La porpora trombotica trombocitopenica (TTP), nota anche come malattia di Moschcowitz, è una rara malattia del sangue. È caratterizzata da una pentade: anemia emolitica microangiopatica (MAHA), porpora trombocitopenica, danno renale acuto, anomalie neurologiche (fluttuazioni dello stato mentale) e febbre.
Segni oculari sono riportati nel 14-20% dei casi e presentano reperti variabili dovuti alla formazione di microtrombi nei vasi retinici e coroideali.
L’incidenza è stimata tra 3,7 e 11 casi per milione di persone all’anno. Nella popolazione adulta francese è riportata come 1,5 casi per milione di persone all’anno5). La prevalenza annuale è di circa 10 casi per milione di persone7), con una nota predilezione per le donne.
La TTP è classificata in forme congenita e acquisita.
I segni oftalmici sono riportati nel 14-20% dei casi. Includono emorragie retiniche, occlusioni vascolari, distacco sieroso della retina e edema papillare. I sintomi oculari possono precedere i sintomi sistemici, quindi l’oftalmologo può essere il primo a sospettare una TTP.
Sono stati riportati i seguenti sintomi soggettivi oftalmici.
I sintomi sistemici della TTP includono cefalea, alterazione della coscienza, disturbi psichiatrici, epilessia, deficit neurologici focali, febbre, affaticamento, artralgie, ittero, nausea e vomito1). Emorragie cutaneo-mucose (porpora, petecchie, sanguinamento gengivale) compaiono secondariamente alla trombocitopenia3).
I reperti clinici oftalmologici si dividono in reperti retinici e neuro-oftalmologici.
Reperti retinici e coroideali
Emorragie retiniche: osservate in associazione a microangiopatia.
Occlusione dell’arteria o della vena retinica: ischemia retinica dovuta a occlusione trombotica dei vasi retinici.
Distacco sieroso della retina: si verifica secondariamente a un disturbo della circolazione coroidale.
Neovascolarizzazione: si forma secondariamente all’ischemia retinica.
Retinopatia: si sviluppa più facilmente in caso di nefropatia concomitante, osservata in circa il 10% dei casi.
Reperti neuro-oftalmologici
Edema papillare (papilledema): dovuto a ipertensione endocranica.
Anisocoria: compare in caso di lesione dei nervi cranici.
Deviazione oculare: compare in caso di lesione dei nervi cranici.
Retinopatia e neuropatia ottica ipertensive: secondarie a ipertensione maligna da insufficienza renale concomitante.
La causa alla base della TTP è una ridotta attività di ADAMTS13. ADAMTS13 è una proteasi che scinde i multimeri giganti del fattore di von Willebrand (vWF). Quando la sua attività diminuisce, i multimeri giganti del vWF non vengono scissi e si accumulano nel flusso sanguigno, formando microtrombi ricchi di piastrine.
La causa è una mutazione del gene ADAMTS13, che spesso si manifesta a seguito di un trigger come la gravidanza. Nella TTP congenita, il rischio di recidiva durante la gravidanza raggiunge il 100%, mentre nella TTP acquisita è dello 0-50% 3).
La TTP congenita (sindrome di Upshaw-Schulman) è una malattia ereditaria causata da mutazioni del gene ADAMTS13. Il database NCBI ClinVar registra oltre 260 siti di mutazione, spesso sotto forma di mutazioni eterozigoti composte. Tuttavia, circa il 95% di tutte le TTP sono acquisite, causate da autoanticorpi contro ADAMTS13.
La diagnosi di TTP si basa principalmente sulla conferma di due criteri: anemia emolitica microangiopatica (MAHA) e porpora trombocitopenica. È necessario iniziare il trattamento senza attendere i risultati del test dell’attività di ADAMTS13.
Il punteggio PLASMIC è un sistema di punteggio utilizzato per la stratificazione del rischio di TTP.
| Parametro | Contenuto |
|---|---|
| PLT <30×10⁹/L | 1 punto |
| Segni di emolisi | 1 punto |
| Nessun cancro attivo | 1 punto |
| Nessun precedente di trapianto d’organo | 1 punto |
| MCV <90 fL | 1 punto |
| INR <1,5 | 1 punto |
| Creatinina <2 mg/dL | 1 punto |
In gravidanza è importante differenziare dalle seguenti patologie.
Inoltre, è necessaria la differenziazione da malattie con bassi livelli di ADAMTS13 come sepsi, CID, epatopatie e malaria da Plasmodium falciparum.
Quando sono presenti reperti oftalmologici, eseguire un’anamnesi dettagliata sugli altri sintomi sistemici e verificare la presenza dei classici 5 segni di TTP.
Il plasma exchange è il trattamento di prima linea. Ci si aspettano quattro effetti.
Nella TTP gravidica, si somministrano 2.000 mL/seduta (40-60 mL/kg) 1-2 volte al giorno 3). Il tasso di mortalità non trattata del 90% può essere ridotto al 10-20% con l’introduzione dello scambio plasmatico 3).
In assenza di grave deficit acquisito di ADAMTS13, anche la trasfusione di plasma fresco congelato è un’opzione.
Utilizzato come terapia adiuvante nei casi refrattari o recidivanti.
Nella TTP si formano microtrombi ricchi di piastrine nei microvasi di tutto il corpo. Trasfondere piastrine in questa condizione può favorire un’ulteriore formazione di microtrombi e peggiorare la patologia. Il trattamento di prima linea è lo scambio plasmatico, e la trasfusione di piastrine non deve essere eseguita se non in caso di emorragia pericolosa per la vita.
In caso di ischemia retinica, si esegue la fotocoagulazione. Viene effettuata per gestire la neovascolarizzazione secondaria all’ischemia retinica. L’edema papillare può essere dovuto a ipertensione endocranica o ipertensione maligna e deve essere gestito parallelamente al trattamento della malattia di base (TTP).
Il meccanismo dei segni oftalmici nella TTP deriva da una cascata di formazione di microtrombi iniziata da un deficit di ADAMTS13.
Il vWF è una proteina secreta dall’endotelio vascolare e dai megacariociti, normalmente scissa e degradata da ADAMTS13. Nella TTP acquisita si formano autoanticorpi contro ADAMTS13, mentre nella TTP congenita la causa sono mutazioni nel locus del gene ADAMTS13.
A causa di un deficit o di una ridotta attività di ADAMTS13, nel sangue si accumulano multimeri di vWF ad alto peso molecolare (multimeri di vWF di peso molecolare ultra-elevato) resistenti agli enzimi di degradazione. Questi si legano alle piastrine formando microtrombi ricchi di piastrine che ostruiscono i piccoli vasi sanguigni in tutto il corpo. Si verifica anche anemia da emolisi meccanica (anemia emolitica microangiopatica).
La prevalenza di ictus nella TTP è riportata al 13,9%, superiore al 6,3-7,8% negli anziani generali 1). L’encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è una condizione che può complicare la TTP, e la risonanza magnetica pesata in diffusione (DWI) è utile per differenziare l’edema vasogenico dall’edema citotossico 1).
Il caplacizumab è un nanocorpo umanizzato (anticorpo a dominio singolo) che ha come bersaglio il dominio A1 del vWF. Nello studio HERCULES, è stata dimostrata una più rapida normalizzazione della conta piastrinica, una riduzione del numero di sessioni di plasma-exchange e una diminuzione del tasso di recidiva 2)3). È stata riportata anche l’efficacia nella TTP refrattaria 5).
Nella revisione dei casi di TTP in gravidanza di Xu et al (2024), si suggerisce che l’ADAMTS13 ricombinante possa superare gli anticorpi inibitori e normalizzare l’attività di clivaggio del vWF, rendendolo un’opzione terapeutica promettente per il futuro3).
Galindo-Calvillo et al (2021) hanno riportato un caso di TTP recidivante che ha raggiunto una remissione ematologica completa con rituximab a basso dosaggio (100 mg/settimana × 4) e prednisone (1 mg/kg) senza scambio plasmatico durante la pandemia di COVID-192). Ciò suggerisce la possibilità di una strategia terapeutica senza scambio plasmatico in un sottogruppo di pazienti con TTP recidivante stabile senza danno d’organo.
Le segnalazioni di TTP dopo vaccinazione con BNT162b2 sono le più numerose in letteratura (7 casi su 10), la maggior parte delle quali si verifica dopo la seconda dose5). Si ipotizza un meccanismo di mimetismo epitopico, ma sono necessari ulteriori studi per stabilire una relazione causale.
