Глазные проявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ)

Ключевые моменты

Основные сведения о заболевании

• ГЛГ (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) — редкое мультиорганное заболевание, вызванное нарушением иммунной регуляции, которое может сопровождаться глазными симптомами.
• Наиболее частый глазной симптом — кровоизлияние в сетчатку (55 из 152 пациентов, 36%).
• Сообщается о случаях семейного ГЛГ, когда глазные симптомы предшествуют системным проявлениям.
• Известны гены, ответственные за семейный ГЛГ: PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2.
• Для диагностики используются критерии HLH-2004 (не менее 5 из 8 пунктов).
• Специфического лечения глазных симптомов не существует, основой является системная терапия (этопозид, дексаметазон, циклоспорин).
• Семейный ГЛГ без лечения приводит к летальному исходу в течение 1–2 месяцев после постановки диагноза. Смертность при вторичном ГЛГ у взрослых высока и составляет 41–75%.

1. Глазные симптомы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ)

ГЛГ (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) — редкое мультиорганное заболевание, возникающее вследствие нарушения иммунной регуляции. Характеризуется чрезмерной активацией макрофагов и гистиоцитов, которые фагоцитируют собственные клетки крови.

ГЛГ подразделяется на два основных типа.

• Семейный ГЛГ (первичный ГЛГ): обусловлен мутациями в генах PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2. Средний возраст на момент постановки диагноза — 1,8 года, чаще встречается у детей. Заболеваемость составляет от 1 до 225 случаев на 300 000 новорожденных. ¹⁾
• Вторичный ГЛГ (приобретенный ГЛГ): развивается на фоне инфекций (чаще всего ВЭБ), аутоиммунных заболеваний, злокачественных опухолей, приема лекарств (например, ингибиторов иммунных контрольных точек). ^{2, 3, 4, 5)} Средний возраст на момент постановки диагноза — около 50 лет.

Ниже приведены характеристики пациентов с ГЛГ, имеющих глазные симптомы (по данным обзора литературы, включающего 152 пациента).

• Средний возраст при глазных симптомах: 30,21±14,42 года
• Пол: мужчины 62%, женщины 38%
• Распределение: семейная форма 14, вторичная 138

Q Какой глазной симптом встречается чаще всего при ГЛГ?

A

По данным обзора литературы, включающего 152 пациента, наиболее частым симптомом является кровоизлияние в сетчатку — у 55 пациентов (36%). Далее следуют конъюнктивит (около 22%), кератит (около 10%) и отек диска зрительного нерва (10%).

2. Основные симптомы и клинические проявления

Субъективные симптомы

При ГЛГ описаны следующие субъективные глазные симптомы.

• Снижение остроты зрения: возникает из-за кровоизлияния в сетчатку, серозной отслойки сетчатки, поражения зрительного нерва и др.
• Боль в глазу, покраснение: вследствие сопутствующего конъюнктивита, кератита, увеита.
• Диплопия, косоглазие: появляются при нарушении подвижности глаз. Сообщается о случае PRF1-ассоциированного семейного ГЛГ, где острый эзотропия (15 призменных диоптрий) была первым симптомом. ¹⁾
• Отек век: из-за инфильтрации в орбиту и периорбитальную область.

Клинические находки

Основные находки, выявляемые при офтальмологическом обследовании, представлены по отделам.

Отдел	Основные находки
Задний отдел глаза (сетчатка)	Кровоизлияние в сетчатку (36%), серозная отслойка сетчатки (7%), периваскулярное образование муфт
Зрительный нерв	Отек диска зрительного нерва (10%)
Передний отдел глаза	Конъюнктивит (около 22%), кератит (около 10%)
Движения глаз	Ограничение отведения, замедленные саккады и нарушения плавного прослеживания

У пациента с семейным ГЛГ (11-летний мальчик, мутация PRF1) при флуоресцентной ангиографии глазного дна (ФАГ) выявлена локальная сосудистая проницаемость, соответствующая периваскулярному муфтообразованию, ишемия не обнаружена. ОКТ макулы была в норме. ¹⁾

Гистопатологически выявляется инфильтрация гистиоцитами трабекулярной сети и сосудистой оболочки.

Q Могут ли глазные симптомы предшествовать системным проявлениям?

A

Да. Описаны случаи семейного ГЛГ, ассоциированного с PRF1, когда острый сходящийся страбизм и промежуточный увеит (снежные комки, периваскулярное муфтообразование) были первыми симптомами, предшествовавшими системным проявлениям. ¹⁾ При системном обследовании на ГЛГ важна также офтальмологическая оценка.

3. Причины и факторы риска

Причины ГЛГ

• Семейный: мутации генов PRF1 (перфорин), UNC13D, STX11, STXBP2 являются основными причинами. В многоцентровом исследовании в Саудовской Аравии (25 случаев) наиболее частой была мутация PRF1. ¹⁾
• Инфекционный (вторичный): наиболее частый возбудитель — ВЭБ. Также описан случай ВЭБ-ассоциированного ГЛГ на фоне энцефалита у ребенка с системной красной волчанкой. ⁴⁾
• Лекарственная (вторичная): Сообщается о ГЛГ, вызванном ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI). Имеются сообщения о случаях ГЛГ, индуцированного атезолизумабом. ³⁾
• Связанная с аутоиммунными заболеваниями (вторичная): Возникает при СКВ, болезни Стилла у взрослых и др. Также сообщалось о развитии ГЛГ у пациентов с СКВ, получавших IFN-альфа. ⁵⁾

Факторы риска глазных осложнений

Wang и соавт. выявили глазные аномалии у 133 из 1525 пациентов (около 39%). К факторам риска глазных осложнений относятся:

• Пожилой возраст
• Наличие аутоиммунного заболевания
• Эритроцитопения
• Тромбоцитопения
• Повышение фибриногена (Fib)

Профессиональное дополнение

Тромбоцитопения является прямой причиной кровоизлияния в сетчатку. Повышенная проницаемость сосудов из-за избытка цитокинов участвует в механизме серозной отслойки сетчатки. Офтальмологическая оценка является важным элементом в лечении ГЛГ.

4. Диагностика и методы обследования

Диагностические критерии HLH-2004

Для диагностики ГЛГ используются критерии HLH-2004. Диагноз устанавливается при наличии 5 или более из следующих 8 пунктов. ^{1, 2, 4)}

1. Лихорадка
2. Спленомегалия
3. Цитопения (две или более линий): Hb <9 г/дл, PLT <100×10⁹/л, Neu <1,0×10⁹/л
4. Гипертриглицеридемия (ТГ ≥3,0 ммоль/л) или гипофибриногенемия (Фиб ≤1,5 г/л)
5. Гемофагоцитоз в костном мозге, селезенке или лимфатических узлах
6. Снижение или отсутствие активности NK-клеток
7. Гиперферритинемия (≥500 мкг/л)
8. Повышение sIL-2R (≥2400 МЕ/мл)

Критерии HLH-2004

Показания: Диагностические критерии, используемые в основном при семейном HLH и у детей.

Чувствительность: требуется выполнение не менее 5 из 8 критериев.

Молекулярная диагностика: идентификация мутаций, таких как PRF1 c.1081A>T p.(Arg361Trp), позволяет поставить окончательный диагноз. ¹⁾

H-score

Показания: инструмент оценки, полезный для взрослых и вторичного HLH (реактивный гемофагоцитарный синдром).

Пороговое значение: 138–169 баллов. При пороге 169 баллов точность классификации составляет 90%. ³⁾

Особенности: помогает в диагностике на основе вероятностного анализа клинических и лабораторных данных.

Офтальмологическое обследование

Офтальмологическое обследование включает следующее.

• Биомикроскопия с щелевой лампой: оценка воспаления переднего отрезка глаза и состояния роговицы
• Расширенная офтальмоскопия: выявление кровоизлияний в сетчатку, отека диска зрительного нерва, периваскулярных муфт
• Флюоресцентная ангиография глазного дна (ФАГ): оценка сосудистой проницаемости и ишемии¹⁾
• Оптическая когерентная томография (ОКТ): оценка морфологии макулы
• ОКТ-ангиография (ОКТА) и индоцианиновая зеленая ангиография (ИЦЗА): детальная оценка сосудистой структуры

Системное обследование

При подозрении на ГЛГ важно провести следующие системные исследования.

• Генетическое тестирование (секвенирование экзома): выявление мутаций в генах PRF1, UNC13D и др. ¹⁾ Полноэкзомное секвенирование полезно для диагностики семейного ГЛГ, связанного с PRF1.
• МРТ: оценка неврологического ГЛГ. Могут наблюдаться гиперинтенсивный сигнал на T2/FLAIR и усиление контраста. ¹⁾
• Биопсия костного мозга: подтверждение гемофагоцитоза

5. Стандартные методы лечения

Специфического лечения глазных симптомов не существует. Системная терапия ГЛГ также улучшает глазные симптомы. ¹⁾

Семейный ГЛГ (дети)

Протокол HLH-2004 является стандартным лечением.

• Индукция ремиссии: дексаметазон (10 мг/м²/сут) + этопозид + ежемесячный ВВИГ (17 недель) ¹⁾
• Интратекальный метотрексат (МТХ): добавляется при неврологическом ГЛГ
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): необходима для достижения длительной ремиссии. Проводится после индукции ремиссии. ¹⁾

В случае HLH, ассоциированного с PRF1, пациент не ответил на внутривенное введение метилпреднизолона, ВВИГ и плазмаферез, поэтому был переведен на протокол HLH-2004, а через 17 недель направлен на ТГСК. В этом случае глазные проявления оставались стабильными, прогрессирования изменений заднего отрезка глаза не наблюдалось. ¹⁾

Вторичный HLH (взрослые)

• Базовая схема: стероиды + ВВИГ + этопозид + циклоспорин (CsA) ²⁾
• Пример (сочетание с СКВ): пульс-терапия метилпреднизолоном 200 мг/сут × 5 дней + этопозид 100 мг × 3 раза в неделю (кумулятивная доза 1000 мг) + CsA 50 мг 2 раза в сутки ⁵⁾
• Пример HLH, индуцированного ИКИ: дексаметазон 20 мг + тоцилизумаб 8 мг/кг + анакинра + ММФ + этопозид 100 мг/м² ³⁾
• Пример EBV-ассоциированного HLH: ВВИГ + CsA + преднизолон ⁴⁾

Новые таргетные методы лечения

• ruxolitinib (ингибитор JAK1-2): может быть эффективен для блокирования цитокиновых сигналов³⁾
• anakinra (ингибитор IL-1): ожидается противовоспалительный эффект³⁾
• tocilizumab (ингибитор IL-6): используется для контроля цитокинового шторма³⁾
• emapalumab (анти-IFN-γ антитело): исследуется для применения при семейном ГЛГ¹⁾

Предостережения при лечении

• Необходимо обращать внимание на стероидную глаукому при длительном применении стероидов.
• Без лечения семейный ГЛГ приводит к летальному исходу в течение 1–2 месяцев после диагностики. Раннее начало лечения крайне важно.
• Смертность при вторичном ГЛГ у взрослых составляет 41–75%, медиана общей выживаемости в когорте США (68 пациентов) — 4 месяца. ²⁾

Q Существует ли специфическое лечение глазных симптомов?

A

Специфического лечения глазных симптомов не существует. Системная терапия HLH (протокол HLH-2004, включающий этопозид, дексаметазон и циклоспорин) также улучшает глазные симптомы. ¹⁾ Однако следует соблюдать осторожность в отношении стероидной глаукомы, вызванной длительным применением стероидов.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Считается, что глазные осложнения HLH возникают по следующим механизмам.

Цитокиновый шторм и нарушение иммунной регуляции

• Чрезмерная продукция Th1-цитокинов: значительное повышение IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12, sIL-2R.
• Устойчивая активация CD8⁺ T-клеток: сохраняется из-за нарушения иммунной регуляции.
• Дефицит PRF1 (семейный HLH): дисфункция перфорина приводит к неспособности цитотоксических T-клеток уничтожать клетки-мишени, что вызывает устойчивую аномальную иммунную активацию. ¹⁾

Влияние на ткани глаза

• Ретинальное кровоизлияние: основная причина — тромбоцитопения (тромбоциты <100×10⁹/л).
• Серозная отслойка сетчатки: вызвана повышением проницаемости сосудов из-за цитокинов и инфильтрацией гистиоцитов в сосудистую оболочку.
• Периваскулярное образование муфт: воспалительное изменение вследствие периваскулярной инфильтрации лимфоцитов и гистиоцитов. ¹⁾
• Отек диска зрительного нерва: вызван повышением внутричерепного давления или инфильтрацией гистиоцитов вокруг зрительного нерва.
• Гистопатологические данные: при аутопсии подтверждена инфильтрация гистиоцитов в трабекулярную сеть и сосудистую оболочку.

---

7. Новейшие исследования и перспективы (отчеты на стадии исследования)

Пациентам: обязательно прочитайте

Следующая информация относится к текущим исследованиям или клиническим испытаниям и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущем развитии медицины.

Выявление реальной ситуации с глазными осложнениями с помощью крупномасштабного скрининга

Ван и др. (2023) провели скрининговое исследование с участием 1525 человек и сообщили, что у 133 (около 39%) были выявлены глазные аномалии. В качестве факторов риска глазных осложнений были определены пожилой возраст, аутоиммунные заболевания, снижение количества эритроцитов, снижение количества тромбоцитов и повышение уровня фибриногена.

Сообщение о случае с первичными глазными симптомами при PRF1-ассоциированном семейном ГЛГ

Alzuabi и соавт. (2025) сообщили о случае 11-летнего мальчика с гомозиготной миссенс-мутацией в гене PRF1 (c.1081A>T p.(Arg361Trp)), у которого острая эзотропия (15 призменных диоптрий) и промежуточный увеит (снежные комки, периваскулярные муфты) развились до появления системных симптомов. ¹⁾ Этот случай показывает, что глазные симптомы могут быть первым и единственным проявлением ГЛГ.

Разработка новых таргетных методов лечения

Rubio-Perez и соавт. (2022) сообщили о применении мультитаргетной схемы, включающей руксолитиниб, анакинру и тоцилизумаб, при атезолизумаб-индуцированном ГЛГ, что привело к терапевтическому ответу. ³⁾ Цитокин-направленная терапия, такая как ингибирование JAK, IL-1 и IL-6, исследуется как новый подход к стероид-резистентному ГЛГ.

emapalumab (анти-IFN-γ моноклональное антитело) ожидается как средство для лечения семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ), и его основной механизм действия изучается как контроль цитокинового шторма путем блокирования пути IFN-γ. ¹⁾

---

8. Список литературы

1. Alzuabi アカントアメーバ角膜炎, et al. Ocular inflammation as first presenting feature of PRF1-associated familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:394.
2. Wi W, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with heat stroke: a case report. Medicine. 2023;102(21):e33842.
3. Rubio-Perez J, et al. Treatment-related hemophagocytic lymphohistiocytosis due to atezolizumab. J Med Case Rep. 2022;16:365.
4. Cheawcharnpraparn K, et al. Epstein-Barr virus encephalitis associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Rheumatol. 2024;22:98.
5. Zeng Z, et al. Interferon-alpha induced systemic lupus erythematosus complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 2023;14:1223062.