Глазокожный альбинизм (глазной альбинизм)

Ключевые моменты

Группа наследственных заболеваний, характеризующихся врожденным снижением выработки меланина, приводящим к дефициту пигментации глаз, кожи и волос.
Существуют два основных типа: глазокожный альбинизм (ОКА, аутосомно-рецессивное наследование) и глазной альбинизм (ОА, X-сцепленное рецессивное наследование).
Наиболее распространены 4 типа ОКА (1–4) (гены TYR, OCA2, TYRP1, SLC45A2) и тип ОА1 (ген GPR143).
Триада симптомов: нистагм, светобоязнь, снижение остроты зрения; сопровождается альбинотическим глазным дном и гипоплазией макулы (отсутствие фовеальной ямки).
Радикального лечения нет; основой ведения являются коррекция рефракции, лечение амблиопии, светозащитные очки и помощь слабовидящим.
Это непрогрессирующее заболевание, но прогноз зрения зависит от типа; с возрастом нистагм имеет тенденцию уменьшаться.

1. Что такое глазокожный альбинизм (глазной альбинизм)?

Глазокожный альбинизм (OCA) и глазной альбинизм (OA) — это группа наследственных заболеваний, характеризующихся врожденным снижением выработки меланина, что приводит к альбинизму. Меланин вырабатывается в пути синтеза меланина, где тирозиназа является ключевым ферментом; мутации в генах этого пути вызывают дефицит пигмента.

При OCA снижение пигментации наблюдается в коже, волосах и глазах; наследование аутосомно-рецессивное (AR). В настоящее время известны четыре основных типа OCA1–4, каждый из которых вызван мутациями в разных генах.

OA — это форма, при которой симптомы ограничены глазами, и наследуется по X-сцепленному рецессивному типу (XLR). Чаще встречается у мужчин, женщины-носители либо бессимптомны, либо имеют лишь мозаичные изменения глазного дна. OA1 тип вызывается мутациями в гене GPR143 и характеризуется нарушением формирования меланосом (пигментных гранул).

Оба типа сопровождаются нистагмом, светобоязнью и снижением остроты зрения вследствие недостатка пигмента в глазах. Гипоплазия макулы является общим важным признаком, а отсутствие фовеолярной впадины на ОКТ служит диагностическим критерием.

2. Классификация

Классификация глазокожного альбинизма и глазного альбинизма представлена ниже.

Тип	Ген-причина	Тип наследования	Основные особенности
OCA1	TYR (тирозиназа)	Аутосомно-рецессивный	Наиболее тяжелая форма. Значительная недостаточность пигментации кожи и волос
OCA2	OCA2	аутосомно-рецессивный	Наиболее частый тип. Степень недостатка пигмента умеренная.
OCA3	TYRP1 (тирозиназа-связанный белок 1)	Аутосомно-рецессивный	Чаще встречается у лиц африканского происхождения
OCA4	SLC45A2 (меланосомный мембранный транспортер)	Аутосомно-рецессивный	Чаще встречается у азиатов
OA1	GPR143 (G-белковый рецептор)	X-сцепленный рецессивный	Ограничен глазом. Чаще у мужчин, женщины-носители имеют мозаичное глазное дно

OCA1 проявляется наиболее тяжелой гипопигментацией из-за полного отсутствия или значительного снижения активности тирозиназы. OCA2 возникает из-за дисфункции белка OCA2 (участвующего в регуляции pH меланосом) и является наиболее частым типом среди всех ОСА. OCA4 обусловлен мутациями SLC45A2 (транспортер мембраны меланосом) и чаще встречается у лиц восточноазиатского происхождения.

Синдромальный альбинизм

Также известен синдромальный альбинизм, при котором снижение выработки меланина проявляется как часть системного заболевания.

3. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Триада альбинизма: нистагм, светобоязнь, снижение остроты зрения. Нистагм чаще горизонтальный маятникообразный, отмечается с раннего возраста. Светобоязнь отражает снижение светозащитной функции меланина, вызывая сильный дискомфорт на улице. Снижение остроты зрения в основном обусловлено гипоплазией макулы, корригированная острота зрения варьирует от 0,1 до 0,5.

Данные офтальмоскопии

Альбинотическое глазное дно является характерным признаком данного заболевания; из-за недостатка меланина в пигментном эпителии сетчатки (ПЭС) просвечивают сосуды хориоидеи.

При ОКА (глазокожном альбинизме) депигментация глазного дна выражена сильно, также повышается прозрачность радужки. При освещении радужки во время осмотра виден красный рефлекс, радужка выглядит полупрозрачной. При ОА (глазном альбинизме) депигментация сетчатки относительно слабая.

Оба типа сопровождаются гипоплазией фовеа (foveal hypoplasia). На ОКТ отсутствует фовеальная ямка (foveal pit), структура сетчатки в области фовеа уплощена. При флюоресцентной ангиографии глазного дна бессосудистая зона вокруг фовеа (FAZ) отсутствует или уменьшена. Эти данные важны для объективной оценки гипоплазии фовеа.

ЭРГ и электрофизиология

ЭРГ нормальна при Х-сцепленном рецессивном наследовании (OA1). Существуют также типы, сопровождающиеся высокой миопией и проявляющие признаки неполной стационарной ночной слепоты (подобно CSNB), однако их генетическая форма неизвестна.

Признаки носителей (тип OA1)

При типе OA1 (Х-сцепленное рецессивное наследование) на глазном дне матери-носительницы появляются характерные признаки. В периферической сетчатке наблюдаются пятнистые участки депигментации (мозаичное глазное дно), что обусловлено неравномерной инактивацией Х-хромосомы (лионизацией), приводящей к мозаичному смешению пигментированных и непигментированных клеток. В диагностике OA1 выявление мозаичного глазного дна у матери является важным ключом к семейной диагностике.

4. Причины и факторы риска

Нарушение пути синтеза меланина

Выработка меланина происходит в меланосомах внутри меланоцитов (пигментных клеток). Аминокислота тирозин окисляется тирозиназой (TYR) до ДОФА, которая затем превращается в дофахинон. Из дофахинона образуется эумеланин (черно-коричневый, с высокой фотозащитной функцией) или феомеланин (красно-желтый).

Молекулярные механизмы каждого типа следующие:

OCA1 (мутация TYR): Полное или значительное отсутствие продукции меланина из-за дефицита (тип OCA1a: полный дефицит) или снижения (тип OCA1b: температурно-чувствительный) активности тирозиназы.
OCA2 (мутация OCA2): Белок OCA2 отвечает за регуляцию pH меланосом (транспорт ионов хлора). Нарушение регуляции pH приводит к косвенной инактивации тирозиназы и снижению продукции меланина.
OCA3 (мутация TYRP1): TYRP1 (тирозиназа-связанный белок 1) участвует в поздних этапах синтеза меланина. Потеря функции приводит к снижению продукции меланина.
OCA4 (мутация SLC45A2): Потеря функции SLC45A2 (транспортер мембраны меланосом) нарушает поступление субстрата в меланосомы.
OA1 (мутация GPR143): Потеря функции GPR143 (G-белок-связанного рецептора на меланосомах) приводит к аномальному увеличению меланосом (макромеланосомы), нарушая нормальную продукцию и распределение пигмента.

Тип наследования и риск

ОКА (ОКА1–4) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Если оба родителя являются носителями (гетерозиготами), риск рождения больного ребенка составляет 1/4 (25%).

ОА1 наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Если мальчик наследует мутантный ген от матери-носительницы, вероятность развития заболевания составляет 1/2 (50%). Женщины, как правило, являются бессимптомными носителями, но могут иметь мозаичное глазное дно, как описано выше.

Аномалия перекреста нервных волокон в хиазме

В норме нервные волокна, исходящие из височной сетчатки, проецируются на ипсилатеральное латеральное коленчатое тело (ЛКТ), а волокна из носовой сетчатки перекрещиваются в хиазме. При альбинизме возникает хиазмальный мисраутинг (аномальный перекрест в хиазме), при котором даже волокна из височной сетчатки чрезмерно перекрещиваются на противоположную сторону. Эта аномалия является причиной нарушения стереоскопического зрения и выявляется как перекрестный асимметричный паттерн на зрительных вызванных потенциалах (ЗВП).

5. Диагностика и методы обследования

Клинические критерии диагностики

Если присутствуют все четыре признака — альбинотическое глазное дно, нистагм, светобоязнь и просвечивание радужки — клинический диагноз не представляет трудностей. Особенно альбинотическое глазное дно является высокоспецифичным признаком данного заболевания и полезно для дифференциальной диагностики с другими состояниями. Часто заболевание выявляется в младенческом или раннем детском возрасте, когда ребенок обращается к офтальмологу по поводу нистагма или светобоязни.

Офтальмологическое обследование

ОКТ (оптическая когерентная томография): подтверждает отсутствие фовеальной ямки (foveal pit). Это обязательное исследование для объективной оценки гипоплазии макулы; отсутствие ямки служит основанием для диагноза.
Флюоресцентная ангиография (ФАГ): подтверждает исчезновение или уменьшение бессосудистой зоны вокруг макулы (FAZ). Полезна для оценки степени гипоплазии макулы.
ЭРГ (электроретинограмма): при типе OA1 нормальная. Используется для дифференциации от типа, напоминающего неполную форму CSNB.
ВЭП (зрительные вызванные потенциалы): используется для выявления хиазмального неправильного направления (chiasmal misrouting). Обычно реакция контралатеральной затылочной области на стимуляцию каждого глаза симметрична, но при альбинизме характерно перекрестная асимметрия (преобладание контралатеральной реакции при височной стимуляции).

При осмотре мальчика с подозрением на тип OA1 (X-сцепленное рецессивное наследование) обязательно проверьте глазное дно матери. У матерей-носителей часто наблюдаются депигментированные пятна (мозаичное глазное дно) на периферии сетчатки, что является решающим признаком для диагностики носительства. Если установлено носительство, можно точно сообщить о риске заболевания для будущих братьев при генетическом консультировании.

Генетическое тестирование

Проводится поиск генов-причин ОКА1–4 и ОА1 (GPR143). Используются панельные генетические тесты или полноэкзомное секвенирование. Определение генотипа полезно для постановки окончательного диагноза, генетического консультирования и прогноза (ОКА1 является наиболее тяжелой формой).

Дифференциальная диагностика

Синдром Ваарденбурга является важным дифференциальным диагнозом. Синдром Ваарденбурга — это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся гетерохромией радужки, системной депигментацией и глухотой, вызванное мутациями в генах PAX3 или MITF. На глазном дне наблюдаются легкие депигментированные изменения, но, в отличие от альбинизма, гипоплазия желтого пятна отсутствует. Наличие глухоты и тип гетерохромии радужки являются ключевыми дифференциальными признаками.

6. Стандартные методы лечения

Радикального лечения не существует. Основой ведения является индивидуальное симптоматическое лечение симптомов и осложнений, а также помощь слабовидящим.

Коррекция рефракции и лечение амблиопии

Коррекция рефракции является наиболее важным терапевтическим вмешательством для лечения амблиопии. Коррекция близорукости и астигматизма проводится с раннего возраста для стимуляции зрительного развития. Назначение очков проводится с младенческого возраста, а рефракция регулярно проверяется.

При анизометропии проводят тренировку амблиопии с помощью окклюзии здорового глаза. Правильная коррекция рефракции и лечение амблиопии в детском возрасте напрямую связаны с максимальным сохранением остаточного зрения.

Светозащитные очки (против светобоязни)

Из-за отсутствия меланина, блокирующего свет, сохраняется сильная светобоязнь. Светозащитные очки (светофильтры) уменьшают светобоязнь и улучшают качество зрения. Они также эффективны для защиты от ультрафиолета и яркого света на улице. Цвет линз подбирается индивидуально в зависимости от симптомов, и рекомендуется начинать использование с детского возраста.

Лечение нистагма

Хирургическое вмешательство (операция на наружных мышцах глаза) при нистагме обычно не проводится. При выраженном аномальном положении головы могут использоваться призматические очки для его коррекции. Влияние нистагма на остроту зрения варьируется в зависимости от случая, но с возрастом нистагм имеет тенденцию становиться менее заметным.

Слабовидение

Поскольку нарушения зрения при данном заболевании трудно поддаются радикальному лечению, важное значение имеет слабовидение, направленное на максимальное использование остаточного зрения.

Оптические вспомогательные средства: увеличительные очки (монокуляры, бинокли, очки для слабовидящих), увеличительные устройства для чтения.
Неоптические вспомогательные средства: учебники и распечатки с увеличенным шрифтом, подставка для книг, планшет
Оптимизация освещения: обеспечение необходимой освещенности при избегании бликов
Поддержка в школе: расположение парт (ближе к доске), увеличенные учебные материалы, использование планшетов

В школьном возрасте организация образовательной среды (расположение парт, увеличенные учебные материалы) необходима для поддержки обучения. Рекомендуется сотрудничество со специализированными учреждениями по зрительной реабилитации.

Уход за кожей (при ОКА)

При ОКА из-за дефицита меланина в коже снижена защита от ультрафиолетового излучения. Необходимо тщательно соблюдать меры защиты от УФ-лучей (солнцезащитные средства с SPF 30 и выше, ношение головных уборов и одежды с длинными рукавами, использование зонтов от солнца). В долгосрочной перспективе повышается риск рака кожи (базальноклеточного и плоскоклеточного), поэтому важно наблюдение у дерматолога.

Генетическое консультирование

ОКА (аутосомно-рецессивный тип) и ОА1 (X-сцепленный рецессивный тип) являются наследственными заболеваниями, поэтому генетическое консультирование семьи имеет важное значение. Необходимо точно сообщить риск рецидива в зависимости от типа наследования и объяснить значение диагностики носительства (особенно у матерей при ОА1).

7. Патофизиология и подробный механизм развития

Молекулярные механизмы каждого типа

Синтез меланина происходит в меланосомах меланоцитов. В процессе синтеза тирозин → ДОФА → дофахинон → эумеланин (черно-коричневый) или феомеланин (красно-желтый) тирозиназа действует как скорость-лимитирующий фермент.

Молекулярные характеристики каждого типа представлены ниже.

ОКА1: дефицит активности тирозиназы (TYR) (тип ОКА1а) или значительное снижение (тип ОКА1b: температурно-чувствительная мутация) приводят к почти полному отсутствию выработки меланина. Самый тяжелый из всех типов.
ОКА2: потеря функции белка ОКА2 (мембранный белок меланосом, участвующий в транспорте ионов хлора) приводит к повышению pH меланосом и косвенной инактивации тирозиназы.
ОКА3: потеря функции TYRP1 (тирозиназа-связанный белок 1) специфически нарушает выработку эумеланина.
ОКА4: потеря функции SLC45A2 (мембранный транспортер меланосом) нарушает поступление субстрата в меланосомы. У восточноазиатских популяций частота этого типа высока.
OA1: Потеря функции GPR143 (G-белок-связанного рецептора на меланосомах) приводит к увеличению меланосом (макромеланосомы), нарушая продукцию и распределение пигмента.

Механизм развития гипоплазии желтого пятна

Для нормальной дифференцировки фовеа в эмбриональном периоде необходим сигнал меланина, происходящий из пигментного эпителия сетчатки (RPE). При дефиците меланина этот сигнал нарушается, что приводит к незавершенной миграции и накоплению колбочек в фовеа и отсутствию формирования фовеальной впадины (гипоплазия желтого пятна). Поскольку это нарушение развития не может быть исправлено после рождения, гипоплазия желтого пятна является постоянным признаком.

Дефицит пигмента в пигментном эпителии сетчатки и рассеяние света

Меланин нормального РПЭ поглощает падающий свет и предотвращает рассеяние света, улучшая качество зрения. При альбинизме меланин РПЭ отсутствует, что увеличивает внутриглазное рассеяние света, снижая контрастную чувствительность и вызывая нарушение зрения.

Chiasmal misrouting (аномальное перекрещивание в зрительном перекресте)

В норме нервные волокна из носовой половины сетчатки перекрещиваются на противоположную сторону в зрительном перекресте, а волокна из височной половины проецируются на ту же сторону (неперекрещивающиеся). При альбинизме это разделение нарушается, и волокна из височной половины, которые в норме не должны перекрещиваться, чрезмерно перекрещиваются на противоположную сторону (chiasmal misrouting).

Эта аномалия нарушает баланс поступления информации от правого и левого глаза в противоположные полушария мозга, что препятствует формированию бинокулярного стереозрения. На ЗВП это проявляется как «перекрестная асимметрия»: при стимуляции одного глаза регистрируется большая положительная волна в контралатеральной затылочной области, где в норме ответа быть не должно. Этот признак характерен для электрофизиологической диагностики данного заболевания.

8. Прогноз и течение

Глазокожный альбинизм и глазной альбинизм являются непрогрессирующими заболеваниями. Симптомы не ухудшаются с возрастом, течение относительно стабильное.

Тяжесть снижения зрения значительно варьирует в зависимости от типа. Наиболее тяжелым является тип OCA1, который имеет самый плохой зрительный прогноз среди альбинизма. Типы OCA2, 3, 4 и OA1 часто протекают относительно легко. Корригированная острота зрения варьирует от 0,1 до 0,5, а степень гипоплазии желтого пятна является основным фактором, определяющим зрительный прогноз.

С возрастом нистагм имеет тенденцию становиться менее заметным. Это связано с развитием фиксации и компенсаторной адаптацией, и уменьшение нистагма может способствовать улучшению зрения.

Долгосрочный уход за слабовидящими необходим для поддержания зрительных функций и улучшения качества жизни. В школьном возрасте требуется организация учебной среды, а в более старшем возрасте — профессиональное обучение и поддержка в трудоустройстве, в зависимости от этапа жизни.

При синдромальном альбинизме (синдром Чедиака-Хигаси, синдром Германски-Пудлака) помимо глазных проявлений необходимо учитывать прогноз системных осложнений (иммунодефицит, склонность к кровотечениям). При ОКА из-за дефицита меланина в коже резко снижается защита от ультрафиолета, что в долгосрочной перспективе повышает риск рака кожи (базальноклеточного и плоскоклеточного).

Q Насколько может улучшиться зрение у ребенка с альбинизмом?

В зависимости от степени гипоплазии макулы корригированная острота зрения варьируется от 0,1 до 0,5. Радикального лечения нет, но с помощью правильной коррекции рефракции и ухода за слабовидящими можно максимально использовать остаточное зрение. С возрастом нистагм имеет тенденцию уменьшаться, что может привести к улучшению зрительных функций.

Q Как отличить глазной альбинизм (ГА) от кожно-глазного альбинизма (КГА)?

КГА сопровождается обширной гипопигментацией кожи, волос и глаз, тогда как ГА ограничивается только симптомами со стороны глаз. ГА наследуется по X-сцепленному рецессивному типу, и мозаичные депигментированные пятна на периферическом глазном дне матери могут служить признаком носительства. Диагноз подтверждается генетическим тестированием (ген GPR143).

Q На что следует обратить внимание в повседневной жизни при альбинизме?

Важны постоянное ношение солнцезащитных очков (для борьбы со светобоязнью), защита от ультрафиолета (солнцезащитный крем, головные уборы, одежда с длинными рукавами) и оптимизация освещения в помещении. В рамках помощи при слабовидении полезно использование луп и увеличивающих устройств для чтения. В школьном возрасте необходима адаптация образовательной среды (рассадка, увеличенные учебные материалы) для поддержки обучения. Что касается кожи, ежедневный самоосмотр и регулярные визиты к дерматологу важны для долгосрочной профилактики рака кожи.

Список литературы

Grønskov K, Ek J, Brondum-Nielsen K. Oculocutaneous albinism. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:43. doi:10.1186/1750-1172-2-43. PMID: 17980020
Thomas MG, Zippin J, Brooks BP. Oculocutaneous Albinism and Ocular Albinism Overview. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2023. NBK ID: NBK590568
Neveu MM, Padhy SK, Ramamurthy S, et al. Ophthalmological Manifestations of Oculocutaneous and Ocular Albinism: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2022;16:1569-1587. doi:10.2147/OPTH.S329282. PMID: 35637898
Thomas MG, Kumar A, Mohammad S, et al. Structural Grading of Foveal Hypoplasia Using Spectral Domain Optical Coherence Tomography; A Predictor of Visual Acuity? Ophthalmology. 2011;118(8):1653-1660. doi:10.1016/j.ophtha.2011.01.028. PMID: 21529956
Introne WJ, Huizing M, Malicdan MCV, O’Brien KJ, Gahl WA. Hermansky-Pudlak Syndrome. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2000 [updated 2023]. NBK ID: NBK1287