Колобома диска зрительного нерва

Ключевые моменты с первого взгляда

Колобома диска зрительного нерва — это врожденная аномалия диска зрительного нерва, вызванная незаращением задней части эмбриональной щели (глазничной щели).
Распространенность составляет от 3 до 8 на 100 000.
Проявляется четко очерченным белым углублением с центром в нижней части диска и аномальным ходом сосудов.
Острота зрения варьирует от более 1,0 до низкой в зависимости от степени вовлечения папилломакулярного пучка.
Может осложняться серозной отслойкой сетчатки или регматогенной отслойкой сетчатки.
Важен поиск системных осложнений, таких как синдром CHARGE и синдром почечной колобомы (мутация PAX2).
Легкая форма — колобома Фукса.

1. Что такое колобома диска зрительного нерва?

Колобома диска зрительного нерва — это врожденная аномалия, характеризующаяся аномальным расширением диска зрительного нерва и четко очерченным белым углублением. Она возникает из-за незаращения глазничной щели (эмбриональной щели), которая обычно закрывается на 7-й неделе беременности. Сосуды сетчатки отходят не из одного места, а из различных участков по краю или внутри углубления.

Если незаращение глазничной щели ограничено задней частью (со стороны зрительного нерва), возникает колобома зрительного нерва. При более обширном незаращении от передней к задней части формируется спектр от колобомы радужки до колобомы сосудистой оболочки. В общем спектре колобом колобома диска зрительного нерва соответствует заднему концу незаращения глазничной щели и является частью непрерывного спектра с колобомой радужки (передний конец), однако существует и изолированная локальная форма диска.

Код по МКБ-10: H47.319 (зрительный нерв).

Важно дифференцировать с синдромом утреннего сияния (Morning Glory). При синдроме утреннего сияния в центре диска наблюдается глиальная пролиферативная ткань, а сосуды имеют радиальный ход. При колобоме диска зрительного нерва глиальной пролиферации нет, углубление преимущественно в нижней части, а сосуды отходят из различных участков по краю или внутри углубления, что позволяет провести дифференциацию.

Q В чем разница между колобомой диска зрительного нерва и синдромом утреннего сияния?

Колобома диска зрительного нерва проявляется четко очерченным белым углублением с преимущественной локализацией в нижней части, сосуды отходят из различных участков по краю или внутри углубления. Глиальная пролиферативная ткань отсутствует. При синдроме утреннего сияния в центре диска имеется глиальная пролиферативная ткань, а сосуды радиально отходят от периферии диска. Оба являются врожденными аномалиями диска зрительного нерва, но могут быть дифференцированы при офтальмоскопии.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Фотография глазного дна при колобоме диска зрительного нерва. В области диска видна большая белесоватая вдавленная аномалия.

Shah PK, et al. Aicardi syndrome: the importance of an ophthalmologist in its diagnosis. Indian J Ophthalmol. 2009. Figure 1a. PMCID: PMC2683450. License: CC BY.

На фотографии глазного дна в области диска зрительного нерва определяется белесоватое, глубоко вдавленное поражение, указывающее на колобому диска зрительного нерва. С носовой стороны диска также видно четко очерченное бледное поражение, что свидетельствует о врожденных аномалиях глазного дна.

Субъективные симптомы

Острота зрения зависит от того, вовлечен ли папилломакулярный пучок в колобому и в какой степени. Она варьирует от более 1,0 до плохих случаев, но из-за аномалии зрительного нерва острота зрения часто снижена даже при отсутствии поражения макулы.

Снижение остроты зрения: зависит от степени вовлечения папилломакулярного пучка. При плохой остроте зрения может возникнуть косоглазие вследствие неиспользования.
Дефект поля зрения: часто возникает верхний дефект поля зрения, соответствующий нижней колобоме диска.
Косоглазие: при плохой остроте зрения может развиться косоглазие вследствие неиспользования.

Данные офтальмоскопии

На глазном дне наблюдается дефект диска зрительного нерва и нижележащих сетчатки и сосудистой оболочки, преимущественно в нижней части. Имеются аномалии хода сосудов; центральная артерия сетчатки делится позади диска, поэтому кажется, что из диска выходит множество артерий сетчатки. Верхний край диска часто сохраняется, и даже если весь диск вдавлен, вдавление типично более выражено внизу, чем вверху.

Область диска вдавлена, диск отсутствует или частично дефектен, а окружающие сосудистая оболочка, пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) и склера истончены. Ниже вдавления области диска имеются хориоретинальная атрофия и тигроидный вид вследствие незаращения эмбриональной щели.

Классификация

Колобома диска зрительного нерва классифицируется следующим образом в зависимости от распространенности:

Изолированная колобома диска зрительного нерва: обусловлена локализованным незаращением задней части глазной щели.
Сочетанная хориоретинальная колобома: указывает на более обширное незаращение глазной щели.
Комбинированный тип колобомы радужки и цилиарного тела : обширная форма, непрерывная от переднего до заднего конца.
Колобома Фукса : легкая форма, проявляющаяся атрофическим поражением, напоминающим конус, ниже диска зрительного нерва. Зрение часто относительно сохранено.

Осложнения

Глазные осложнения

Часто сочетается с колобомой радужки и колобомой сосудистой оболочки.
При сочетании с колобомой сосудистой оболочки и обширной зоной углубления может наблюдаться микрофтальмия.
Серозная отслойка сетчатки: может возникнуть даже при изолированной колобоме диска зрительного нерва.
Регматогенная отслойка сетчатки: может возникнуть вторично при сложной колобоме сосудистой оболочки.
Гипотония вследствие трансклеральной фильтрации: описаны случаи утечки водянистой влаги через дефект склеры ⁷⁾.

3. Причины, эпидемиология и факторы риска

Эпидемиология

Распространенность составляет 3–8 на 100 000. Односторонние и двусторонние случаи встречаются одинаково часто, большинство случаев спорадические, но часто имеется семейный анамнез. Сообщается о различных типах наследования: аутосомно-доминантном, аутосомно-рецессивном и X-сцепленном ⁴⁾.

Общая частота генетической диагностики колобом составляет менее 30% ⁵⁾. Многие спорадические случаи без идентифицированных мутаций предполагают участие факторов окружающей среды и нескольких генов-модификаторов.

Механизм развития

Эмбриональная щель (щель глазного бокала) образуется на вентральной стороне при формировании глазного бокала из нейроэктодермы на 4-й неделе беременности. Она завершается на 5-й неделе и начинает закрываться с 6-й недели. Закрытие прогрессирует от области экватора кпереди (в сторону радужки) и кзади (в сторону зрительного нерва) и завершается на 7-й неделе. Локализованный дефект закрытия заднего отдела приводит к колобоме зрительного нерва.

Связанные гены

Ген	Связанное заболевание	Примечания
PAX2	Синдром почечной колобомы (renal coloboma syndrome)	Участвует в определении вентральной части глаза и закрытии эмбриональной щели¹⁾
CHD7	Синдром CHARGE	Хромосома 8 (8q12.2), орфанное заболевание
FZD5	Синдромальная колобома + микрокорнеа	Рецептор сигнального пути Wnt²⁾

Системные осложнения

Колобома диска зрительного нерва может сочетаться со следующими системными синдромами.

Синдром CHARGE : синдром множественных пороков развития, названный по первым буквам: колобома (C), порок сердца (H), атрезия хоан (A), задержка роста (R), гипоплазия половых органов (G) и аномалии наружного уха (E). Ген CHD7 является причинным геном; признан редким заболеванием.
Синдром Айкарди : сопровождается агенезией мозолистого тела, эпилепсией и задержкой психического развития. Чаще встречается у девочек. Колобома часто проявляется в виде множественных лакун в сосудистой оболочке и сетчатке.
Синдром почечной колобомы : вызван мутацией гена PAX2. Сочетается с аномалиями развития почек и мочевыводящих путей. Требуется длительное наблюдение за функцией почек. Мутация со сдвигом рамки считывания c.76delG в гене PAX2 была идентифицирована в семьях с фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС); фенотипический спектр шире, чем считалось ранее ¹⁾.

Q Сопровождается ли колобома диска зрительного нерва системными осложнениями?

Она может сочетаться с системными синдромами, такими как синдром CHARGE (множественные пороки развития вследствие мутации CHD7, редкое заболевание), синдром Айкарди (агенезия мозолистого тела, эпилепсия, преобладание у девочек) и синдром почечной колобомы (мутация PAX2, аномалии почек и мочевыводящих путей). При двустороннем поражении или наличии системных проявлений рекомендуется консультация педиатра и генетическое консультирование.

4. Диагностика и методы обследования

Метод диагностики

Диагноз можно поставить только на основании офтальмоскопии. Ключевыми диагностическими признаками являются четко очерченное белое углубление, преимущественно в нижней части диска, и характерная аномалия хода сосудов (множество сосудов, отходящих от края или изнутри углубления). Для подтверждения диагноза используются УЗИ, МРТ, КТ и оптическая когерентная томография (ОКТ).

Хотя спорадические случаи встречаются часто, возможен и семейный анамнез, поэтому необходим тщательный сбор семейного анамнеза.

Для поиска внутричерепных пороков развития (например, агенезии мозолистого тела) необходима МРТ/КТ головы. Проводится консультация педиатра для исключения системных осложнений, таких как синдром CHARGE или синдром Айкарди.

Обследования

Обследование	Цель
Осмотр глазного дна (с расширением зрачка)	Оценка формы диска зрительного нерва, хода сосудов и отслойки сетчатки
ОКТ (оптическая когерентная томография)	Детальная оценка структуры диска зрительного нерва и макулы
Ультразвуковое исследование (В-режим)	Поиск отслойки сетчатки при плохой визуализации глазного дна
Исследование поля зрения	Оценка паттерна дефекта поля зрения (верхний дефект поля зрения и т.д.)
МРТ головы	Поиск осложнений ЦНС, таких как агенезия мозолистого тела и энцефалоцеле
УЗИ почек	Скрининг синдрома почечной колобомы
Генетическое тестирование	Поиск мутаций в PAX2, CHD7 и др. (при двусторонних или синдромальных случаях)

Дифференциальная диагностика

Дифференциальные заболевания	Дифференциальные признаки
Синдром утреннего сияния (morning glory syndrome)	Глиальная пролиферация в центре диска, сосуды радиальные. При колобоме углубление преимущественно внизу, без глиальной пролиферации
Перипапиллярная стафилома	Заднее выпячивание склеры вокруг диска. Колобома — это дефект самого диска
Дисковый ПГСТ/ПГСТ (персистирующая гиалоидная артерия)	С стекловидным тяжем и складками сетчатки. Глазное дно отличается от колобомы
Мегалопапилла	Диск увеличен в диаметре, но форма почти нормальная. Нет экскавации или сосудистых аномалий ⁵⁾
Гипоплазия зрительного нерва	Диск малый (соотношение DM/DD ≥ 3,2). При колобоме диск увеличен и экскавирован
Глаукоматозная атрофия зрительного нерва	Прогрессирующее расширение экскавации и повышение внутриглазного давления. Колобома непрогрессирующая с нормальным давлением

5. Стандартное лечение

Колобома диска зрительного нерва является врожденной структурной аномалией, радикального лечения не существует. Основное лечение — симптоматическое, в зависимости от наличия и типа осложнений.

Наблюдение

Поскольку это непрогрессирующая врожденная аномалия, при отсутствии осложнений, таких как серозная отслойка сетчатки, проводится регулярное наблюдение глазного дна. В детском возрасте рекомендуется осмотр глазного дна с расширенным зрачком каждые полгода-год.

Лечение серозной отслойки сетчатки

Единого мнения о лечении серозной отслойки сетчатки нет, описаны случаи спонтанного разрешения. Иногда проводится наблюдение в течение нескольких месяцев. Если улучшения не наступает, рассматривается хирургическое вмешательство.

Предполагается, что структурная аномалия углубления позволяет стекловидному телу проникать в субретинальное пространство, также предполагается возможность поступления спинномозговой жидкости через сообщение между углублением и субарахноидальным пространством.

Лечение регматогенной отслойки сетчатки

При регматогенной отслойке сетчатки проводится витрэктомия и фотокоагуляция вокруг углубления. Послеоперационный зрительный прогноз не всегда благоприятный.

Метод репозиции сетчатки с использованием фибринового клея применялся при отслойке сетчатки, связанной с колобомой, при котором фибриновый клей наносится вокруг разрыва сетчатки по краю колобомы для усиления адгезии ³⁾. В некоторых случаях достигнуто улучшение остроты зрения до 20/50.

Лечение амблиопии

При плохой остроте зрения, особенно односторонней, проводится коррекция рефракции и окклюзионная терапия (закрывание здорового глаза). Важно раннее вмешательство в детском возрасте. Однако при снижении зрения из-за структурной аномалии самого зрительного нерва эффективность лечения амблиопии ограничена.

Системное лечение

Случаи, сочетающиеся с синдромом CHARGE: необходимо мультидисциплинарное ведение с участием кардиохирургии, оториноларингологии и эндокринологии.
Синдром почечной колобомы: долгосрочное наблюдение за функцией почек.
Генетическое консультирование: рекомендуется при двусторонних или синдромальных случаях.

Q Как лечить отслойку сетчатки, связанную с колобомой диска зрительного нерва?

Серозная отслойка сетчатки может спонтанно регрессировать, поэтому сначала проводится наблюдение в течение нескольких месяцев. При регматогенной отслойке выполняются витрэктомия и фотокоагуляция вокруг вдавления. В последнее время сообщается об усилении адгезии с использованием фибринового клея. Однако послеоперационный зрительный прогноз не всегда благоприятный.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

Процесс закрытия эмбриональной щели

Глазной бокал формируется из нейроэктодермы на 4-й неделе беременности. На вентральной стороне глазного бокала возникает эмбриональная щель (глазная щель), через которую проходит гиалоидная артерия. Эта щель завершает формирование на 5-й неделе и начинает закрываться с 6-й недели. Закрытие начинается вблизи экватора и прогрессирует кпереди (в сторону радужки) и кзади (в сторону зрительного нерва), завершаясь на 7-й неделе. Локализованное нарушение закрытия в заднем отделе приводит к колобоме зрительного нерва.

В процессе закрытия участвует эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП). Клетки нейрального эпителия сетчатки по краю эмбриональной щели разрушают базальную мембрану, приобретают мезенхимальные свойства и сливаются. Нарушение этого процесса вызывает колобому⁶⁾.

Молекулярные механизмы

Ген PAX2 участвует в вентральной детерминации глаза и, как полагают, играет роль в закрытии эмбриональной щели. Мутации PAX2 вызывают синдром почечной колобомы. Мутация со сдвигом рамки считывания c.76delG гена PAX2 была идентифицирована в семье с ФСГС, и фенотип синдрома почечной колобомы шире, чем считалось ранее¹⁾.

Ген FZD5 кодирует рецептор сигнального пути Wnt. Мутации с потерей функции нарушают лиганд-зависимую активацию Wnt-сигналинга, что приводит к незакрытию эмбриональной щели и микрокорнеа. Наследование происходит по рецессивному типу²⁾.

Ген CHD7 кодирует фактор ремоделирования хроматина и участвует в дифференцировке и миграции клеток нервного гребня. Мутации вызывают синдром CHARGE.

Механизм серозной отслойки сетчатки

Предполагается, что из-за структурной аномалии экскавации стекловидное тело попадает в субретинальное пространство. Также предполагается возможность поступления спинномозговой жидкости через сообщение между экскавацией и субарахноидальным пространством, что считается одной из причин трудности лечения серозной отслойки сетчатки.

Прогноз и течение

Колобома диска зрительного нерва является непрогрессирующей, фиксированной врожденной аномалией. Осложнение в виде отслойки сетчатки является основным фактором, ухудшающим зрительный прогноз. Даже после витрэктомии по поводу регматогенной отслойки сетчатки зрительный прогноз часто неблагоприятен.

7. Новейшие исследования и перспективы

Расширение фенотипического спектра мутаций PAX2

Hu и соавт. (2024) сообщили об идентификации мутации сдвига рамки считывания c.76delG в гене PAX2 в семье с фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) ¹⁾. Фенотип синдрома почечной колобомы шире, чем считалось ранее, и важность скрининга функции почек у пациентов с колобомой диска зрительного нерва была вновь подчеркнута. Предполагается расширение показаний для оценки функции почек у пациентов с колобомой.

FZD5 и аномалии сигнального пути Wnt

Cortes-Gonzalez и соавт. (2024) сообщили, что гомозиготная миссенс-мутация (p.M160V) в гене FZD5 вызывает симптоматическую глазную колобому и микрокорнею ²⁾. Функциональный анализ подтвердил, что лиганд-зависимая активация сигнального пути Wnt нарушается при рецессивном типе наследования. Генетическая диагностика колобомы составляет менее 30%, и идентификация новых генов-причин, как ожидается, улучшит диагностику.

Новые хирургические методы лечения отслойки сетчатки

Jain и соавт. (2024) сообщили об улучшении окончательной остроты зрения до 20/50 после ретинопексии с использованием фибринового клея при отслойке сетчатки, связанной с колобомой ³⁾. Метод нанесения фибринового клея вокруг разрыва сетчатки по краю колобомы для усиления адгезии рассматривается как дополнительный вариант к традиционной витрэктомии с фотокоагуляцией. Накопление случаев и проверка долгосрочных результатов являются задачами на будущее.

8. Ссылки

Hu X, Lin W, Luo Z, Zhong Y, Xiao X, Tang R. Frameshift Mutation in PAX2 Related to FSGS. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70006.
Cortes-Gonzalez V, Rodriguez-Morales M, Ataliotis P, et al. Homozygosity for a hypomorphic mutation in FZD5 causes syndromic ocular coloboma with microcornea. Hum Genet. 2024;143:1509-1521.
Jain KS, Upadhyaya A, Raval VR. Fibrin-glue-assisted retinopexy for coloboma-associated retinal detachment. Indian J Ophthalmol. 2024.
Pang CP, Lam DS. Differential occurrence of mutations causative of eye anomalies in families and sporadic patients with ocular coloboma. Hum Mutat. 2005;25(4):330.
Onwochei BC, Simon JW, Bateman JB, Couture KC, Mir E. Ocular colobomata. Surv Ophthalmol. 2000;45(3):175-194.
Chang L, Blain D, Bertuzzi S, Brooks BP. Uveal coloboma: clinical and basic science update. Curr Opin Ophthalmol. 2006;17(5):447-470.
Scemla B, Duroi Q, Duraffour P, Souedan V, Brezin AP. Transscleral filtration revealing a chorioretinal coloboma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;21:101003.