眼皮肤白化病（眼白化病）

一目了然的要点

1. 什么是眼皮肤白化病（眼白化病）？

眼皮肤白化病（OCA）和眼白化病（OA）是由于先天性黑色素生成减少而导致白化病的一组遗传性疾病的总称。黑色素通过以酪氨酸酶为限速酶的黑色素合成途径产生，该途径相关基因的突变导致色素缺乏。

OCA表现为皮肤、头发和眼睛的色素减退，呈常染色体隐性遗传。目前已知OCA1～4四种主要类型，分别由不同基因的突变引起。

OA是症状局限于眼睛的类型，呈X连锁隐性遗传。男性多见，女性携带者无症状或仅表现为眼底镶嵌样改变。OA1型由GPR143基因异常引起，特征为黑素体形成异常。

两种类型均因眼部色素缺乏而出现眼球震颤、畏光和视力下降。黄斑发育不全是共同的重要表现，OCT显示中心凹凹陷缺失是诊断依据。

2. 分类

眼皮肤白化病和眼白化病的分类如下所示。

型	致病基因	遗传方式	主要特征
OCA1	TYR（酪氨酸酶）	常染色体隐性	最严重类型。皮肤和头发色素显著缺乏。
OCA2	OCA2	常染色体隐性	最常见类型。色素缺乏程度中等
OCA3	TYRP1（酪氨酸酶相关蛋白1）	常染色体隐性	非洲裔人群中常见
OCA4	SLC45A2（黑素体膜转运蛋白）	常染色体隐性遗传	在亚洲人群中报道较多
OA1	GPR143（G蛋白偶联受体）	X连锁隐性遗传	局限于眼部。男性多见，女性携带者表现为镶嵌状眼底

OCA1由于酪氨酸酶活性完全缺失或显著降低，呈现最严重的色素缺乏。OCA2由OCA2蛋白（参与黑素体pH调节）功能异常引起，在所有OCA类型中发病率最高。OCA4由SLC45A2（黑素体膜转运体）突变引起，在东亚人群中报道较多。

综合征性白化病

已知还有综合征性白化病，其中黑色素生成减少作为全身性疾病的一部分出现。

3. 主要症状和临床所见

自觉症状

白化病的三大主要症状是眼球震颤、畏光和视力下降。眼球震颤多为水平摆动性眼球震颤，出生后早期即可观察到。畏光反映了黑色素对光线遮挡功能的下降，在户外会引起严重不适。视力下降主要由黄斑发育不良引起，矫正视力在0.1至0.5之间不等。

眼底所见

白化病样眼底是本病的特征性表现，由于视网膜色素上皮（RPE）缺乏黑色素，脉络膜血管透见。

在OCA中，眼底脱色素表现明显，虹膜透光性也增强。检查时用光线照射虹膜，可见红色反射透出，虹膜呈半透明状。在OA中，视网膜脱色素表现相对较轻。

两种类型均伴有黄斑发育不良（foveal hypoplasia）。OCT显示中心凹凹陷（foveal pit）缺失，中心凹处视网膜结构变平。荧光眼底血管造影显示黄斑周围无血管区（FAZ）消失或缩小。这些发现对客观评估黄斑发育不良很重要。

ERG与电生理

ERG在X连锁隐性遗传（OA1）中正常。部分病例伴有高度近视，呈现不完全型先天性静止性夜盲（CSNB样）表现，但遗传方式不明。

携带者表现（OA1型）

在OA1型（X连锁隐性遗传）中，携带者母亲的眼底出现特征性表现。周边视网膜可见斑片状脱色素斑（镶嵌眼底），这是由于X染色体失活（莱昂化）不均匀，导致色素细胞和非色素细胞镶嵌分布所致。在OA1诊断中，确认母亲的镶嵌眼底是家族诊断的重要线索。

4. 病因与风险因素

黑色素合成通路异常

黑色素生成发生在黑素细胞的黑素小体内。氨基酸酪氨酸被酪氨酸酶（TYR）氧化形成多巴，然后转化为多巴醌。从多巴醌生成真黑色素（黑褐色，光保护功能强）或褐黑色素（红黄色）。

各类型的分子机制如下。

OCA1（TYR突变）：酪氨酸酶活性缺失（OCA1a型：完全缺失）或降低（OCA1b型：温度敏感性）导致黑色素生成完全或严重丧失。
OCA2（OCA2突变）：OCA2蛋白负责调节黑素小体的pH（氯离子转运）。pH调节失调间接使酪氨酸酶失活，降低黑色素生成。
OCA3（TYRP1突变）：TYRP1（酪氨酸酶相关蛋白1）参与黑色素合成的后期阶段。功能丧失导致黑色素生成减少。
OCA4（SLC45A2突变）：SLC45A2（黑素小体膜转运蛋白）功能丧失损害了底物向黑素小体的供应。
OA1（GPR143突变）：GPR143（黑素体上的G蛋白偶联受体）功能丧失导致黑素体异常增大（巨大黑素体），从而影响正常的色素生成和分布。

遗传方式与风险

OCA（OCA1-4）为常染色体隐性遗传。如果父母双方均为携带者（杂合子），子女有1/4（25%）的概率患病。

OA1型为X连锁隐性遗传。如果男性患儿从携带者母亲处遗传突变，有1/2（50%）的概率患病。女性通常为无症状携带者，但可能出现前述的镶嵌眼底表现。

视交叉处神经纤维交叉异常

正常情况下，来自颞侧视网膜的神经纤维投射至同侧外侧膝状体（LGN），仅来自鼻侧视网膜的纤维在视交叉处交叉。在白化病中，出现视交叉错误投射（chiasmal misrouting），导致颞侧视网膜纤维过度交叉至对侧。这种异常导致立体视觉障碍，并可在视觉诱发电位（VEP）中检测到交叉不对称模式。

5. 诊断与检查方法

临床诊断要点

当白化病样眼底、眼球震颤、畏光、虹膜透光四项体征齐全时，临床诊断较为容易。尤其是白化病样眼底是本疾病高度特异的体征，有助于与其他疾病鉴别。常在婴幼儿期因眼球震颤或畏光就诊眼科时被发现。

眼科检查

OCT（光学相干断层扫描）：确认中心凹凹陷缺失。这是客观评估黄斑发育不全的必要检查，凹陷缺失可作为诊断依据。
荧光眼底血管造影（FA）：确认黄斑周围无血管区（FAZ）消失或缩小。有助于评估黄斑发育不全的程度。
ERG（视网膜电图）：OA1型正常。用于与不完全型CSNB样表现型鉴别。
VEP（视觉诱发电位）：用于检测视交叉误投射。通常，每只眼刺激对侧枕部的反应是对称的，但在白化病中，交叉性不对称（颞侧刺激对侧优势）特征性出现。

基因检测

进行OCA1-4和OA1（GPR143）的致病基因检测。采用基因面板检测或全外显子组分析。确定基因型有助于确诊、遗传咨询和预后预测（OCA1最严重）。

鉴别诊断

Waardenburg综合征是需要重点鉴别的疾病。Waardenburg综合征是一种常染色体显性遗传病，特征为虹膜异色（heterochromia）、全身性色素异常和听力丧失，由PAX3或MITF基因突变引起。眼底可见轻度脱色素改变，但与白化病不同，无黄斑发育不良。听力丧失的有无和虹膜异色的类型是鉴别的关键。

6. 标准治疗方法

目前尚无根治方法。管理重点在于针对症状和并发症的个体化对症治疗以及低视力康复。

屈光矫正与弱视治疗

屈光矫正是弱视治疗最重要的干预措施。早期矫正近视和散光可促进视觉发育。从婴儿期开始配戴眼镜，并定期进行屈光检查。

如果存在屈光参差，则通过遮盖健眼进行弱视训练。儿童期适当的屈光矫正和弱视治疗直接关系到残余视力的最大化。

遮光眼镜（畏光对策）

由于缺乏黑色素的光线阻断功能，强烈的畏光持续存在。遮光眼镜（遮光镜片）可减轻畏光，改善视觉质量。对户外紫外线和强光也有保护作用。镜片颜色根据个人症状选择，建议从儿童期开始使用。

眼球震颤的处理

针对眼球震颤的手术干预（外眼肌手术）并不常见。如果头位异常明显，有时会使用棱镜眼镜改善头位。眼球震颤对视力的影响因病例而异，但随着成长，眼球震颤有减轻的趋势。

低视力护理

由于本病的视力障碍难以根治，因此最大限度地利用剩余视力的低视力护理非常重要。

光学辅助器具：放大镜（单筒、双筒、弱视眼镜）、放大阅读器
非光学辅助器具：放大教科书和讲义、书立、平板电脑
优化照明环境：避免眩光的同时确保必要的照度
学校支持：座位安排（靠近黑板）、放大教材、使用平板电脑

学龄期，教育环境的调整（座位安排、放大教材）对学习支持至关重要。建议与视觉康复专业机构合作。

皮肤管理（针对OCA）

OCA患者因皮肤缺乏黑色素，对紫外线的防御功能降低。应彻底进行紫外线防护（使用SPF30或以上的防晒霜、戴帽子、穿长袖、使用遮阳伞）。长期来看，皮肤癌（基底细胞癌、鳞状细胞癌）的风险增加，因此皮肤科随访也很重要。

遗传咨询

OCA（常染色体隐性遗传）和OA1（X连锁隐性遗传）均为遗传性疾病，对家庭进行遗传咨询非常重要。根据遗传方式准确传达再发风险，并解释携带者诊断（尤其是OA1型母亲）的意义。

7. 病理生理学与详细发病机制

各型的分子机制

黑色素合成在黑色素细胞内的黑色素体中进行。在酪氨酸→多巴→多巴醌→真黑色素（黑褐色）或褐黑色素（红黄色）的合成过程中，酪氨酸酶作为限速酶发挥作用。

各型的分子特征如下所示。

OCA1：由于酪氨酸酶（TYR）活性缺失（OCA1a型）或显著降低（OCA1b型：温度敏感性突变），黑色素产生几乎消失。是所有类型中最严重的。
OCA2：OCA2蛋白（黑色素体膜蛋白，参与氯离子转运）功能丧失导致黑色素体pH升高，间接使酪氨酸酶失活。
OCA3：TYRP1（酪氨酸酶相关蛋白1）功能丧失特异性损害真黑色素产生。
OCA4：SLC45A2（黑色素体膜转运体）功能丧失损害黑色素体的底物供应。东亚人群中该型频率较高。
OA1：GPR143（黑素体上的G蛋白偶联受体）功能丧失导致黑素体增大（巨黑素体），色素产生和分布受损。

黄斑发育不全的发病机制

在胚胎期，中心凹（fovea）的正常分化需要视网膜色素上皮（RPE）来源的黑色素信号。黑色素缺乏导致该信号受损，中心凹的视锥细胞迁移和聚集不完全，中心凹凹陷无法形成（黄斑发育不全）。这种发育异常在出生后无法纠正，因此黄斑发育不全是一种永久性表现。

视网膜色素上皮的色素缺乏与光散射

正常RPE的黑色素吸收入射光，防止光散射，提高视觉质量。白化病中RPE黑色素缺乏，导致眼内光散射增加，对比敏感度下降和视力障碍。

视交叉异常投射（Chiasmal misrouting）

正常情况下，视网膜鼻侧半的神经纤维在视交叉处交叉到对侧，而颞侧半的纤维投射到同侧（不交叉）。在白化病中，这种区分变得异常，本应不交叉的颞侧神经纤维也过度交叉到对侧（视交叉异常交叉）。

这种异常导致右眼和左眼信息输入对侧大脑半球的平衡被破坏，影响双眼立体视觉的形成。在VEP中，表现为“交叉性不对称”，即单眼刺激时，本不应有反应的对侧枕部记录到大的正波。这一发现是该病电生理诊断的特征性表现。

8. 预后与病程

眼皮肤白化病和眼白化病均为非进行性疾病。症状不会随年龄增长而恶化，病程相对稳定。

视力下降的严重程度因类型而异。OCA1型最严重，在白化病中视力预后最差。OCA2、3、4型和OA1型通常较轻。矫正视力范围约为0.1至0.5，黄斑发育不良的程度是视力预后的主要决定因素。

随着年龄增长，眼球震颤往往变得不那么明显。这被认为是由于固视功能的发展和代偿性适应，眼球震颤的减轻可能有助于视力改善。

长期低视力护理对于维持视觉功能和提高生活质量至关重要。需要根据生命阶段提供相应的支持，例如学龄期优化学习环境，青年期及以后提供职业培训和就业支持。

在综合征性白化病（Chédiak-Higashi综合征、Hermansky-Pudlak综合征）中，除了眼部表现外，还需注意全身并发症（免疫缺陷、出血倾向）的预后。在OCA中，皮肤缺乏黑色素导致对紫外线的防御能力显著下降，长期会增加皮肤癌（基底细胞癌、鳞状细胞癌）的风险。

Q 白化病儿童的视力能改善到什么程度？

矫正视力根据黄斑发育不良的程度不同，范围约为0.1至0.5。虽然没有根治性治疗方法，但通过适当的屈光矫正和低视力护理，可以最大限度地利用残余视力。随着成长，眼球震颤有减轻的趋势，随之视功能可能改善。

Q 如何区分眼白化病（OA）和眼皮肤白化病（OCA）？

OCA伴有皮肤、头发和眼睛的广泛色素减少，而OA仅局限于眼部。OA为X连锁隐性遗传，母亲周边眼底出现镶嵌状脱色素斑可作为携带者诊断的线索。基因检测（GPR143基因）可确诊。

Q 白化病在日常生活中需要注意什么？

经常佩戴遮光眼镜（应对畏光）、紫外线防护（防晒霜、帽子、长袖）、优化室内照明环境非常重要。低视力护理中，使用放大镜和放大阅读器也很有用。学龄期需要调整教育环境（座位安排、放大教材）以支持学习。皮肤方面，日常自我检查和定期皮肤科就诊对于长期预防皮肤癌很重要。

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