Isquemia Macular Diabética

Pontos-chave em um relance

Resumo desta doença

• A isquemia macular diabética (DMI) é uma condição na qual os capilares da mácula ocluem e desaparecem, resultando no alargamento da zona avascular foveal (FAZ).
• Em um estudo de 488 casos de retinopatia diabética, DMI moderada a grave foi encontrada em 16,6%.
• Em pacientes diabéticos com baixa acuidade visual sem DME, deve-se suspeitar de DMI.
• A angiografia fluoresceínica (FA) é o padrão ouro para diagnóstico, mas a OCTA não invasiva é amplamente utilizada como exame complementar.
• Atualmente, não há terapia específica estabelecida para DMI, e o manejo sistêmico (glicemia, pressão arterial, lipídios) é a base.
• A combinação de AO-OCT e microperimetria mostrou que a densidade de fotorreceptores diminui cerca de 40% em áreas de não perfusão da DCP. ¹⁾

1. O que é isquemia macular diabética?

A isquemia macular diabética (DMI) é uma condição em pacientes diabéticos na qual os capilares retinianos na mácula ocluem, atrofiam e desaparecem, com estenose e oclusão das arteríolas pré-capilares. Na FA ou OCTA, é visualizada como alargamento e irregularidade da FAZ e alargamento de áreas avasculares não contíguas na mácula.

Historicamente, Norman Ashton descreveu pela primeira vez em detalhes o envolvimento arterial e capilar na retinopatia diabética por meio de estudos em olhos post-mortem usando coloração de sinéquia periférica da íris e injeção de tinta nanquim. Patologicamente, o curso é: degeneração hialina das arteríolas terminais e vasos pré-capilares → oclusão luminal → desaparecimento do leito arterial e capilar → formação de neovascularização no lado venoso.

A maculopatia diabética é classificada em três tipos: edema macular, maculopatia isquêmica e maculopatia do EPR; a DMI corresponde à maculopatia isquêmica.

Prevalência está intimamente relacionada à gravidade da retinopatia diabética.

Gravidade da DMI	Incidência
Nenhum	39,7%
Suspeito	18,4%
Leve	25,2%
Moderado	11,0%
Grave	5,6%

Em 29,4% dos casos de edema macular clinicamente significativo (CSME), ocorre DMI, sendo 19,4% deles moderados a graves. DMI também é observado em 77,2% dos casos de retinopatia diabética proliferativa (PDR) e 59,7% dos casos de retinopatia diabética não proliferativa grave (NPDR).

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

• Baixa acuidade visual: Na ausência de DME do tipo infiltração foveal, mas com visão ruim, suspeitar de DMI
• Visão turva: Sensação de falta de nitidez em todo o campo visual
• Escotoma central: Perda no campo visual central
• Defeito de campo visual: Perda localizada do campo visual correspondente à área isquêmica
• Queda progressiva ou estável da acuidade visual: Comum em pacientes com histórico de RD avançada

Achados Clínicos

Os achados de DMI podem ser caracterizados como “retina sem características”. O reflexo foveal torna-se deficiente, e hemorragias, microaneurismas, exsudatos, manchas brancas moles e neovascularização desaparecem ou tornam-se mínimos.

Sintomas Subjetivos

Queda da acuidade visual: A visão pode ser ruim mesmo sem EMD.

Visão turva e escotoma central: Disfunção associada à isquemia macular.

Defeito de campo visual: Perda localizada correspondente à área isquêmica.

Achados Clínicos

Retina sem características: Reflexo foveal deficiente, desaparecimento ou minimização de hemorragias e exsudatos.

Vasos fantasmas: Remanescentes de capilares que perderam a perfusão.

Estreitamento arteriolar: Na DMI moderada a grave, o diâmetro arteriolar médio se estreita.

Testes Funcionais

Microperimetria: A sensibilidade retiniana diminui acentuadamente em áreas de não perfusão da DCP. ¹⁾

AO-OCT: A densidade do sinal dos fotorreceptores (IS/OS · COST) diminui cerca de 40% nas áreas de não perfusão da DCP. ¹⁾

Quanto à correlação entre a gravidade da DMI e a acuidade visual, observa-se uma diminuição significativa da acuidade visual na DMI moderada a grave. A correlação VA-FAZ foi relatada com R²=0,41–0,51, e a isquemia entre a papila do nervo óptico e a fóvea está independentemente associada à diminuição da acuidade visual.

Datlinger et al. (2021), em um estudo usando AO-OCT e microperimetria, mostraram que a densidade do sinal dos fotorreceptores (IS/OS e COST) diminui cerca de 40% nas áreas de não perfusão da DCP, e a sensibilidade retiniana nessas áreas também diminui significativamente. ¹⁾

Q A isquemia macular diabética sempre causa diminuição da acuidade visual?

A

Na DMI leve, pode não haver impacto significativo na acuidade visual. Na DMI moderada a grave, há uma correlação significativa com a diminuição da acuidade visual (correlação VA-FAZ R²=0,41–0,51), e a isquemia entre a papila do nervo óptico e a fóvea também está independentemente associada à diminuição da acuidade visual. Se a acuidade visual for ruim apesar da ausência de EMD, a avaliação da DMI por meio dos exames descritos na seção «Diagnóstico e Métodos de Exame» torna-se importante.

3. Causas e Fatores de Risco

Os fatores de risco da DMI refletem os fatores de risco da retinopatia diabética em geral.

• Duração do DM: Quanto maior a duração da doença, maior o risco de DMI
• HbA1c (controle glicêmico): A hiperglicemia persistente acelera o dano capilar
• Hipertensão arterial: Causa distúrbio na regulação do fluxo sanguíneo retiniano
• Dislipidemia: Acelera a arteriosclerose dos vasos retinianos
• Idade e etnia: Maior risco em idosos e em certas etnias (por exemplo, asiáticos, africanos)
• Anemia e doença renal e outros fatores sistêmicos podem acelerar a isquemia periférica

A presença de DMI está associada ao aumento da gravidade do EMD e da DR. O tratamento clínico (controle glicêmico, pressórico e lipídico) é eficaz na inibição da progressão da retinopatia.

Ressalta-se que foram relatados casos de reperfusão natural em áreas de não perfusão capilar (NPA) após melhora do controle glicêmico (melhora da HbA1c de 6,1% para 5,6%). ²⁾

Prevenção e Cuidados Diários

• Mantenha o nível de glicose no sangue (HbA1c) dentro da meta. O bom controle glicêmico retarda a progressão da retinopatia.
• O controle da pressão arterial e dos lipídios também é importante para retardar a progressão da retinopatia. Continue o manejo sistêmico em coordenação com o clínico geral e o endocrinologista.
• Assim que o diabetes for diagnosticado, faça exames oftalmológicos regulares (exame de fundo de olho com dilatação pupilar), mesmo sem sintomas. A detecção precoce é importante.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Imagem de Isquemia Macular Diabética

Julien Gozlan; Pierre Ingrand; Olivier Lichtwitz; Agathe Cazet-Supervielle; Léa Benoudis; Michele Boissonnot; Samy Hadjadj; Nicolas Leveziel. Retinal microvascular alterations related to diabetes assessed by optical coherence tomography angiography: A cross-sectional analysis. Medicine (Baltimore). 2017 Apr 14; 96(15):e6427. Figure 1. PMCID: PMC5403069. License: CC BY.

Varredura capilar superficial por angiografia por tomografia de coerência óptica de um olho direito com maculopatia diabética não proliferativa moderada. A zona avascular foveal está aumentada e a perda capilar perifoveal é visível ao redor da mácula central. Os painéis pareados delineiam a zona avascular e as áreas não perfundidas adjacentes.

Angiografia Fluoresceínica (AF)

A AF é o padrão-ouro para o diagnóstico de DMI.

• Achados da AF: Alargamento da ZAF (grande mancha hipofluorescente), dilatação capilar, alargamento dos espaços intercapilares
• Diâmetro normal da ZAF: Média de 0,53-0,73 mm. Em olhos diabéticos, média de 0,79 mm (intervalo 0,66-0,91 mm)
• Diretriz diagnóstica: Clinicamente, suspeitar de DMI se o diâmetro da ZAF > 0,5 mm

As desvantagens da AF incluem: invasividade (injeção de contraste intravenoso), risco de complicações (risco de morte cerca de 1/200.000), tempo necessário de 20 minutos ou mais.

OCTA (Angiografia por Tomografia de Coerência Óptica)

A OCTA é um exame não invasivo e de alta resolução que permite a análise em camadas do PCS (plexo capilar superficial), PCP (plexo capilar profundo) e CC (camada capilar coroidal).

• Vantagens: Os limites da FAZ podem ser visualizados sem extravasamento de corante. Áreas de não perfusão (NPA) podem ser detectadas mais amplamente do que na FA ²⁾
• Desvantagens: Artefatos, limite de detecção em baixas velocidades de fluxo sanguíneo
• Classificação NPA: Existem dois tipos de NPA: (1) NPA com afinamento retiniano (detectável por FFA), (2) NPA sem afinamento retiniano (detectável apenas por OCTA) ²⁾
• A quantificação da não perfusão macular por OCTA correlaciona-se com a gravidade da DR e também pode detectar alterações microvasculares pré-clínicas ³⁾

OCT e AO-OCT

• OCT: O afinamento ou desaparecimento da camada retiniana interna na fóvea está associado à diminuição da acuidade visual ³⁾
• AO-OCT (OCT com óptica adaptativa): Permite a visualização tridimensional de cones individuais, possibilitando a avaliação do DMI em nível de fotorreceptores ¹⁾

A comparação das características da FA e da OCTA é mostrada abaixo.

Característica	FA	OCTA
Invasividade	Sim	Não
Análise em camadas	Não possível	Possível
Faixa de detecção de NPA	Limitada	Ampla

FA

Padrão ouro: Demonstra alargamento da FAZ e desaparecimento capilar.

Invasivo: Requer injeção de contraste intravenoso. Risco de morte de aproximadamente 1/200.000.

Tempo necessário: Leva 20 minutos ou mais.

OCTA

Não invasivo e de alta resolução: Permite análise em camadas de SCP/DCP/CC.

Quantificação de NPA: Correlaciona-se com a gravidade da DR. Detecta também alterações pré-clínicas. ³⁾

Dois tipos de detecção de NPA: A faixa de detecção difere da FA dependendo da presença ou ausência de afinamento retiniano. ²⁾

Q Qual é superior para o diagnóstico de DMI, OCTA ou FA?

A

A FA é o padrão ouro, mas é invasiva. A OCTA é não invasiva e tem a vantagem de detectar NPA mais ampla do que a FA. ²⁾ Especialmente a NPA precoce sem afinamento retiniano (NPA sem afinamento) só pode ser detectada pela OCTA. As características de ambas são complementares, sendo recomendável escolher de acordo com a situação clínica.

5. Tratamento padrão

Tratamento direto para DMI

Atualmente, não existe tratamento específico estabelecido para DMI. Não há terapia direta para isquemia macular sem DME, e o manejo sistêmico é a base.

Foi relatado que o bom controle glicêmico pode contribuir para a reperfusão espontânea da NPA, ²⁾ e o tratamento médico (glicemia, pressão arterial, lipídios) é a estratégia básica para suprimir a progressão da retinopatia.

A partir do estágio de NPDR grave, recomenda-se considerar PRP (fotocoagulação panretiniana) ou terapia anti-VEGF. ³⁾

Tratamento quando há DME associado

Quando o DMI é acompanhado de DME, os seguintes tratamentos são realizados.

• Fármacos anti-VEGF (primeira escolha): Ranibizumabe (Lucentis) 0,5 mg/0,05 mL por dose, Aflibercepte (Eylea) 2 mg/0,05 mL por dose. O efeito é temporário e pode exigir injeções frequentes.
• Injeção intravítrea de triancinolona: Macuoid 4 mg/0,1 mL por dose. Pode causar progressão de catarata e aumento da pressão intraocular.
• Fotocoagulação focal/em grade: Tratamento adjuvante para DME.

Notas importantes no tratamento

• Não há tratamento específico estabelecido para DMI. Diferenciar com precisão se a causa da baixa visual é DMI ou DME é essencial para determinar o plano de tratamento.
• Os fármacos anti-VEGF tratam o DME, mas não melhoram a isquemia em si. O risco de infecção e a sobrecarga do paciente devido a injeções frequentes devem ser considerados.
• Ao usar triancinolona, atente para progressão de catarata e aumento da pressão intraocular, sendo obrigatório acompanhamento regular.

Q A isquemia macular diabética pode melhorar com tratamento?

A

Atualmente, não existe tratamento específico estabelecido para DMI. O manejo sistêmico (glicemia, pressão arterial, lipídios) é a base, e há relatos de casos de reperfusão espontânea da NPA com bom controle glicêmico. ²⁾ Se houver DME associado, o edema é tratado com anti-VEGF etc., mas a isquemia em si não pode ser melhorada diretamente.

6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência

Alterações iniciais: Danos aos pericitos e células endoteliais

A perda de pericitos e o dano às células endoteliais são os primeiros sinais de alterações vasculares na DR.

• Pericitos: Responsáveis pela regulação do tônus vascular, produção de membrana basal e componentes da matriz extracelular
• Células endoteliais: Formam a barreira hemato-ocular através de junções oclusivas

Com o espessamento da membrana basal capilar devido à deposição de colágeno tipo III e IV, o lúmen se estreita. Ocorre também leucostase, que agrava a oclusão vascular ao induzir células endoteliais anormais.

Oclusão progressiva da rede capilar

A redução do suprimento de oxigênio e micronutrientes estimula a expressão de VEGF, levando à atrofia progressiva da rede capilar → alargamento dos espaços intercapilares → hipóxia crônica → dano aos fotorreceptores. Com a progressão da DR, surgem anormalidades venosas, IRMA, hemorragias graves e exsudatos. ³⁾

Impacto nas camadas vasculares da mácula e nos fotorreceptores

Na mácula, existem três camadas vasculares da retina (SCP, ICP/MCP, DCP). A DCP contribui com 10-15% do suprimento de oxigênio aos fotorreceptores, ¹⁾ e sua oclusão leva a dano direto aos fotorreceptores.

As células de Müller (MC) funcionam como fonte de energia ao fornecer lactato aos fotorreceptores sob condições de comprometimento da perfusão. ¹⁾ Quando ocorre dano às MC, além da redução da função de cones, bastonetes e MC, observa-se desaparecimento em placas dos segmentos externos dos fotorreceptores e colocalização com a perda capilar. ¹⁾

Classificação dos padrões de isquemia

Os padrões de isquemia são classificados em quatro tipos (classificação de Takashi et al.).

Tipo de isquemia	Frequência
Tipo periférico	2,6%
Tipo periférico intermediário	61,2%
Tipo central	26,3%
Tipo extenso	9,9%

Q Por que os fotorreceptores são danificados?

A

A não perfusão do DCP (plexo capilar profundo) reduz o fornecimento de oxigênio aos fotorreceptores (o DCP contribui com 10-15% do fornecimento de oxigênio aos fotorreceptores). ¹⁾ O dano às células de Müller também prejudica o fornecimento de energia aos fotorreceptores. Estudos usando AO-OCT confirmaram que a densidade do sinal dos fotorreceptores IS/OS e COST diminui cerca de 40% em áreas de não perfusão do DCP. ¹⁾

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7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)

Para Pacientes: Leia por Favor

O conteúdo a seguir ainda está em fase de pesquisa ou ensaios clínicos, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para profissionais sobre desenvolvimentos médicos futuros.

Avaliação por Imagem Avançada

Datlinger et al. (2021) mostraram que a combinação de AO-OCT e OCTA permite a avaliação da DMI no nível de um único cone. Eles afirmaram que uma abordagem de pesquisa integrando microperimetria e OCTA contribui para a compreensão da evolução temporal da DMI, e sugeriram que esses parâmetros de imagem avançados podem se tornar biomarcadores em pesquisas terapêuticas futuras. ¹⁾

Reversibilidade da Oclusão Capilar e Reperfusão Espontânea

Tradicionalmente, a oclusão capilar era considerada irreversível, mas casos de reperfusão espontânea foram relatados.

Hou et al. (2022) observaram reperfusão espontânea de NPA em pacientes diabéticos cuja HbA1c melhorou de 6,1% para 5,6%. O processo de IRMA invadindo o NPA e formando uma nova rede capilar foi registrado serialmente com OCTA. ²⁾

Este relato sugere que o NPA tem dois tipos de propriedades. ²⁾

• NPA com afinamento (alteração tardia): tendência a reperfusão lenta
• NPA sem afinamento (alteração precoce): tende a reperfundir dentro de 2 meses. Pode ser uma “janela” para intervenção terapêutica

Biomarcadores Quantitativos e Predição de Prognóstico

Em um estudo de acompanhamento de OCTA de 1 ano, foram relatados odds ratio (OR) = 8,73 para não perfusão basal e progressão de DR, e OR = 3,39 para não perfusão profunda e intervenção terapêutica, indicando que o índice de não perfusão em OCTA pode ser um biomarcador preditivo de prognóstico. A área basal da FAZ tende a se expandir 5-10% ao ano em olhos com DMI conhecido. A aplicação de IA na análise de imagens de OCTA também está sendo pesquisada. ³⁾

Q Os capilares ocluídos podem se recanalizar?

A

Embora raros, há relatos de reperfusão espontânea. Hou et al. (2022) relataram o processo de IRMA invadindo a área de NPA e formando uma nova rede capilar. ²⁾ Especialmente NPA sem afinamento (alteração precoce) tende a reperfundir dentro de 2 meses. O bom controle glicêmico também pode facilitar a reperfusão.

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8. Referências

1. Datlinger F, Georgi T, Stegmann H, et al. Assessment of detailed photoreceptor structure and retinal sensitivity in diabetic macular ischemia using adaptive optics-OCT and microperimetry. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(13):1.

2. Hou S, Chen L, Shan K, et al. Spontaneous retinal reperfusion of capillary nonperfusion areas in diabetic retinopathy. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:818-824.

3. American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.