Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), также известная как болезнь Мошковица, является редким заболеванием крови. Она характеризуется пентадой: микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА), тромбоцитопеническая пурпура, острое повреждение почек, неврологические нарушения (колебания психического состояния) и лихорадка.
Офтальмологические признаки сообщаются в 14–20% случаев и проявляются разнообразными находками, обусловленными образованием микротромбов в сосудах сетчатки и хориоидеи.
Заболеваемость оценивается в 3,7–11 случаев на миллион человек в год. Во взрослой популяции Франции сообщается о 1,5 случаях на миллион человек в год5). Годовая распространенность составляет около 10 случаев на миллион человек7), при этом известно о предрасположенности у женщин.
ТТП подразделяется на врожденную и приобретенную формы.
Офтальмологические признаки сообщаются в 14–20% случаев. Они включают кровоизлияния в сетчатку, сосудистую окклюзию, серозную отслойку сетчатки и отек диска зрительного нерва. Глазные симптомы могут предшествовать системным проявлениям, поэтому офтальмолог может первым заподозрить ТТП.
Сообщается о следующих офтальмологических субъективных симптомах.
Системные симптомы ТТП включают головную боль, изменение сознания, психические расстройства, эпилепсию, очаговые неврологические дефициты, лихорадку, утомляемость, артралгии, желтуху, тошноту и рвоту1). Кожно-слизистые кровотечения (пурпура, петехии, кровоточивость десен) также возникают вторично по отношению к тромбоцитопении3).
Офтальмологические клинические признаки делятся на ретинальные и нейроофтальмологические.
Ретинальные и хориоидальные признаки
Ретинальные геморрагии: наблюдаются при микроангиопатии.
Окклюзия артерии или вены сетчатки: ишемия сетчатки вследствие тромботической окклюзии сосудов сетчатки.
Серозная отслойка сетчатки: развивается вторично вследствие нарушения хориоидального кровообращения.
Неоваскуляризация: формируется вторично вследствие ишемии сетчатки.
Ретинопатия: чаще развивается при сопутствующей нефропатии, наблюдается примерно в 10% случаев.
Нейроофтальмологические признаки
Отек диска зрительного нерва (папиллоэдема): вследствие повышения внутричерепного давления.
Анизокория: возникает при поражении черепных нервов.
Нарушение положения глаз: возникает при поражении черепных нервов.
Гипертоническая ретинопатия и оптическая нейропатия: вторично по отношению к злокачественной гипертензии вследствие сопутствующей почечной недостаточности.
Основной причиной ТТП является снижение активности ADAMTS13. ADAMTS13 — это протеаза, расщепляющая гигантские мультимеры фактора фон Виллебранда (vWF). При снижении ее активности гигантские мультимеры vWF не расщепляются и накапливаются в кровотоке, образуя микротромбы, богатые тромбоцитами.
Причиной является мутация гена ADAMTS13, которая часто проявляется при беременности. При врожденной ТТП риск рецидива во время беременности достигает 100%, при приобретенной — 0–50% 3).
Врожденная ТТП (синдром Апшоу-Шульмана) вызывается мутациями гена ADAMTS13 и является наследственным заболеванием. База данных NCBI ClinVar содержит более 260 участков мутаций, часто в виде сложных гетерозиготных мутаций. Однако около 95% всех случаев ТТП являются приобретенными и вызваны аутоантителами к ADAMTS13.
Диагноз ТТП основывается на подтверждении двух основных критериев: микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА) и тромбоцитопенической пурпуры. Лечение необходимо начинать, не дожидаясь результатов теста на активность ADAMTS13.
Шкала PLASMIC — это система балльной оценки для стратификации риска ТТП.
| Параметр | Значение |
|---|---|
| PLT <30×10⁹/л | 1 балл |
| Признаки гемолиза | 1 балл |
| Нет активного рака | 1 балл |
| Нет истории трансплантации органов | 1 балл |
| MCV <90 fL | 1 балл |
| МНО <1,5 | 1 балл |
| Креатинин <2 мг/дл | 1 балл |
При беременности важно дифференцировать со следующими заболеваниями.
Кроме того, необходима дифференциация с заболеваниями, сопровождающимися низким уровнем ADAMTS13: сепсис, ДВС-синдром, заболевания печени, тропическая малярия.
При наличии офтальмологических признаков проведите детальный опрос о других системных симптомах и проверьте наличие классических 5 признаков ТТП.
Плазмаферез является терапией первой линии. Ожидаются следующие четыре эффекта.
При TTP беременных проводят 2000 мл/сеанс (40-60 мл/кг) 1-2 раза в день 3). Нелеченная летальность 90% может быть снижена до 10-20% с помощью плазмафереза 3).
При отсутствии тяжелого приобретенного дефицита ADAMTS13 также возможна трансфузия свежезамороженной плазмы.
Применяется в качестве вспомогательной терапии при рефрактерных или рецидивирующих случаях.
При ТТП в микрососудах всего организма образуются микротромбы, богатые тромбоцитами. Переливание тромбоцитов в этом состоянии может способствовать дальнейшему образованию микротромбов и ухудшить течение заболевания. Лечением первой линии является плазмообмен, а переливание тромбоцитов следует проводить только в экстренных случаях при угрожающем жизни кровотечении.
При ишемии сетчатки проводится фотокоагуляция. Она выполняется для лечения неоваскуляризации, возникающей вследствие ишемии сетчатки. Отек диска зрительного нерва может быть вызван повышением внутричерепного давления или злокачественной гипертензией и требует ведения параллельно с лечением основного заболевания (ТТП).
Механизм развития офтальмологических признаков при ТТП обусловлен каскадом образования микротромбов, инициированным дефицитом ADAMTS13.
Фактор фон Виллебранда (vWF) — это белок, секретируемый эндотелием сосудов и мегакариоцитами, который в норме расщепляется и разрушается ADAMTS13. При приобретенной ТТП образуются аутоантитела к ADAMTS13, а при врожденной ТТП причиной являются мутации в локусе гена ADAMTS13.
Из-за дефицита или снижения активности ADAMTS13 в крови накапливаются высокомолекулярные мультимеры vWF (сверхкрупные мультимеры vWF), устойчивые к расщепляющим ферментам. Они связываются с тромбоцитами, образуя богатые тромбоцитами микротромбы, которые закупоривают мелкие кровеносные сосуды по всему телу. Одновременно возникает анемия вследствие механического гемолиза (микроангиопатическая гемолитическая анемия).
Распространенность инсульта при ТТП составляет 13,9%, что выше, чем 6,3–7,8% у пожилых людей в целом 1). Обратимая задняя лейкоэнцефалопатия (PRES) является состоянием, которое может осложнять ТТП, и диффузионно-взвешенная МРТ (DWI) полезна для дифференциации вазогенного и цитотоксического отека 1).
Каплацизумаб (caplacizumab) представляет собой гуманизированное нанотело (однодоменное антитело), нацеленное на домен A1 фактора фон Виллебранда (vWF). В исследовании HERCULES было подтверждено более быстрое восстановление нормального количества тромбоцитов, уменьшение числа сеансов плазмафереза и снижение частоты рецидивов 2)3). Также сообщалось об эффективности при рефрактерной ТТП 5).
В обзоре случаев ТТП во время беременности Xu et al (2024) показано, что рекомбинантный ADAMTS13 может преодолевать ингибирующие антитела и нормализовать активность расщепления vWF, что делает его перспективным вариантом лечения в будущем3).
Galindo-Calvillo и соавт. (2021) сообщили о случае рецидивирующей ТТП, достигшей полной гематологической ремиссии на фоне низких доз ритуксимаба (100 мг/нед × 4) и преднизона (1 мг/кг) без плазмафереза во время пандемии COVID-192). Это предполагает возможность стратегии лечения без плазмафереза у подгруппы пациентов со стабильной рецидивирующей ТТП без поражения органов.
Сообщения о ТТП после вакцинации BNT162b2 являются наиболее частыми в литературе (7 из 10 случаев), большинство из них возникают после второй дозы5). Предполагается механизм эпитопной мимикрии, но для установления причинно-следственной связи необходимы дальнейшие исследования.
