眼皮膚白子症（眼白子症）

ひとめでわかるポイント

1. 眼皮膚白子症（眼白子症）とは

眼皮膚白子症（OCA：Oculocutaneous Albinism）および眼白子症（OA：Ocular Albinism）は、先天的なメラニン産生の低下によって白子症を呈する遺伝性疾患群の総称である。メラニンはチロシナーゼを律速酵素とするメラニン合成経路で産生され、この経路に関わる遺伝子の変異が色素欠乏をもたらす。

OCAは皮膚・頭髪・眼のいずれにも色素低下が生じ、常染色体劣性遺伝（AR）を呈する。現在OCA1〜4の4型が主要型として知られ、それぞれ異なる遺伝子の変異を原因とする。

OAは眼に症状が限局した型であり、X連鎖劣性遺伝（XLR）を呈する。男性に多く、女性保因者は無症状または眼底のモザイク所見を呈するにとどまる。OA1型はGPR143遺伝子の異常によって起こり、メラノソーム（色素小体）の形成異常を特徴とする。

両型とも眼の色素欠乏に伴い、眼振・羞明・視力低下が生じる。黄斑低形成は共通した重要所見であり、OCTでの中心窩陥凹欠如が診断の根拠となる。

2. 分類

眼皮膚白子症および眼白子症の分類を以下に示す。

型	原因遺伝子	遺伝形式	主な特徴
OCA1	TYR（チロシナーゼ）	常染色体劣性	最重症型。皮膚・頭髪の色素が著しく欠乏
OCA2	OCA2	常染色体劣性	最頻型。色素欠乏の程度は中等度
OCA3	TYRP1（チロシナーゼ関連タンパク1）	常染色体劣性	アフリカ系に多い
OCA4	SLC45A2（メラノソーム膜輸送体）	常染色体劣性	アジア系での報告が多い
OA1	GPR143（Gタンパク共役受容体）	X連鎖劣性	眼に限局。男性に多く、女性保因者はモザイク眼底

OCA1はチロシナーゼの活性が完全に欠損または著しく低下するため、最も重症な色素欠乏を呈する。OCA2はOCA2タンパク（メラノソームのpH調節に関与）の機能異常により生じ、全OCA型の中で頻度が高い。OCA4はSLC45A2（メラノソーム膜の輸送体）の変異によるもので、東アジア系での報告が多い。

症候群性白子症

メラニン産生低下が全身疾患の一部として現れる症候群性白子症も知られている。

3. 主な症状と臨床所見

自覚症状

白子症の三主徴は眼振・羞明・視力低下である。眼振は水平方向の振子状眼振が多く、生後早期から認められる。羞明はメラニンによる光遮断機能の低下を反映し、屋外での強い苦痛を生じる。視力低下は黄斑低形成を主因とし、矯正視力は0.1〜0.5程度と幅がある。

眼底所見

白子様眼底は本疾患の特徴的所見であり、網膜色素上皮（RPE）のメラニン欠乏により脈絡膜血管が透見される。

OCAでは眼底の脱色素所見が強く、虹彩の透光性も亢進する。診察時に虹彩に光を当てると赤い反射が透見され、虹彩が半透明に見える。OAでは網膜の脱色素所見は比較的軽い。

どちらの型でも黄斑低形成（foveal hypoplasia）を伴う。OCTでは中心窩陥凹（foveal pit）が欠如し、中心窩部の網膜構造が平坦化している。蛍光眼底造影では黄斑周囲無血管領域（FAZ）が消失または縮小している。これらの所見は黄斑低形成の客観的評価に重要である。

ERGと電気生理

ERGはX連鎖劣性遺伝（OA1）では正常である。強度近視を伴い、不全型停在性夜盲（CSNB様）の所見を呈するタイプも存在するが、その遺伝形式は不明とされている。

保因者の所見（OA1型）

OA1型（X連鎖劣性遺伝）では、保因者の母親の眼底に特徴的な所見が現れる。周辺部網膜に斑状の脱色素斑（モザイク眼底）を認め、これはX染色体の不活化（ライオン化）が不均一なため色素細胞と非色素細胞がモザイク状に混在することによる。OA1の診断において、母親のモザイク眼底確認は家族診断の有力な手がかりとなる。

4. 原因とリスク要因

メラニン合成経路の異常

メラニン産生はメラノサイト（色素細胞）内のメラノソームで行われる。アミノ酸チロシンがチロシナーゼ（TYR）により酸化されてDOPAとなり、さらにドーパキノンへ変換される。このドーパキノンからユーメラニン（黒褐色・光保護機能が高い）またはフェオメラニン（赤黄色）が生成される。

各型の分子機序は以下のとおりである。

OCA1（TYR変異）：チロシナーゼ活性の欠損（OCA1a型：完全欠損）または低下（OCA1b型：温度感受性）により、メラニン産生が完全または著しく失われる。
OCA2（OCA2変異）：OCA2タンパクはメラノソームのpH調節（塩化物イオン輸送）を担う。pH調節不全によりチロシナーゼが間接的に失活し、メラニン産生が低下する。
OCA3（TYRP1変異）：TYRP1（チロシナーゼ関連タンパク1）はメラニン合成の後段階に関与する。機能喪失によりメラニン産生が低下する。
OCA4（SLC45A2変異）：SLC45A2（メラノソーム膜の輸送体）の機能喪失によりメラノソームへの基質供給が障害される。
OA1（GPR143変異）：GPR143（メラノソーム上のGタンパク共役受容体）の機能喪失によりメラノソームが異常に巨大化（macromelanosomes）し、正常な色素産生・分布が障害される。

遺伝形式とリスク

OCA（OCA1〜4）は常染色体劣性遺伝である。両親がともに保因者（ヘテロ接合体）である場合、出生児の4分の1（25%）が発症する。

OA1型はX連鎖劣性遺伝である。保因者の母親から男児が受け継いだ場合、2分の1（50%）の確率で発症する。女性は原則保因者として無症状だが、前述のモザイク眼底を呈する。

視交叉での神経線維交叉異常

通常、側頭網膜から発する神経線維は同側の外側膝状体（LGN）に投射し、鼻側網膜からの線維のみが視交叉で交叉する。白子症ではchiasmal misrouting（視交叉での異常交叉）が生じ、側頭網膜由来の神経線維まで対側に過剰に交叉する。この異常が立体視障害の原因となり、視覚誘発電位（VEP）では交叉性非対称パターンとして検出される。

5. 診断と検査方法

臨床診断のポイント

白子様眼底・眼振・羞明・虹彩透光の四所見が揃っていれば臨床診断は容易である。特に白子様眼底は本疾患に高度に特異的な所見であり、他疾患との鑑別に有用である。乳幼児期に眼振や羞明で眼科を受診した際に発見されることが多い。

眼科的検査

OCT（光干渉断層計）：中心窩陥凹（foveal pit）の欠如を確認する。黄斑低形成の客観的評価に必須の検査であり、陥凹の欠如が診断の根拠となる。
蛍光眼底造影（FA）：黄斑周囲無血管領域（FAZ）の消失または縮小を確認する。黄斑低形成の程度評価に有用である。
ERG（網膜電図）：OA1型では正常。不全型CSNB様の所見を呈する型との鑑別に用いる。
VEP（視覚誘発電位）：chiasmal misroutingの検出に用いる。通常、各眼からの刺激に対して対側後頭部の反応が対称的だが、白子症では交叉性非対称（側頭刺激で対側優位）が特徴的に現れる。

遺伝子検査

OCA1〜4およびOA1（GPR143）の原因遺伝子検索を行う。遺伝子パネル検査や全エクソーム解析が用いられる。遺伝子型の確定は確定診断・遺伝カウンセリング・予後予測（OCA1が最重症）に有用である。

鑑別診断

Waardenburg症候群との鑑別が重要である。Waardenburg症候群は虹彩異色（ヘテロクロミア）と全身性の色素失調・難聴を特徴とする常染色体優性遺伝の疾患であり、PAX3やMITF遺伝子の異常によって起こる。眼底には軽度の脱色素所見を認めるが、白子症と異なり黄斑低形成はみられない。難聴の有無と虹彩異色の型が鑑別の鍵となる。

6. 標準的な治療法

根治療法は存在しない。症状・合併症に対する個別の対症治療とロービジョンケアが管理の中心となる。

屈折矯正と弱視治療

弱視治療のために屈折矯正が最も重要な治療的介入である。近視・乱視の矯正を早期から行い、視覚発達を促す。乳幼児期から眼鏡処方を行い、定期的に屈折検査を実施する。

不同視があれば健眼遮閉による弱視訓練を行う。小児期の適切な屈折矯正と弱視治療が、残存視力の最大化に直結する。

遮光眼鏡（羞明対策）

メラニンによる光遮断機能が欠乏するため、強い羞明が持続する。遮光眼鏡（遮光レンズ）は羞明を軽減し、視覚の質を改善する。屋外での紫外線・強光からの保護にも有効である。レンズ色は個人の症状に応じて選択し、小児期から使用を開始することが望ましい。

眼振への対応

眼振に対する外科的介入（外眼筋手術）は一般的ではない。頭位異常が顕著な場合は、プリズム眼鏡で頭位の改善を図ることがある。眼振が視力に与える影響は症例により異なるが、成長に伴い眼振が目立たなくなる傾向がある。

ロービジョンケア

本疾患の視力障害は根治が困難であるため、残存視力を最大限活用するロービジョンケアが重要となる。

光学的補助具：拡大眼鏡（単眼鏡・双眼鏡・弱視眼鏡）、拡大読書器
非光学的補助具：拡大教科書・プリント、書見台、タブレット端末
照明環境の最適化：グレア（まぶしさ）を避けつつ必要な照度を確保する
学校での支援：座席配置（黒板への近づき）、拡大教材、タブレット端末の活用

学童期には教育環境の整備（座席配置・拡大教材）が学習支援に不可欠である。視覚リハビリテーション専門施設との連携が望まれる。

皮膚の管理（OCAの場合）

OCAでは皮膚のメラニン欠乏により紫外線に対する防御機能が低下している。紫外線防護（SPF30以上の日焼け止め、帽子・長袖着用、日傘の活用）を徹底する。長期的には皮膚癌（基底細胞癌・扁平上皮癌）のリスクが高まるため、皮膚科での経過観察も重要である。

遺伝カウンセリング

OCA（常染色体劣性）およびOA1（X連鎖劣性）はいずれも遺伝性疾患であり、家族への遺伝カウンセリングが重要である。遺伝形式に応じた再発リスクを正確に伝え、保因者診断（特にOA1型の母親）の意義を説明する。

7. 病態生理学・詳細な発症機序

各型の分子機序

メラニン合成はメラノサイト内のメラノソームで行われる。チロシン→DOPA→ドーパキノン→ユーメラニン（黒褐色）またはフェオメラニン（赤黄色）の合成過程でチロシナーゼが律速酵素として働く。

各型の分子的特徴を以下に示す。

OCA1：チロシナーゼ（TYR）の活性欠損（OCA1a型）または著しい低下（OCA1b型：温度感受性変異）によりメラニン産生がほぼ消失する。全型中最重症。
OCA2：OCA2タンパク（メラノソームの膜タンパク・クロライドイオン輸送関与）の機能喪失によりメラノソームのpHが上昇し、チロシナーゼが間接的に失活する。
OCA3：TYRP1（チロシナーゼ関連タンパク1）の機能喪失によりユーメラニン産生が特異的に障害される。
OCA4：SLC45A2（メラノソーム膜輸送体）の機能喪失によりメラノソームへの基質供給が障害される。東アジア系では本型の頻度が高い。
OA1：GPR143（メラノソーム上のGタンパク共役受容体）の機能喪失によりメラノソームが巨大化（macromelanosomes）し、色素産生・分布が障害される。

黄斑低形成の発症機序

胎生期に中心窩（fovea）が正常に分化するためには、網膜色素上皮（RPE）由来のメラニンシグナルが必要とされる。メラニン欠乏によりこのシグナルが障害されると、中心窩の錐体細胞の移動・集積が完了せず、中心窩陥凹が形成されない（黄斑低形成）。この発達異常は出生後には修正できないため、黄斑低形成は永続的な所見となる。

網膜色素上皮の色素欠乏と光散乱

正常なRPEのメラニンは入射光を吸収して光散乱を防ぎ、視覚の質を高める役割を担う。白子症ではRPEのメラニンが欠乏するため、眼内での光散乱が増加し、コントラスト感度の低下と視力障害をもたらす。

Chiasmal misrouting（視交叉での異常交叉）

通常、網膜の鼻側半分からの神経線維は視交叉で対側に交叉し、側頭側半分の線維は同側に投射する（非交叉）。白子症ではこの区分けが異常となり、本来非交叉であるべき側頭側の神経線維まで過剰に対側に交叉する（chiasmal misrouting）。

この異常により右眼と左眼の情報の対側大脳半球への入力バランスが崩れ、両眼立体視の形成が障害される。VEPでは、一眼刺激に対して本来応答すべきでない対側後頭部でも大きな陽性波が記録される「交叉性非対称」として現れる。この所見は本疾患の電気生理学的診断に特徴的である。

8. 予後と経過

眼皮膚白子症および眼白子症はいずれも非進行性疾患である。症状が年齢とともに悪化することはなく、比較的安定した経過をたどる。

視力低下の重症度は型により大きく異なる。OCA1型が最も重症で、白子症の中でも視力予後が最も不良とされる。OCA2・3・4型やOA1型は比較的軽症のことが多い。矯正視力は0.1〜0.5程度と幅があり、黄斑低形成の程度が視力予後の主要な規定因子となる。

成長とともに眼振が目立たなくなる傾向がある。これは固視機能の発達と代償性適応によるものと考えられ、眼振の軽減は視力改善に寄与することもある。

長期的なロービジョンケアが視覚機能の維持・生活の質の向上に不可欠である。学童期は学習環境の整備、青年期以降は職業訓練・就労支援など、ライフステージごとの対応が求められる。

症候群性白子症（Chédiak-Higashi症候群・Hermansky-Pudlak症候群）では眼所見に加えて全身合併症（免疫不全・出血傾向）の予後にも留意が必要である。OCAでは皮膚のメラニン欠乏により紫外線への防御機能が著しく低下するため、長期的に皮膚癌（基底細胞癌・扁平上皮癌）のリスクが高まる。

Q 白子症の子どもの視力はどの程度まで改善するか？

黄斑低形成の程度により矯正視力は0.1〜0.5程度と幅がある。根治療法はないが、適切な屈折矯正とロービジョンケアにより残存視力を最大限活用できる。成長とともに眼振が軽減する傾向があり、それに伴い視機能が改善することがある。

Q 眼白子症（OA）と眼皮膚白子症（OCA）はどのように区別するか？

OCAは皮膚・頭髪・眼の広範な色素低下を伴うのに対し、OAは眼のみに症状が限局する。OAはX連鎖劣性遺伝であり、母親の周辺眼底にモザイク状の脱色素斑がみられることが保因者診断の手がかりとなる。遺伝子検査（GPR143遺伝子）で確定診断が可能である。

Q 白子症で日常生活上注意すべきことは何か？

遮光眼鏡の常用（羞明対策）、紫外線防護（日焼け止め・帽子・長袖）、室内照明環境の最適化が重要である。ロービジョンケアとして拡大鏡・拡大読書器の活用も有用である。学童期には教育環境の調整（座席配置・拡大教材）が学習支援に必要となる。皮膚に関しては日常的なセルフチェックと定期的な皮膚科受診が長期的な皮膚癌予防に重要である。

参考文献

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