थ्रोम्बोटिक थ्रोम्बोसाइटोपेनिक पुरपुरा (TTP) के नेत्र संबंधी लक्षण

एक नज़र में मुख्य बिंदु

एक नज़र में मुख्य बिंदु

• थ्रोम्बोटिक थ्रोम्बोसाइटोपेनिक पुरपुरा (TTP) एक दुर्लभ रक्त रोग है जिसमें माइक्रोएंजियोपैथिक हीमोलिटिक एनीमिया, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया और तंत्रिका संबंधी असामान्यताएं होती हैं।
• नेत्र संबंधी लक्षण 14-20% मामलों में दिखाई देते हैं, जिनमें रेटिनल रक्तस्राव, संवहनी अवरोध, सीरस रेटिनल डिटेचमेंट और पैपिलरी एडिमा शामिल हैं।
• मूल कारण ADAMTS13 गतिविधि में कमी के कारण प्लेटलेट-समृद्ध माइक्रोथ्रोम्बी का निर्माण है।
• अनुपचारित मृत्यु दर लगभग 90% है, लेकिन प्लाज्मा एक्सचेंज से इसे 10-20% तक कम किया जा सकता है।
• प्लाज्मा एक्सचेंज प्रथम-पंक्ति उपचार है; प्लेटलेट ट्रांसफ्यूजन वर्जित है क्योंकि यह माइक्रोथ्रोम्बी को बढ़ाता है।
• PLASMIC स्कोर का उपयोग करके जोखिम स्तरीकरण निदान और उपचार शुरू करने के निर्णय में सहायक है।
• रेटिनल इस्कीमिया के बाद होने वाली नववाहिकाओं के लिए फोटोकोएग्यूलेशन पर विचार किया जाता है।

1. थ्रोम्बोटिक थ्रोम्बोसाइटोपेनिक पुरपुरा (TTP) के नेत्र संबंधी लक्षण

थ्रोम्बोटिक थ्रोम्बोसाइटोपेनिक पुरपुरा (TTP), जिसे मॉस्कोविट्ज़ रोग भी कहा जाता है, एक दुर्लभ रक्त रोग है। इसकी विशेषता पाँच लक्षण हैं: माइक्रोएंजियोपैथिक हीमोलिटिक एनीमिया (MAHA), थ्रोम्बोसाइटोपेनिक पुरपुरा, तीव्र गुर्दे की चोट, तंत्रिका संबंधी असामान्यताएं (मानसिक स्थिति में उतार-चढ़ाव) और बुखार।

14-20% मामलों में नेत्र संबंधी लक्षण बताए गए हैं, जो रेटिना और कोरॉइडल वाहिकाओं में सूक्ष्म थ्रोम्बस गठन से उत्पन्न विविध निष्कर्ष प्रस्तुत करते हैं।

महामारी विज्ञान

प्रति वर्ष प्रति दस लाख जनसंख्या पर 3.7 से 11 मामलों की घटना दर बताई गई है। फ्रांस की वयस्क आबादी में प्रति दस लाख पर प्रति वर्ष 1.5 मामले रिपोर्ट किए गए हैं⁵⁾। वार्षिक प्रसार लगभग प्रति दस लाख पर 10 मामले है⁷⁾, और महिलाओं में अधिक होने की प्रवृत्ति ज्ञात है।

• लिंग अंतर : महिलाओं में पुरुषों की तुलना में 2-3 गुना अधिक बार रोग होता है⁶⁾।
• पूर्वगामी पृष्ठभूमि : एफ्रो-कैरिबियन मूल के लोगों और मोटे रोगियों में अधिक सामान्य।
• उपचार के बिना मृत्यु दर : लगभग 90%। प्लाज्मा विनिमय की शुरुआत से यह घटकर 10-20% हो जाती है³⁾।

रोग प्रकार वर्गीकरण

TTP को जन्मजात और अधिग्रहित प्रकारों में वर्गीकृत किया जाता है।

• जन्मजात TTP (अपशॉ-शुलमैन सिंड्रोम) : ADAMTS13 जीन उत्परिवर्तन के कारण। सभी मामलों का लगभग 5% होता है। NCBI ClinVar डेटाबेस में 260 से अधिक उत्परिवर्तन स्थलों की पहचान की गई है, जिनमें से लगभग 60% मिसेंस उत्परिवर्तन और लगभग 20% छोटे विलोपन/सम्मिलन हैं⁶⁾।
• अधिग्रहित TTP : ADAMTS13 के विरुद्ध ऑटोएंटीबॉडी के कारण, सभी मामलों का लगभग 95% होता है³⁾।

Q TTP के नेत्र संबंधी लक्षण कितनी बार होते हैं?

A

नेत्र संबंधी लक्षण 14-20% मामलों में रिपोर्ट किए जाते हैं। इनमें रेटिनल रक्तस्राव, संवहनी अवरोध, सीरस रेटिनल डिटेचमेंट और पैपिलोएडेमा शामिल हैं। नेत्र लक्षण प्रणालीगत लक्षणों से पहले प्रकट हो सकते हैं, इसलिए नेत्र रोग विशेषज्ञ पहले TTP पर संदेह कर सकते हैं।

2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष

Bilateral proliferative retinopathy and ischemic optic neuropathy in a patient with atypical hemolytic-uremic syndrome: A case report. Medicine (Baltimore). 2019 Sep 27; 98(39):e17232. Figure 4. PMCID: PMC6775429. License: CC BY.

सर्जरी के बाद राइट आई का फंडस कलर फोटोग्राफ। ऑप्टिक डिस्क के आसपास दिखाई देने वाला रक्तस्राव होने के बावजूद, रेटिना अच्छी तरह से जुड़ा हुआ है।

व्यक्तिपरक लक्षण

नेत्र संबंधी व्यक्तिपरक लक्षणों में निम्नलिखित बताए गए हैं।

• अचानक दृष्टि हानि : रेटिना घाव के कारण।
• धुंधली दृष्टि : पैपिलरी एडिमा के बाद दिखाई देती है।
• डिप्लोपिया (दोहरी दृष्टि) : कपाल तंत्रिका पक्षाघात के कारण नेत्र गति विकार से जुड़ा।
• क्षणिक धुंधली दृष्टि और पीली दृष्टि : गर्भावस्था TTP के मामलों में रिपोर्ट की गई है³⁾।

TTP के प्रणालीगत लक्षणों में सिरदर्द, चेतना में परिवर्तन, मानसिक विकार, मिर्गी, फोकल न्यूरोलॉजिकल घाटा, बुखार, थकान, जोड़ों का दर्द, पीलिया, मतली और उल्टी शामिल हैं¹⁾। थ्रोम्बोसाइटोपेनिया के कारण त्वचीय-म्यूकोसल रक्तस्राव (पुरपुरा, पेटीचिया, मसूड़ों से रक्तस्राव) भी होता है³⁾।

नैदानिक निष्कर्ष

नेत्र संबंधी नैदानिक निष्कर्षों को रेटिना और न्यूरो-नेत्र संबंधी निष्कर्षों में वर्गीकृत किया जाता है।

रेटिना और कोरॉइडल निष्कर्ष

रेटिना रक्तस्राव : माइक्रोवैस्कुलर विकार के साथ देखा जाता है।

रेटिना धमनी या शिरा अवरोध : थ्रोम्बोटिक रेटिना संवहनी अवरोध के कारण रेटिना इस्कीमिया।

सीरस रेटिना पृथक्करण : कोरॉइडल संचार विकार के बाद विकसित होता है।

नव संवहन : रेटिना इस्कीमिया के बाद बनता है।

रेटिनोपैथी : गुर्दे की बीमारी के साथ होने पर अधिक आसानी से विकसित होती है, लगभग 10% में पाई जाती है।

न्यूरो-नेत्र संबंधी निष्कर्ष

पैपिलेडेमा (papilledema) : इंट्राक्रैनील दबाव बढ़ने के कारण।

प्यूपिलरी असमानता (एनिसोकोरिया) : कपाल तंत्रिका विकारों में प्रकट होता है।

नेत्र स्थिति असामान्यता (ऑक्यूलर मिसअलाइनमेंट) : कपाल तंत्रिका विकारों में प्रकट होता है।

उच्च रक्तचापजनित रेटिनोपैथी और ऑप्टिक न्यूरोपैथी : सहवर्ती गुर्दे की विफलता के कारण घातक उच्च रक्तचाप के परिणामस्वरूप होता है।

3. कारण और जोखिम कारक

TTP का मूल कारण ADAMTS13 गतिविधि में कमी है। ADAMTS13 एक प्रोटीएज है जो वॉन विलेब्रांड कारक (vWF) के विशाल मल्टीमर को काटता है। इसकी गतिविधि कम होने पर, vWF के विशाल मल्टीमर नहीं कटते और रक्त प्रवाह में जमा हो जाते हैं, जिससे प्लेटलेट-समृद्ध सूक्ष्म थ्रोम्बी बनते हैं।

जन्मजात (वंशानुगत) TTP

ADAMTS13 जीन उत्परिवर्तन इसका कारण है, और यह अक्सर गर्भावस्था के कारण उत्पन्न होता है। जन्मजात TTP में गर्भावस्था के दौरान पुनरावृत्ति का जोखिम 100% तक पहुँच जाता है, जबकि अधिग्रहित TTP में यह 0-50% होता है ³⁾।

अधिग्रहित TTP के ट्रिगर कारक

• संक्रमण : सेप्सिस, साल्मोनेला संक्रमण आदि ⁸⁾।
• गर्भावस्था : गर्भावस्था के अंतिम चरण में vWF का स्तर 1.5-3.0 गुना बढ़ जाता है, और ADAMTS13 25-30% तक घट जाता है ³⁾।
• ऑटोइम्यून रोग : SLE, एंटीफॉस्फोलिपिड सिंड्रोम (APS), स्जोग्रेन सिंड्रोम आदि ¹⁾⁷⁾।
• दवाएँ : टायरोसिन काइनेज अवरोधक आदि।
• टीका : COVID-19 टीकाकरण के बाद मामले सामने आए हैं, जिनमें से अधिकांश BNT162b2 टीके के बाद (साहित्य में 10 में से 7 मामले) ⁵⁾।
• सर्जरी : हृदय शल्य चिकित्सा (वाल्व प्रतिस्थापन, TAVR) के बाद मामले सामने आए हैं⁴⁾।
• एचआईवी संक्रमण⁷⁾।

Q क्या TTP वंशानुगत है?

A

जन्मजात TTP (अपशॉ-शुलमैन सिंड्रोम) ADAMTS13 जीन में उत्परिवर्तन के कारण होता है और यह एक वंशानुगत रोग है। NCBI ClinVar डेटाबेस में 260 से अधिक उत्परिवर्तन स्थल दर्ज हैं, जो अक्सर संयुक्त विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन के रूप में होते हैं। हालांकि, सभी TTP का लगभग 95% अर्जित होता है, जो ADAMTS13 के प्रति स्वप्रतिपिंडों के कारण होता है।

जीवनशैली संबंधी सावधानियाँ

TTP अचानक हो सकता है। तीव्र दृष्टि हानि, दोहरी दृष्टि, धुंधली दृष्टि के साथ बुखार, पीलिया, त्वचा पर बैंगनी धब्बे और मूत्र उत्पादन में कमी जैसे सामान्य लक्षण दिखने पर तुरंत चिकित्सा सहायता लें।

4. निदान और जांच के तरीके

TTP का निदान मुख्य रूप से माइक्रोएंजियोपैथिक हेमोलिटिक एनीमिया (MAHA) और थ्रोम्बोसाइटोपेनिक पुरपुरा की पुष्टि पर आधारित है। ADAMTS13 गतिविधि परीक्षण के परिणामों की प्रतीक्षा किए बिना उपचार शुरू करना आवश्यक है।

रक्त परीक्षण के निष्कर्ष

• प्लेटलेट गिनती : आमतौर पर <20×10⁹/L¹⁾।
• हीमोग्लोबिन : आमतौर पर <8 g/dL (80 g/L)¹⁾।
• LDH और बिलीरुबिन : अंतःवाहिकीय हीमोलिसिस के कारण बढ़ जाते हैं¹⁾।
• परिधीय रक्त स्मीयर : शिस्टोसाइट्स (schistocytes) की पुष्टि²⁾।
• रेटिकुलोसाइट्स : बढ़े हुए²⁾।
• हैप्टोग्लोबिन : कम⁵⁾।
• ADAMTS13 गतिविधि : <10% निदानात्मक महत्व रखता है। <5% के मामले भी रिपोर्ट किए गए हैं⁵⁾।
• ADAMTS13 एंटीबॉडी : अधिग्रहित TTP की पुष्टि के लिए उपयोग किया जाता है²⁾।
• ट्रोपोनिन : हृदय क्षति का संकेत। 0.25 μg/L या अधिक को स्वतंत्र मृत्यु पूर्वानुमान कारक (OR 2.87) माना जाता है³⁾।

PLASMIC स्कोर

PLASMIC स्कोर TTP के जोखिम स्तरीकरण के लिए उपयोग की जाने वाली एक स्कोरिंग प्रणाली है।

आइटम	विवरण
PLT <30×10⁹/L	1 अंक
हेमोलिसिस के लक्षण	1 अंक
कोई सक्रिय कैंसर नहीं	1 अंक
कोई अंग प्रत्यारोपण इतिहास नहीं	1 अंक
MCV <90 fL	1 अंक
INR <1.5	1 अंक
Cr <2 mg/dL	1 अंक

• 0-4 अंक: कम जोखिम, 5 अंक: मध्यम जोखिम, 6-7 अंक: उच्च जोखिम⁴⁾।
• ADAMTS13 गतिविधि 10-30% होने पर भी TTP को खारिज नहीं किया जा सकता (मध्यम/उच्च जोखिम वाले रोगी)⁴⁾।

विभेदक निदान

गर्भावस्था से संबंधित मामलों में निम्नलिखित रोगों से विभेदन महत्वपूर्ण है।

• HELLP सिंड्रोम, हेमोलिटिक यूरेमिक सिंड्रोम (HUS), तीव्र फैटी लीवर, प्रसूति APS³⁾।

इसके अलावा, ADAMTS13 के निम्न स्तर वाले रोगों जैसे सेप्सिस, DIC, यकृत रोग, और फाल्सीपेरम मलेरिया से भी विभेदन आवश्यक है।

जब नेत्र संबंधी निष्कर्ष मौजूद हों, तो अन्य प्रणालीगत लक्षणों के बारे में विस्तृत पूछताछ करें और TTP के क्लासिक 5 लक्षणों की उपस्थिति की जाँच करें।

5. मानक उपचार

प्लाज्मा विनिमय (plasma exchange; PEx)

प्लाज्मा विनिमय प्रथम-पंक्ति उपचार है। इससे चार प्रभावों की उम्मीद की जाती है।

• ADAMTS13 की पूर्ति
• अवरोधकों (स्वप्रतिरक्षी) का निष्कासन
• अति-विशाल आणविक भार vWF मल्टीमर (UL-vWFM) का निष्कासन
• सामान्य vWF की पूर्ति

गर्भावस्था TTP में, 2,000 mL/सत्र (40-60 mL/kg) दिन में 1-2 बार दिया जाता है ³⁾। अनुपचारित मृत्यु दर 90% को प्लाज्मा एक्सचेंज द्वारा 10-20% तक कम किया जा सकता है ³⁾।

गंभीर अधिग्रहित ADAMTS13 की कमी न होने पर, ताजा जमे हुए प्लाज्मा का आधान भी एक विकल्प है।

स्टेरॉयड थेरेपी

• ग्लूकोकॉर्टिकॉइड : मध्यम से गंभीर नैदानिक संदेह होने पर तुरंत शुरू करें ⁴⁾।
• स्टेरॉयड पल्स थेरेपी : उच्च खुराक मिथाइलप्रेडनिसोलोन का अंतःशिरा प्रशासन।

रितुक्सिमैब

दुर्दम या पुनरावर्ती मामलों में सहायक चिकित्सा के रूप में उपयोग किया जाता है।

• मानक खुराक: 375 mg/m² सप्ताह में एक बार × 4 सप्ताह⁵⁾।
• कम खुराक (100 mg/सप्ताह × 4) से भी पूर्ण छूट प्राप्त करने के मामले रिपोर्ट किए गए हैं²⁾। पूर्ण छूट दर 83-100% बताई गई है²⁾।

अन्य उपचार

• दुर्दम्य/पुनरावर्ती मामले : विन्क्रिस्टिन सल्फेट, साइक्लोफॉस्फामाइड जैसी इम्यूनोसप्रेसिव दवाएं और स्प्लेनेक्टोमी पर विचार किया जा सकता है।
• रेटिनल इस्किमिया के लिए नेत्र चिकित्सा : फोटोकोएग्यूलेशन किया जाता है। नववाहिकाओं के उपचार के लिए किया जाता है।

उपचार में सावधानियां

• प्लेटलेट ट्रांसफ्यूजन वर्जित है। यह माइक्रोथ्रोम्बी को बढ़ाता है, इसलिए इसे नहीं दिया जाना चाहिए।
• उच्च खुराक कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स उच्च रक्तचाप और द्रव अधिभार का जोखिम पैदा करते हैं, और प्रतिवर्ती पश्चकपाल लोब एन्सेफैलोपैथी (PRES) वाले मामलों में अनुशंसित नहीं हैं ¹⁾।

Q TTP में प्लेटलेट ट्रांसफ्यूजन क्यों वर्जित है?

A

TTP में पूरे शरीर की सूक्ष्म वाहिकाओं में प्लेटलेट-समृद्ध सूक्ष्म थ्रोम्बी बनते हैं। इस स्थिति में प्लेटलेट चढ़ाने से और अधिक सूक्ष्म थ्रोम्बी बनने को बढ़ावा मिल सकता है और रोग की स्थिति बिगड़ सकती है। प्रथम पंक्ति का उपचार प्लाज्मा विनिमय है, और प्लेटलेट चढ़ाना केवल जीवन-धमकाने वाले रक्तस्राव के आपातकालीन मामलों में ही किया जाना चाहिए।

Q नेत्र संबंधी जटिलताओं का उपचार कैसे किया जाता है?

A

रेटिना इस्कीमिया होने पर फोटोकोएग्यूलेशन किया जाता है। यह रेटिना इस्कीमिया के बाद होने वाली नववाहिकाओं के प्रबंधन के लिए किया जाता है। पैपिलोएडीमा इंट्राक्रैनील दबाव बढ़ने या घातक उच्च रक्तचाप के कारण हो सकता है, और इसका प्रबंधन अंतर्निहित बीमारी (TTP) के उपचार के समानांतर किया जाना चाहिए।

6. पैथोफिजियोलॉजी और विस्तृत रोगजनन तंत्र

TTP में नेत्र संबंधी लक्षणों का रोगजनन तंत्र ADAMTS13 की कमी से शुरू होने वाली सूक्ष्म थ्रोम्बस निर्माण की श्रृंखला के कारण होता है।

vWF एक प्रोटीन है जो संवहनी एंडोथेलियम और मेगाकार्योसाइट्स से स्रावित होता है, और सामान्यतः ADAMTS13 द्वारा काटा और विघटित किया जाता है। अधिग्रहित TTP में ADAMTS13 के विरुद्ध ऑटोएंटीबॉडी बनते हैं, जबकि जन्मजात TTP में ADAMTS13 जीन लोकस में उत्परिवर्तन कारण होते हैं।

ADAMTS13 की कमी या गतिविधि में कमी के कारण, रक्त में उच्च आणविक भार वाले vWF (अति-विशाल आणविक भार vWF मल्टीमर) जो अपघटन एंजाइमों के प्रति प्रतिरोधी होते हैं, जमा हो जाते हैं। ये प्लेटलेट्स से जुड़कर प्लेटलेट-समृद्ध सूक्ष्म थ्रोम्बी बनाते हैं, जो पूरे शरीर में सूक्ष्म रक्त वाहिकाओं को अवरुद्ध करते हैं। यांत्रिक हीमोलिसिस के कारण एनीमिया (माइक्रोएंजियोपैथिक हीमोलिटिक एनीमिया) भी एक साथ होता है।

नेत्र संबंधी लक्षणों के विकास का तंत्र

• रेटिना और कोरॉइडल वाहिकाओं में सूक्ष्म थ्रोम्बी → रेटिना को रक्त की आपूर्ति में बाधा → रेटिना रक्तस्राव, संवहनी अवरोध और सीरस रेटिना डिटेचमेंट होता है।
• रेटिना इस्कीमिया के लिए द्वितीयक परिवर्तन → नव संवहन निर्माण होता है।
• थ्रोम्बोटिक इस्कीमिया के बाद कपाल तंत्रिका विकार → प्यूपिलरी असमानता और नेत्र स्थिति असामान्यताएं होती हैं।
• सहवर्ती गुर्दे की विफलता → उच्च रक्तचाप आपातकाल (घातक उच्च रक्तचाप) → पैपिल्डेमा, उच्च रक्तचाप रेटिनोपैथी और ऑप्टिक न्यूरोपैथी होती है।

तंत्रिका संबंधी जटिलताओं से संबंध

TTP में स्ट्रोक का प्रसार 13.9% बताया गया है, जो सामान्य वृद्धों में 6.3-7.8% की तुलना में अधिक है ¹⁾। रिवर्सिबल पोस्टीरियर ल्यूकोएन्सेफैलोपैथी (PRES) TTP से जुड़ी एक स्थिति है, और वैसोजेनिक एडिमा और साइटोटॉक्सिक एडिमा के बीच अंतर करने के लिए डिफ्यूजन-वेटेड MRI (DWI) उपयोगी है ¹⁾।

7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएं (अनुसंधान चरण की रिपोर्ट)

रोगियों के लिए: कृपया अवश्य पढ़ें

निम्नलिखित सामग्री वर्तमान में अनुसंधान चरण या नैदानिक परीक्षण में है, और सामान्य अस्पतालों में उपलब्ध मानक उपचार नहीं है। यह भविष्य के चिकित्सा विकास के संबंध में विशेषज्ञों के लिए संदर्भ जानकारी है।

कैप्लासिज़ुमैब (caplacizumab)

कैप्लासिज़ुमैब (caplacizumab) एक मानवीकृत नैनोबॉडी (एकल-डोमेन एंटीबॉडी) है जो vWF के A1 डोमेन को लक्षित करता है। HERCULES परीक्षण में, प्लेटलेट गणना के सामान्यीकरण में तेजी, प्लाज्मा विनिमय सत्रों की संख्या में कमी, और पुनरावृत्ति दर में कमी देखी गई ²⁾³⁾। दुर्दम्य TTP में भी इसकी प्रभावशीलता बताई गई है ⁵⁾।

पुनः संयोजक ADAMTS13

Xu et al (2024) की गर्भावस्था TTP मामलों की समीक्षा में, पुनः संयोजक ADAMTS13 के अवरोधक एंटीबॉडी को पार करके vWF क्लीवेज गतिविधि को सामान्य करने की संभावना दिखाई गई है, और इसे भविष्य के उपचार विकल्प के रूप में आशाजनक माना जा रहा है³⁾।

अन्य नई उपचारात्मक दवाएं

• एन-एसिटाइलसिस्टीन : vWF के आकार और गतिविधि को कम करता है³⁾।
• बोर्टेज़ोमिब : ADAMTS13 एंटीबॉडी को कम करने के उद्देश्य से अध्ययन किया जा रहा है ³⁾।
• जीन अभिव्यक्ति प्रोटीन द्वारा एंजाइम रिप्लेसमेंट थेरेपी: निकट भविष्य में उपचार विकल्प के रूप में शोध चल रहा है।

प्लाज्मा एक्सचेंज के बिना उपचार की संभावना

Galindo-Calvillo et al (2021) ने COVID-19 महामारी के दौरान प्लाज्मा एक्सचेंज के बिना केवल कम खुराक वाले रीटक्सिमैब (100 मिलीग्राम/सप्ताह × 4) और प्रेडनिसोन (1 मिलीग्राम/किग्रा) से पूर्ण हेमेटोलॉजिकल छूट प्राप्त करने वाले आवर्ती TTP मामले की सूचना दी²⁾। स्थिर आवर्ती TTP वाले रोगियों के एक उपसमूह में, जिनमें अंग क्षति नहीं है, प्लाज्मा एक्सचेंज की आवश्यकता न होने वाली उपचार रणनीति की संभावना का सुझाव दिया गया है।

COVID-19 वैक्सीन से संबंधित TTP

BNT162b2 टीकाकरण के बाद TTP की रिपोर्ट साहित्य में सबसे अधिक है (10 में से 7 मामले), जिनमें से अधिकांश दूसरी खुराक के बाद होते हैं⁵⁾। एपिटोप मिमिक्री तंत्र का अनुमान लगाया गया है, लेकिन कारण संबंध स्थापित करने के लिए और अधिक शोध की आवश्यकता है।

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8. संदर्भ

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