona avascolare foveale) ed espansione di aree avascolari discontinue della macula.
Storicamente, Norman Ashton descrisse per primo in dettaglio il coinvolgimento di arterie e capillari nella retinopatia diabetica attraverso studi su occhi post-mortem con colorazione delle sinechie anteriori periferiche e iniezione di inchiostro di China. Patologicamente, il processo segue: degenerazione ialina delle arteriole terminali e dei vasi precapillari → occlusione del lume → scomparsa del letto arterioso e capillare → formazione di neovasi sul lato venoso.
La maculopatia diabetica è classificata in tre tipi: edema maculare, maculopatia ischemica e maculopatia dell’EPR (epitelio pigmentato retinico). La DMI corrisponde alla maculopatia ischemica.
Prevalenza è strettamente correlata alla gravità della retinopatia diabetica.
| Gravità della DMI | Incidenza |
|---|---|
| Nessuno | 39,7% |
| Sospetto | 18,4% |
| Lieve | 25,2% |
| Moderato | 11,0% |
| Grave | 5,6% |
Il 29,4% dei casi di edema maculare clinicamente significativo (CSME) presenta DMI concomitante, di cui il 19,4% da moderato a grave. Inoltre, la DMI è riscontrata nel 77,2% dei casi di retinopatia diabetica proliferante (PDR) e nel 59,7% dei casi di retinopatia diabetica non proliferante grave (NPDR).
I reperti dell’ischemia maculare diabetica (DMI) possono essere caratterizzati come «retina senza caratteristiche» (featureless retina). Il riflesso foveolare è scarso e emorragie, microaneurismi, essudati, macchie cotonose e neovasi sono assenti o lievi.
Sintomi soggettivi
Riduzione dell’acuità visiva : visione scarsa anche in assenza di edema maculare diabetico (DME).
Visione offuscata / scotoma centrale : deterioramento funzionale associato a ischemia maculare.
Deficit del campo visivo : perdita localizzata corrispondente all’area ischemica.
Reperti clinici
Retina senza caratteristiche : scarso riflesso foveolare, scomparsa o attenuazione di emorragie ed essudati.
Vasi fantasma : residui di capillari che hanno perso la perfusione.
Restringimento arteriolare : riduzione del diametro arteriolare medio nella DMI da moderata a grave.
Test funzionali
Microperimetria : sensibilità retinica notevolmente ridotta nelle aree non perfuse del plesso capillare profondo (DCP). 1)
AO-OCT : Nelle aree di non perfusione del DCP, la densità del segnale dei fotorecettori (IS/OS·COST) è ridotta di circa il 40%. 1)
Per quanto riguarda la correlazione tra gravità della DMI e acuità visiva, si osserva una significativa riduzione dell’acuità visiva nella DMI da moderata a grave. La correlazione VA-FAZ è riportata con R²=0,41–0,51 e l’ischemia tra la papilla ottica e la macula è indipendentemente associata a una riduzione dell’acuità visiva.
Datlinger et al. (2021) hanno dimostrato in uno studio che utilizzava AO-OCT e microperimetria che nelle aree di non perfusione del DCP, la densità del segnale dei fotorecettori (IS/OS e COST) era ridotta di circa il 40% e la sensibilità retinica in quelle aree era anch’essa significativamente ridotta. 1)
Nella DMI lieve potrebbe non esserci un effetto significativo sull’acuità visiva. Quando diventa da moderata a grave, si osserva una correlazione significativa con la riduzione dell’acuità visiva (correlazione VA-FAZ R²=0,41–0,51) e l’ischemia tra la papilla ottica e la macula è anch’essa indipendentemente associata a una riduzione dell’acuità visiva. In caso di scarsa acuità visiva senza DME, è importante valutare la DMI mediante gli esami descritti nella sezione «Diagnosi e metodi di esame».
I fattori di rischio della DMI riflettono i fattori di rischio generali della retinopatia diabetica.
La presenza di DMI è associata a un aumento della gravità di DME e DR. Il trattamento medico (controllo di glicemia, pressione arteriosa e lipidi) è efficace nel rallentare la progressione della retinopatia.
Inoltre, sono stati riportati casi di riperfusione spontanea delle aree di non perfusione capillare (NPA) dopo un miglioramento del controllo glicemico (HbA1c dal 6,1% al 5,6%). 2)
La FA è il gold standard per la diagnosi di DMI.
Gli svantaggi della FA includono l’invasività (iniezione endovenosa di mezzo di contrasto), il rischio di complicanze (rischio di morte circa 1/200.000) e una durata superiore a 20 minuti.
L’OCTA è un esame non invasivo e ad alta risoluzione che consente l’analisi stratificata di SCP (rete capillare superficiale), DCP (rete capillare profonda) e CC (strato coriocapillare).
Di seguito è riportato un confronto delle caratteristiche di FA e OCTA.
| Caratteristica | FA | OCTA |
|---|---|---|
| Invasività | Sì | No |
| Analisi stratificata | Non possibile | Possibile |
| Intervallo di rilevamento NPA | Limitato | Esteso |
FA
Gold standard: visualizzazione dell’allargamento della FAZ e della scomparsa capillare.
Invasivo: richiede iniezione endovenosa di mezzo di contrasto. Rischio di morte circa 1/200.000.
Tempo richiesto: richiede 20 minuti o più.
OCTA
Non invasivo e ad alta risoluzione: consente l’analisi stratificata di SCP/DCP/CC.
Quantificazione NPA: correlata alla gravità della DR. Rileva anche cambiamenti preclinici. 3)
Due tipi di rilevamento NPA: l’intervallo di rilevamento differisce dalla FA in base alla presenza o assenza di assottigliamento. 2)
La FA è il gold standard ma è invasiva. L’OCTA è non invasivo e ha il vantaggio di rilevare NPA più estesi rispetto alla FA. 2) In particolare, gli NPA precoci senza assottigliamento retinico (NPA senza assottigliamento) sono rilevabili solo con OCTA. Le caratteristiche dei due sono complementari ed è opportuno utilizzarli in base alla situazione clinica.
Attualmente non esiste un trattamento specifico stabilito per l’ischemia maculare diabetica (DMI). Non esiste un trattamento diretto per l’ischemia maculare senza edema maculare diabetico (DME); la gestione sistemica è fondamentale.
Un buon controllo glicemico può contribuire alla riperfusione spontanea della non perfusione arteriosa (NPA), 2) e il trattamento medico (glicemia, pressione arteriosa, lipidi) è la strategia di base per rallentare la progressione della retinopatia.
Negli stadi di retinopatia diabetica non proliferante grave (severe NPDR) e oltre, si raccomanda di considerare la fotocoagulazione panretinica (PRP) o la terapia anti-VEGF. 3)
Quando la DMI è associata a DME, vengono eseguiti i seguenti trattamenti.
Attualmente non esiste un trattamento specifico stabilito per la DMI. La gestione sistemica (glicemia, pressione arteriosa, lipidi) è fondamentale e sono stati riportati casi di riperfusione spontanea della NPA con un buon controllo glicemico. 2) In caso di DME associato, l’edema viene trattato con farmaci anti-VEGF, ma l’ischemia stessa non può essere migliorata direttamente.
La perdita di periciti e il danno alle cellule endoteliali sono i primi segni delle alterazioni vascolari nella retinopatia diabetica.
L’ispessimento della membrana basale capillare dovuto al deposito di collagene di tipo III e IV porta a un restringimento del lume. Si verifica anche leucostasi, che peggiora l’occlusione vascolare inducendo cellule endoteliali anomale.
La riduzione dell’apporto di ossigeno e micronutrienti stimola l’espressione di VEGF, portando a un’atrofia progressiva della rete capillare → ampliamento degli spazi intercapillari → ipossia cronica → danno ai fotorecettori. Con il progredire della retinopatia diabetica compaiono anomalie venose, IRMA, emorragie gravi ed essudati. 3)
La macula presenta tre strati vascolari retinici (SCP, ICP/MCP, DCP). Il DCP contribuisce per il 10-15% all’apporto di ossigeno ai fotorecettori, 1) e la sua occlusione porta direttamente al danno dei fotorecettori.
Le cellule di Müller (MC) forniscono lattato ai fotorecettori come fonte di energia in condizioni di alterata perfusione. 1) Quando le MC sono danneggiate, si osserva una riduzione della funzione di coni, bastoncelli e MC, oltre alla co-localizzazione della perdita a chiazze dei segmenti esterni dei fotorecettori e della perdita capillare. 1)
I pattern ischemici sono classificati in quattro tipi (classificazione di Takashi et al.).
| Tipo di ischemia | Frequenza |
|---|---|
| Tipo periferico | 2,6% |
| Tipo intermedio periferico | 61,2% |
| Tipo centrale | 26,3% |
| Tipo esteso | 9,9% |
La non perfusione del DCP (plesso capillare profondo) riduce l’apporto di ossigeno ai fotorecettori (il DCP contribuisce per il 10-15% all’apporto di ossigeno ai fotorecettori). 1) Il danno alle cellule di Müller ostacola anche la fornitura di energia ai fotorecettori. Studi con AO-OCT hanno confermato che la densità del segnale dei fotorecettori IS/OS e COST nelle aree di non perfusione del DCP diminuisce di circa il 40%. 1)
Datlinger et al. (2021) hanno dimostrato che la combinazione di AO-OCT e OCTA consente la valutazione del DMI a livello di singolo cono fotorecettore. Hanno affermato che un approccio di ricerca che integri microperimetria e OCTA contribuisce alla comprensione del decorso temporale del DMI e hanno sottolineato che questi parametri di imaging avanzato potrebbero diventare biomarcatori nella futura ricerca terapeutica. 1)
Tradizionalmente, l’occlusione capillare era considerata irreversibile, ma sono stati riportati casi di riperfusione spontanea.
Hou et al. (2022) hanno osservato una riperfusione spontanea delle NPA in pazienti diabetici con HbA1c migliorata dal 6,1% al 5,6%. Il processo mediante il quale le IRMA penetrano nelle NPA formando una nuova rete capillare è stato registrato nel tempo con OCTA. 2)
Questo rapporto suggerisce l’esistenza di due tipi di NPA. 2)
In uno studio di follow-up OCTA di un anno, sono stati riportati un odds ratio (OR) di 8,73 per la non perfusione basale e la progressione della DR, e un OR di 3,39 per la non perfusione profonda e l’intervento terapeutico, suggerendo che l’indice di non perfusione OCTA potrebbe essere un biomarcatore prognostico. L’area basale della FAZ tende ad aumentare del 5-10% all’anno negli occhi con DMI noto. È in corso anche la ricerca sull’applicazione dell’IA all’analisi delle immagini OCTA. 3)
Sebbene rari, sono stati riportati casi di riperfusione spontanea. Hou et al. (2022) hanno descritto il processo mediante il quale le IRMA penetrano nell’area NPA e formano una nuova rete capillare. 2) In particolare, le NPA senza assottigliamento (cambiamento precoce) tendono a riperfondersi entro 2 mesi. Un buon controllo glicemico potrebbe anche favorire la riperfusione.
Datlinger F, Georgi T, Stegmann H, et al. Assessment of detailed photoreceptor structure and retinal sensitivity in diabetic macular ischemia using adaptive optics-OCT and microperimetry. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(13):1.
Hou S, Chen L, Shan K, et al. Spontaneous retinal reperfusion of capillary nonperfusion areas in diabetic retinopathy. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:818-824.
American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
