Purpura Trombositopenik Trombotik (TTP) adalah penyakit darah langka yang juga disebut penyakit Moschcowitz. Ditandai dengan pentad: anemia hemolitik mikroangiopati (MAHA), purpura trombositopenik, gagal ginjal akut, kelainan neurologis (perubahan status mental), dan demam.
Tanda oftalmik dilaporkan pada 14-20% kasus, dengan berbagai temuan akibat pembentukan mikrotrombus di pembuluh retina dan koroid.
Insiden diperkirakan 3,7–11 kasus per juta orang per tahun. Pada populasi dewasa Prancis, dilaporkan 1,5 kasus per juta orang per tahun 5). Prevalensi tahunan sekitar 10 kasus per juta orang 7), dan diketahui lebih sering terjadi pada wanita.
TTP diklasifikasikan menjadi kongenital dan didapat.
Tanda oftalmik dilaporkan pada 14-20% kasus. Termasuk perdarahan retina, oklusi vaskular, ablasi retina serosa, dan edema papil. Gejala mata dapat muncul sebelum gejala sistemik, sehingga dokter mata mungkin pertama kali mencurigai TTP.
Gejala subjektif oftalmologis berikut telah dilaporkan.
Gejala sistemik TTP meliputi sakit kepala, perubahan kesadaran, gangguan mental, epilepsi, defisit neurologis fokal, demam, kelelahan, nyeri sendi, penyakit kuning, mual dan muntah 1). Perdarahan kulit dan mukosa (purpura, petekie, perdarahan gusi) juga terjadi sekunder akibat trombositopenia 3).
Temuan klinis oftalmologis dibagi menjadi temuan retina dan temuan neuro-oftalmologis.
Temuan Retina dan Koroid
Perdarahan retina: Terjadi terkait dengan mikroangiopati.
Oklusi arteri atau vena retina: Iskemia retina akibat oklusi pembuluh darah retina trombotik.
Ablasio retina serosa: Terjadi sekunder akibat gangguan sirkulasi koroid.
Neovaskularisasi: Terbentuk sekunder akibat iskemia retina.
Retinopati: Lebih sering terjadi jika disertai nefropati, ditemukan pada sekitar 10% kasus.
Temuan Neuro-Oftalmologi
Edema papil (papiledema): Disebabkan oleh peningkatan tekanan intrakranial.
Anisocoria (anisocoria): Muncul saat terjadi gangguan saraf kranial.
Penyimpangan posisi mata (ocular misalignment): Muncul saat terjadi gangguan saraf kranial.
Retinopati dan neuropati optik hipertensif: Terjadi sekunder akibat hipertensi maligna yang disebabkan oleh gagal ginjal yang menyertai.
Penyebab mendasar TTP adalah penurunan aktivitas ADAMTS13. ADAMTS13 adalah protease yang memotong multimer besar faktor von Willebrand (vWF). Ketika aktivitasnya menurun, multimer besar vWF tidak terpotong dan menumpuk di aliran darah, membentuk mikrotrombus yang kaya trombosit.
Penyebab TTP kongenital (herediter) adalah mutasi gen ADAMTS13, dan sering bermanifestasi karena pemicu kehamilan. Pada TTP kongenital, risiko kekambuhan selama kehamilan mencapai 100%, sedangkan pada TTP didapat berkisar 0-50% 3).
TTP kongenital (sindrom Upshaw-Schulman) disebabkan oleh mutasi gen ADAMTS13 dan merupakan penyakit keturunan. Basis data NCBI ClinVar mencatat lebih dari 260 lokasi mutasi, sering dalam bentuk mutasi heterozigot majemuk. Namun, sekitar 95% dari semua TTP bersifat didapat dan disebabkan oleh autoantibodi terhadap ADAMTS13.
Diagnosis TTP didasarkan pada konfirmasi dua kriteria utama: anemia hemolitik mikroangiopati (MAHA) dan purpura trombositopenik. Pengobatan harus dimulai tanpa menunggu hasil pemeriksaan aktivitas ADAMTS13.
Skor PLASMIC adalah sistem penilaian yang digunakan untuk stratifikasi risiko TTP.
| Item | Isi |
|---|---|
| Trombosit <30×10⁹/L | 1 poin |
| Tanda hemolisis | 1 poin |
| Tidak ada kanker aktif | 1 poin |
| Tidak ada riwayat transplantasi organ | 1 poin |
| MCV <90 fL | 1 poin |
| INR <1.5 | 1 poin |
| Cr <2 mg/dL | 1 poin |
Pada kehamilan, penting untuk membedakan dari penyakit berikut:
Selain itu, penyakit dengan ADAMTS13 rendah seperti sepsis, DIC, penyakit hati, dan malaria falciparum juga perlu dibedakan.
Jika ditemukan temuan oftalmologis, lakukan anamnesis rinci mengenai gejala sistemik lainnya dan periksa adanya lima tanda klasik TTP.
Pertukaran plasma adalah terapi lini pertama. Empat efek berikut diharapkan.
Pada TTP kehamilan, dilakukan 2000 mL/sesi (40-60 mL/kg) 1-2 kali sehari 3). Tingkat kematian tanpa pengobatan 90% dapat diturunkan menjadi 10-20% dengan introduksi plasma exchange 3).
Jika tidak ada defisiensi ADAMTS13 didapat yang berat, transfusi plasma beku segar juga merupakan pilihan.
Digunakan sebagai terapi tambahan untuk kasus refrakter atau kambuh.
Pada TTP, mikrotrombus yang kaya trombosit terbentuk di mikrovaskular di seluruh tubuh. Transfusi trombosit pada kondisi ini dapat mendorong pembentukan mikrotrombus lebih lanjut dan berisiko memperburuk kondisi. Terapi lini pertama adalah pertukaran plasma, dan transfusi trombosit tidak boleh dilakukan kecuali ada perdarahan yang mengancam jiwa.
Jika terjadi iskemia retina, dilakukan fotokoagulasi. Ini dilakukan untuk menangani neovaskularisasi yang timbul akibat iskemia retina. Edema papil dapat disebabkan oleh peningkatan tekanan intrakranial atau hipertensi maligna, dan perlu dikelola bersamaan dengan pengobatan penyakit primer (TTP).
Mekanisme timbulnya tanda oftalmologis pada TTP berasal dari rantai pembentukan mikrotrombus yang dipicu oleh defisiensi ADAMTS13.
vWF adalah protein yang disekresikan dari endotel vaskular dan megakariosit, dan biasanya dipotong serta didegradasi oleh ADAMTS13. Pada TTP didapat, terbentuk autoantibodi terhadap ADAMTS13, sedangkan pada TTP kongenital, penyebabnya adalah mutasi pada lokus gen ADAMTS13.
Defisiensi atau penurunan aktivitas ADAMTS13 menyebabkan akumulasi vWF dengan berat molekul tinggi (multimer vWF dengan ukuran sangat besar) yang resisten terhadap enzim pemecah dalam plasma. Ini berikatan dengan trombosit membentuk mikrotrombus yang kaya trombosit, menyumbat mikrovaskular di seluruh tubuh. Anemia akibat hemolisis mekanis (anemia hemolitik mikroangiopati) juga terjadi.
Prevalensi stroke pada TTP dilaporkan sebesar 13,9%, lebih tinggi dibandingkan dengan 6,3–7,8% pada lansia umum 1). Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) adalah kondisi yang dapat menyertai TTP, dan MRI difusi (DWI) berguna untuk membedakan edema vasogenik dan edema sitotoksik 1).
Caplacizumab adalah nanobody (antibodi domain tunggal) yang ditargetkan pada domain A1 dari vWF. Dalam uji coba HERCULES, telah dikonfirmasi bahwa caplacizumab mempercepat normalisasi jumlah trombosit, mengurangi jumlah sesi plasmaferesis, dan menurunkan tingkat kekambuhan 2)3). Efeknya pada TTP refrakter juga telah dilaporkan 5).
Dalam tinjauan kasus TTP kehamilan oleh Xu et al (2024), ADAMTS13 rekombinan berpotensi mengatasi antibodi penghambat dan menormalkan aktivitas pemotongan vWF, sehingga diharapkan menjadi pilihan terapi di masa depan3).
Galindo-Calvillo dkk (2021) melaporkan kasus TTP kambuh yang mencapai remisi hematologis lengkap dengan rituximab dosis rendah (100 mg/minggu × 4 kali) dan prednison (1 mg/kg) saja tanpa plasmaferesis selama pandemi COVID-192). Hal ini menunjukkan kemungkinan strategi pengobatan tanpa plasmaferesis pada subkelompok pasien TTP kambuh yang stabil tanpa kerusakan organ.
Laporan TTP setelah vaksinasi BNT162b2 adalah yang terbanyak dalam literatur (7 dari 10 kasus), sebagian besar terjadi setelah dosis kedua5). Diduga mekanisme mimikri epitop, namun diperlukan penelitian lebih lanjut untuk memastikan hubungan kausal.
