Iskemia Makula Diabetik

Poin-poin Penting Sekilas

1. Apa itu Iskemia Makula Diabetik?

Iskemia makula diabetik (DMI) adalah kondisi pada pasien diabetes di mana kapiler retina di makula tersumbat, atrofi, dan menghilang, disertai stenosis dan oklusi arteriol prekapiler. Pada FA atau OCTA, tampak sebagai perluasan dan iregularitas FAZ serta perluasan area avaskular non-kontinu di makula.

Secara historis, Norman Ashton pertama kali mendeskripsikan secara rinci keterlibatan arteri dan kapiler pada retinopati diabetik melalui studi pada mata postmortem menggunakan pewarnaan sinekia iris perifer dan injeksi tinta Cina. Secara patologis, perjalanannya adalah: degenerasi hialin pada arteriol terminal dan pembuluh prekapiler → oklusi lumen → hilangnya arteri dan tempat tidur kapiler → pembentukan neovaskularisasi sisi vena.

Makulopati diabetik diklasifikasikan menjadi tiga tipe: edema makula, makulopati iskemik, dan makulopati RPE; DMI sesuai dengan makulopati iskemik.

Prevalensi berkaitan erat dengan keparahan retinopati diabetik.

Keparahan DMI	Insidensi
Tidak ada	39.7%
Dicurigai	18.4%
Ringan	25.2%
Sedang	11.0%
Berat	5.6%

Pada 29,4% kasus edema makula yang signifikan secara klinis (CSME), terjadi DMI, dan 19,4% di antaranya tergolong sedang hingga berat. DMI juga ditemukan pada 77,2% kasus retinopati diabetik proliferatif (PDR) dan 59,7% kasus retinopati diabetik nonproliferatif berat (NPDR).

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Penurunan penglihatan: Jika tidak ada DME tipe infiltrasi foveal namun penglihatan buruk, curigai DMI
Penglihatan kabur: Ketidakjelasan seluruh lapang pandang
Skotoma sentral: Defek pada penglihatan sentral
Defek lapang pandang: Kehilangan lapang pandang lokal yang sesuai dengan area iskemik
Penurunan ketajaman penglihatan progresif atau stabil: Sering terjadi pada pasien dengan riwayat DR lanjut

Temuan Klinis

Temuan DMI sering digambarkan sebagai “retina tanpa fitur”. Reflek fovea menjadi buruk, perdarahan, mikroaneurisma, eksudat, bercak putih lunak, dan neovaskularisasi menghilang atau minimal.

Gejala Subjektif

Penurunan ketajaman penglihatan: Penglihatan buruk dapat terjadi tanpa DME.

Penglihatan kabur dan skotoma sentral: Penurunan fungsi terkait iskemia makula.

Defek lapang pandang: Kehilangan lokal sesuai area iskemik.

Temuan Klinis

Retina tanpa fitur: Reflek fovea buruk, perdarahan dan eksudat menghilang atau minimal.

Pembuluh hantu: Sisa kapiler yang kehilangan perfusi.

Penyempitan arteriol: Pada DMI sedang hingga berat, diameter arteriol rata-rata menyempit.

Tes Fungsional

Mikroperimetri: Sensitivitas retina menurun drastis di area non-perfusi DCP. ¹⁾

AO-OCT: Kepadatan sinyal fotoreseptor (IS/OS · COST) menurun sekitar 40% di area non-perfusi DCP. ¹⁾

Mengenai korelasi antara keparahan DMI dan ketajaman penglihatan, penurunan ketajaman penglihatan yang signifikan diamati pada DMI sedang hingga berat. Korelasi VA-FAZ dilaporkan dengan R²=0,41–0,51, dan iskemia antara papil saraf optik dan makula berhubungan secara independen dengan penurunan ketajaman penglihatan.

Datlinger dkk. (2021) dalam penelitian menggunakan AO-OCT dan mikroperimetri menunjukkan bahwa kepadatan sinyal fotoreseptor (IS/OS dan COST) menurun sekitar 40% di area non-perfusi DCP, dan sensitivitas retina di area tersebut juga menurun secara signifikan. ¹⁾

Q Apakah iskemia makula diabetik selalu menyebabkan penurunan ketajaman penglihatan?

Pada DMI ringan, mungkin tidak terjadi dampak signifikan pada ketajaman penglihatan. Pada DMI sedang hingga berat, ditemukan korelasi signifikan dengan penurunan ketajaman penglihatan (korelasi VA-FAZ R²=0,41–0,51), dan iskemia antara papil saraf optik dan makula juga berhubungan secara independen dengan penurunan ketajaman penglihatan. Jika ketajaman penglihatan buruk meskipun tidak disertai DME, evaluasi DMI melalui pemeriksaan di bagian «Diagnosis dan Metode Pemeriksaan» menjadi penting.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Faktor risiko DMI mencerminkan faktor risiko retinopati diabetik secara umum.

Durasi DM: Semakin lama durasi penyakit, semakin tinggi risiko DMI
HbA1c (kontrol glukosa darah): Hiperglikemia persisten mempercepat kerusakan kapiler
Hipertensi: Menyebabkan gangguan regulasi aliran darah retina
Dislipidemia: Mempercepat aterosklerosis pembuluh darah retina
Usia dan Etnis: Risiko lebih tinggi pada lansia dan etnis tertentu (misalnya Asia, Afrika)
Anemia dan penyakit ginjal serta faktor sistemik lainnya dapat mempercepat iskemia perifer

Keberadaan DMI berkaitan dengan peningkatan keparahan DME dan DR. Terapi medis (kontrol glukosa darah, tekanan darah, dan lipid) efektif dalam menghambat progresi retinopati.

Perlu dicatat bahwa telah dilaporkan kasus reperfusi alami pada area non-perfusi kapiler (NPA) setelah perbaikan kontrol glukosa darah (perbaikan HbA1c dari 6,1% menjadi 5,6%). ²⁾

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Julien Gozlan; Pierre Ingrand; Olivier Lichtwitz; Agathe Cazet-Supervielle; Léa Benoudis; Michele Boissonnot; Samy Hadjadj; Nicolas Leveziel. Retinal microvascular alterations related to diabetes assessed by optical coherence tomography angiography: A cross-sectional analysis. Medicine (Baltimore). 2017 Apr 14; 96(15):e6427. Figure 1. PMCID: PMC5403069. License: CC BY.

Pemindaian kapiler superfisial angiografi tomografi koherensi optik pada mata kanan dengan makulopati diabetik nonproliferatif sedang. Zona avaskular foveal membesar, dan hilangnya kapiler perifoveal terlihat di sekitar makula sentral. Panel berpasangan menguraikan zona avaskular dan area nonperfusi di sekitarnya.

Angiografi Fluorescein (FA)

FA adalah standar emas untuk diagnosis DMI.

Temuan FA: Pembesaran FAZ (tambalan hipofluoresen besar), dilatasi kapiler, pelebaran celah interkapiler
Diameter FAZ normal: Rata-rata 0,53-0,73 mm. Pada mata diabetik, rata-rata 0,79 mm (rentang 0,66-0,91 mm)
Panduan diagnosis: Secara klinis, curigai DMI jika diameter FAZ > 0,5 mm

Kekurangan FA meliputi: invasif (penyuntikan kontras intravena), risiko komplikasi (risiko kematian sekitar 1/200.000), waktu yang dibutuhkan 20 menit atau lebih.

OCTA (Angiografi Tomografi Koherensi Optik)

OCTA adalah pemeriksaan non-invasif resolusi tinggi yang memungkinkan analisis berlapis dari SCP (pleksus kapiler superfisial), DCP (pleksus kapiler dalam), dan CC (lapisan kapiler koroid).

Kelebihan: Batas FAZ dapat divisualisasikan tanpa kebocoran pewarna. Area non-perfusi (NPA) dapat dideteksi lebih luas dibandingkan FA ²⁾
Kekurangan: Artefak, batas deteksi pada kecepatan aliran darah rendah
Klasifikasi NPA: Ada dua jenis NPA: (1) NPA dengan penipisan retina (dapat dideteksi dengan FFA), (2) NPA tanpa penipisan retina (hanya dapat dideteksi dengan OCTA) ²⁾
Kuantifikasi non-perfusi makula OCTA berkorelasi dengan keparahan DR, dan juga dapat mendeteksi perubahan mikrovaskular praklinis ³⁾

OCT dan AO-OCT

OCT: Penipisan atau hilangnya lapisan retina internal di fovea berhubungan dengan penurunan ketajaman visual ³⁾
AO-OCT (adaptive optics-OCT): Memungkinkan visualisasi tiga dimensi sel kerucut tunggal, memungkinkan penilaian DMI pada tingkat fotoreseptor ¹⁾

Perbandingan karakteristik FA dan OCTA ditunjukkan di bawah ini.

Karakteristik	FA	OCTA
Invasif	Ya	Tidak
Analisis berlapis	Tidak dapat	Dapat
Rentang deteksi NPA	Terbatas	Luas

Standar emas: Menggambarkan pembesaran FAZ dan hilangnya kapiler.

Invasif: Memerlukan injeksi kontras intravena. Risiko kematian sekitar 1/200.000.

Waktu yang dibutuhkan: Membutuhkan waktu 20 menit atau lebih.

OCTA

Non-invasif dan resolusi tinggi: Memungkinkan analisis berlapis SCP/DCP/CC.

Kuantifikasi NPA: Berkorelasi dengan keparahan DR. Mendeteksi perubahan praklinis juga. ³⁾

Dua jenis deteksi NPA: Rentang deteksi berbeda dari FA tergantung ada tidaknya penipisan retina. ²⁾

Q Mana yang lebih unggul untuk diagnosis DMI, OCTA atau FA?

FA adalah standar emas tetapi invasif. OCTA non-invasif dan memiliki keunggulan mendeteksi NPA yang lebih luas daripada FA. ²⁾ Terutama NPA awal tanpa penipisan retina (NPA tanpa penipisan) hanya dapat dideteksi dengan OCTA. Karakteristik keduanya saling melengkapi, dan disarankan untuk memilih sesuai situasi klinis.

5. Terapi standar

Terapi langsung untuk DMI

Saat ini belum ada terapi spesifik yang terbukti untuk DMI. Tidak ada pengobatan langsung untuk iskemia makula tanpa DME, dan manajemen sistemik adalah dasar.

Kontrol glukosa darah yang baik dilaporkan dapat berkontribusi pada reperfusi spontan NPA, ²⁾ dan terapi medis (glukosa darah, tekanan darah, lipid) adalah strategi dasar untuk menekan progresi retinopati.

Pada tahap severe NPDR dan seterusnya, dianjurkan untuk mempertimbangkan PRP (fotokoagulasi panretinal) atau terapi anti-VEGF. ³⁾

Terapi saat DME menyertai

Jika DMI disertai DME, dilakukan terapi berikut.

Obat anti-VEGF (pilihan pertama): Ranibizumab (Lucentis) 0,5 mg/0,05 mL per dosis, Aflibercept (Eylea) 2 mg/0,05 mL per dosis. Efeknya sementara dan mungkin memerlukan injeksi berulang.
Injeksi triamsinolon intravitreal: Macuoid 4 mg/0,1 mL per dosis. Dapat menyebabkan progresi katarak dan peningkatan tekanan intraokular.
Fotokoagulasi fokal/grid: Terapi adjuvan untuk DME.

Q Apakah iskemia makula diabetik dapat membaik dengan terapi?

Saat ini belum ada terapi spesifik yang terbukti untuk DMI. Manajemen sistemik (glukosa darah, tekanan darah, lipid) adalah dasar, dan terdapat laporan kasus reperfusi spontan NPA dengan kontrol glukosa darah yang baik. ²⁾ Jika disertai DME, edema diobati dengan obat anti-VEGF dll., tetapi iskemia itu sendiri tidak dapat diperbaiki secara langsung.

6. Fisiopatologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Perubahan awal: Kerusakan perisit dan sel endotel

Hilangnya perisit dan kerusakan sel endotel adalah tanda paling awal dari perubahan pembuluh darah DR.

Perisit: Bertanggung jawab mengatur tonus pembuluh darah, produksi membran basal dan komponen matriks ekstraseluler
Sel endotel: Membentuk sawar darah-mata melalui sambungan ketat

Dengan penebalan membran basal kapiler akibat deposisi kolagen tipe III dan IV, lumen menyempit. Terjadi juga leukostasis, yang memperburuk oklusi vaskular dengan menginduksi sel endotel abnormal.

Oklusi bertahap dari jaringan kapiler

Penurunan suplai oksigen dan mikronutrien merangsang ekspresi VEGF, menyebabkan atrofi bertahap jaringan kapiler → pelebaran celah interkapiler → hipoksia kronis → kerusakan fotoreseptor. Seiring perkembangan DR, muncul kelainan vena, IRMA, perdarahan berat, dan eksudat. ³⁾

Pengaruh pada lapisan pembuluh darah makula dan fotoreseptor

Di makula terdapat tiga lapisan pembuluh darah retina (SCP, ICP/MCP, DCP). DCP berkontribusi 10-15% terhadap suplai oksigen fotoreseptor, ¹⁾ dan oklusinya menyebabkan kerusakan fotoreseptor langsung.

Sel Müller (MC) berfungsi sebagai sumber energi dengan menyediakan laktat ke fotoreseptor di bawah kondisi gangguan perfusi. ¹⁾ Ketika terjadi kerusakan MC, selain penurunan fungsi kerucut, batang, dan MC, terdapat hilangnya patch segmen luar fotoreseptor dan kolokalisasi dengan hilangnya kapiler. ¹⁾

Klasifikasi pola iskemia

Pola iskemia diklasifikasikan menjadi empat tipe (klasifikasi Takashi dkk.).

Tipe iskemia	Frekuensi
Tipe perifer	2.6%
Tipe perifer menengah	61,2%
Tipe sentral	26,3%
Tipe luas	9,9%

Q Mengapa fotoreseptor rusak?

Non-perfusi dari DCP (jaringan kapiler dalam) mengurangi suplai oksigen ke fotoreseptor (DCP berkontribusi 10-15% terhadap suplai oksigen fotoreseptor). ¹⁾ Kerusakan sel Müller juga menghambat suplai energi ke fotoreseptor. Studi menggunakan AO-OCT mengonfirmasi bahwa kepadatan sinyal fotoreseptor IS/OS dan COST menurun sekitar 40% di area non-perfusi DCP. ¹⁾

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Evaluasi dengan Pencitraan Canggih

Datlinger dkk. (2021) menunjukkan bahwa kombinasi AO-OCT dan OCTA memungkinkan evaluasi DMI pada tingkat sel kerucut tunggal. Mereka menyatakan bahwa pendekatan penelitian yang mengintegrasikan mikoperimetri dan OCTA berkontribusi pada pemahaman perjalanan waktu DMI, dan menunjukkan bahwa parameter pencitraan canggih ini dapat menjadi biomarker dalam penelitian terapi di masa depan. ¹⁾

Reversibilitas Oklusi Kapiler dan Reperfusi Spontan

Secara tradisional, oklusi kapiler dianggap ireversibel, namun kasus reperfusi spontan telah dilaporkan.

Hou dkk. (2022) mengamati reperfusi spontan NPA pada pasien diabetes yang HbA1c membaik dari 6,1% menjadi 5,6%. Proses IRMA menembus ke dalam NPA dan membentuk jaringan kapiler baru direkam secara serial dengan OCTA. ²⁾

Laporan ini menunjukkan bahwa NPA memiliki dua jenis sifat. ²⁾

NPA dengan penipisan (perubahan lanjut): cenderung reperfusi lambat
NPA tanpa penipisan (perubahan awal): cenderung reperfusi dalam 2 bulan. Mungkin menjadi “jendela” untuk intervensi terapi

Biomarker Kuantitatif dan Prediksi Prognosis

Dalam studi tindak lanjut OCTA selama 1 tahun, dilaporkan odds ratio (OR) = 8,73 untuk non-perfusi dasar dan perkembangan DR, serta OR = 3,39 untuk non-perfusi dalam dan intervensi terapi, menunjukkan bahwa indeks non-perfusi OCTA berpotensi menjadi biomarker prediktif prognosis. Luas FAZ dasar cenderung meluas 5-10% per tahun pada mata DMI yang diketahui. Penerapan AI untuk analisis gambar OCTA juga sedang diteliti. ³⁾

Q Apakah kapiler yang tersumbat dapat terbuka kembali?

Meskipun jarang, terdapat laporan reperfusi spontan. Hou dkk. (2022) melaporkan proses IRMA menembus area NPA dan membentuk jaringan kapiler baru. ²⁾ Terutama NPA tanpa penipisan (perubahan awal) cenderung reperfusi dalam 2 bulan. Kontrol glikemik yang baik juga diduga dapat memfasilitasi reperfusi.

8. Referensi

Datlinger F, Georgi T, Stegmann H, et al. Assessment of detailed photoreceptor structure and retinal sensitivity in diabetic macular ischemia using adaptive optics-OCT and microperimetry. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(13):1.
Hou S, Chen L, Shan K, et al. Spontaneous retinal reperfusion of capillary nonperfusion areas in diabetic retinopathy. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:818-824.
American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.