眼皮膚白子症（眼白子症）

ひとめでわかるポイント

1. 眼皮膚白子症（眼白子症）とは

眼皮膚白子症（OCA：Oculocutaneous Albinism）および眼白子症（OA：Ocular Albinism）は、先天的なメラニン産生の低下によって白子症を呈する遺伝性疾患群の総称である。メラニンはチロシナーゼを律速酵素とするメラニン合成経路で産生され、この経路に関わる遺伝子の変異が色素欠乏をもたらす。

OCAは皮膚・頭髪・眼のいずれにも色素低下が生じ、常染色体劣性遺伝（AR）を呈する。現在OCA1〜4の4型が主要型として知られ、それぞれ異なる遺伝子の変異を原因とする。

OAは眼に症状が限局した型であり、X連鎖劣性遺伝（XLR）を呈する。男性に多く、女性保因者は無症状または眼底のモザイク所見を呈するにとどまる。OA1型はGPR143遺伝子の異常によって起こり、メラノソーム（色素小体）の形成異常を特徴とする。

両型とも眼の色素欠乏に伴い、眼振・羞明・視力低下が生じる。黄斑低形成は共通した重要所見であり、OCTでの中心窩陥凹欠如が診断の根拠となる。

2. 分類

眼皮膚白子症および眼白子症の分類を以下に示す。

型	原因遺伝子	遺伝形式	主な特徴
OCA1	TYR（チロシナーゼ）	常染色体劣性	最重症型。皮膚・頭髪の色素が著しく欠乏
OCA2	OCA2	常染色体劣性	最頻型。色素欠乏の程度は中等度
OCA3	TYRP1（チロシナーゼ関連タンパク1）	常染色体劣性	アフリカ系に多い
OCA4	SLC45A2（メラノソーム膜輸送体）	常染色体劣性	アジア系での報告が多い
OA1	GPR143（Gタンパク共役受容体）	X連鎖劣性	眼に限局。男性に多く、女性保因者はモザイク眼底

OCA1はチロシナーゼの活性が完全に欠損または著しく低下するため、最も重症な色素欠乏を呈する。OCA2はOCA2タンパク（メラノソームのpH調節に関与）の機能異常により生じ、全OCA型の中で頻度が高い。OCA4はSLC45A2（メラノソーム膜の輸送体）の変異によるもので、東アジア系での報告が多い。

症候群性白子症

メラニン産生低下が全身疾患の一部として現れる症候群性白子症も知られている。

3. 主な症状と臨床所見

自覚症状

白子症の三主徴は眼振・羞明・視力低下である。眼振は水平方向の振子状眼振が多く、生後早期から認められる。羞明はメラニンによる光遮断機能の低下を反映し、屋外での強い苦痛を生じる。視力低下は黄斑低形成を主因とし、矯正視力は0.1〜0.5程度と幅がある。

眼底所見

白子様眼底は本疾患の特徴的所見であり、網膜色素上皮（RPE）のメラニン欠乏により脈絡膜血管が透見される。

OCAでは眼底の脱色素所見が強く、虹彩の透光性も亢進する。診察時に虹彩に光を当てると赤い反射が透見され、虹彩が半透明に見える。OAでは網膜の脱色素所見は比較的軽い。

どちらの型でも黄斑低形成（foveal hypoplasia）を伴う。OCTでは中心窩陥凹（foveal pit）が欠如し、中心窩部の網膜構造が平坦化している。蛍光眼底造影では黄斑周囲無血管領域（FAZ）が消失または縮小している。これらの所見は黄斑低形成の客観的評価に重要である。

ERGと電気生理

ERGはX連鎖劣性遺伝（OA1）では正常である。強度近視を伴い、不全型停在性夜盲（CSNB様）の所見を呈するタイプも存在するが、その遺伝形式は不明とされている。

保因者の所見（OA1型）

OA1型（X連鎖劣性遺伝）では、保因者の母親の眼底に特徴的な所見が現れる。周辺部網膜に斑状の脱色素斑（モザイク眼底）を認め、これはX染色体の不活化（ライオン化）が不均一なため色素細胞と非色素細胞がモザイク状に混在することによる。OA1の診断において、母親のモザイク眼底確認は家族診断の有力な手がかりとなる。

4. 原因とリスク要因

メラニン合成経路の異常

メラニン産生はメラノサイト（色素細胞）内のメラノソームで行われる。アミノ酸チロシンがチロシナーゼ（TYR）により酸化されてDOPAとなり、さらにドーパキノンへ変換される。このドーパキノンからユーメラニン（黒褐色・光保護機能が高い）またはフェオメラニン（赤黄色）が生成される。

各型の分子機序は以下のとおりである。

OCA1（TYR変異）：チロシナーゼ活性の欠損（OCA1a型：完全欠損）または低下（OCA1b型：温度感受性）により、メラニン産生が完全または著しく失われる。
OCA2（OCA2変異）：OCA2タンパクはメラノソームのpH調節（塩化物イオン輸送）を担う。pH調節不全によりチロシナーゼが間接的に失活し、メラニン産生が低下する。
OCA3（TYRP1変異）：TYRP1（チロシナーゼ関連タンパク1）はメラニン合成の後段階に関与する。機能喪失によりメラニン産生が低下する。
OCA4（SLC45A2変異）：SLC45A2（メラノソーム膜の輸送体）の機能喪失によりメラノソームへの基質供給が障害される。
OA1（GPR143変異）：GPR143（メラノソーム上のGタンパク共役受容体）の機能喪失によりメラノソームが異常に巨大化（macromelanosomes）し、正常な色素産生・分布が障害される。

遺伝形式とリスク

OCA（OCA1〜4）は常染色体劣性遺伝である。両親がともに保因者（ヘテロ接合体）である場合、出生児の4分の1（25%）が発症する。

OA1型はX連鎖劣性遺伝である。保因者の母親から男児が受け継いだ場合、2分の1（50%）の確率で発症する。女性は原則保因者として無症状だが、前述のモザイク眼底を呈する。

視交叉での神経線維交叉異常

通常、側頭網膜から発する神経線維は同側の外側膝状体（LGN）に投射し、鼻側網膜からの線維のみが視交叉で交叉する。白子症ではchiasmal misrouting（視交叉での異常交叉）が生じ、側頭網膜由来の神経線維まで対側に過剰に交叉する。この異常が立体視障害の原因となり、視覚誘発電位（VEP）では交叉性非対称パターンとして検出される。

5. 診断と検査方法

臨床診断のポイント

اگر چهار یافتهٔ زیر همگی وجود داشته باشند، تشخیص بالینی آسان است: فوندوس آلبینوتیک، نیستاگموس، فوتوفوبیا و ترانس‌ایلیومینیشن عنبیه. به‌ویژه فوندوس آلبینوتیک یک یافتهٔ بسیار اختصاصی برای این بیماری است و برای افتراق از سایر بیماری‌ها مفید می‌باشد. اغلب در دوران نوزادی یا کودکی هنگام مراجعه به چشم‌پزشکی به دلیل نیستاگموس یا فوتوفوبیا تشخیص داده می‌شود.

معاینات چشم‌پزشکی

OCT (توموگرافی هم‌دوسی نوری): عدم وجود فرورفتگی فووئال (foveal pit) را تأیید می‌کند. این آزمایش برای ارزیابی عینی هیپوپلازی ماکولا ضروری است و عدم وجود فرورفتگی مبنای تشخیصی محسوب می‌شود.
آنژیوگرافی فلورسئین (FA): ناپدید شدن یا کاهش ناحیهٔ بدون عروق ماکولا (FAZ) را تأیید می‌کند. این روش برای ارزیابی درجهٔ هیپوپلازی ماکولا مفید است.
ERG (الکترورتینوگرافی): در نوع OA1 طبیعی است. برای افتراق از نوعی که یافته‌های مشابه CSNB ناقص را نشان می‌دهد استفاده می‌شود.
VEP (پتانسیل برانگیخته بینایی): برای تشخیص مسیر نادرست کیاسمایی (chiasmal misrouting) استفاده می‌شود. معمولاً پاسخ ناحیه پس‌سری طرف مقابل به تحریک هر چشم متقارن است، اما در آلبینیسم، عدم تقارن متقاطع (غلبه طرف مقابل در تحریک گیجگاهی) به طور مشخص ظاهر می‌شود.

آزمایش ژنتیکی

جستجوی ژن‌های عامل OCA1 تا OCA4 و OA1 (GPR143) انجام می‌شود. از پانل ژنی یا توالی‌یابی کامل اگزوم استفاده می‌شود. تعیین ژنوتیپ برای تشخیص قطعی، مشاوره ژنتیک و پیش‌آگهی (OCA1 شدیدترین نوع است) مفید است.

تشخیص افتراقی

تشخیص افتراقی از سندرم واردنبرگ مهم است. سندرم واردنبرگ یک بیماری اتوزومال غالب با ویژگی‌های هتروکرومی عنبیه، اختلال رنگدانه‌ای سیستمیک و ناشنوایی است که ناشی از جهش در ژن‌های PAX3 یا MITF می‌باشد. در فوندوس، هیپوپیگمانتاسیون خفیف دیده می‌شود اما برخلاف آلبینیسم، هیپوپلازی ماکولا وجود ندارد. وجود یا عدم وجود ناشنوایی و نوع هتروکرومی عنبیه کلید تشخیص افتراقی است.

۶. روش‌های درمانی استاندارد

درمان ریشه‌ای وجود ندارد. مدیریت اصلی شامل درمان علامتی فردی برای علائم و عوارض و مراقبت‌های کم‌بینایی است.

اصلاح عیوب انکساری و درمان تنبلی چشم

اصلاح عیوب انکساری مهم‌ترین مداخله درمانی برای درمان تنبلی چشم است. اصلاح نزدیک‌بینی و آستیگماتیسم از سنین پایین انجام می‌شود تا رشد بینایی تشویق شود. تجویز عینک از دوران نوزادی و کودکی و انجام معاینات منظم عیوب انکساری ضروری است.

در صورت وجود آنیزومتروپی، تمرینات تنبلی چشم با بستن چشم سالم انجام می‌شود. اصلاح عیوب انکساری و درمان تنبلی چشم در دوران کودکی مستقیماً به حداکثر رساندن بینایی باقی‌مانده منجر می‌شود.

عینک‌های فیلترکننده نور (مدیریت حساسیت به نور)

به دلیل فقدان عملکرد مسدودکنندگی نور ملانین، حساسیت شدید به نور پایدار است. عینک‌های فیلترکننده نور (لنزهای فیلترکننده نور) حساسیت به نور را کاهش داده و کیفیت بینایی را بهبود می‌بخشند. همچنین از چشم در برابر اشعه فرابنفش و نور شدید در فضای باز محافظت می‌کنند. رنگ لنز بر اساس علائم فرد انتخاب می‌شود و توصیه می‌شود استفاده از آن از دوران کودکی آغاز شود.

مدیریت نیستاگموس

مداخله جراحی برای نیستاگموس (جراحی عضلات خارج چشمی) معمول نیست. در صورت وجود وضعیت غیرطبیعی سر، ممکن است با عینک منشوری بهبود وضعیت سر حاصل شود. تأثیر نیستاگموس بر بینایی در موارد مختلف متفاوت است، اما با رشد، نیستاگموس تمایل به کمتر شدن دارد.

مراقبت از کم‌بینایی

از آنجایی که درمان اختلال بینایی در این بیماری دشوار است، مراقبت از کم‌بینایی که از حداکثر بینایی باقی‌مانده استفاده کند، اهمیت دارد.

وسایل کمک نوری: ذره‌بین (تک‌چشمی، دوچشمی، عینک مخصوص کم‌بینایی)، ذره‌بین مطالعه
وسایل کمک غیر نوری: کتاب‌ها و جزوه‌های درشت‌نما، پایه کتاب، تبلت
بهینه‌سازی شرایط نورپردازی: اجتناب از خیرگی و در عین حال تأمین روشنایی لازم
حمایت در مدرسه: چیدمان صندلی‌ها (نزدیک‌تر به تخته)، مواد آموزشی درشت‌نما، استفاده از تبلت

در دوران تحصیل، فراهم‌سازی محیط آموزشی (چیدمان صندلی‌ها و مواد آموزشی درشت‌نما) برای حمایت از یادگیری ضروری است. همکاری با مراکز تخصصی توانبخشی بینایی توصیه می‌شود.

مدیریت پوست (در مورد OCA)

در OCA، به دلیل کمبود ملانین در پوست، عملکرد محافظتی در برابر اشعه ماوراء بنفش کاهش می‌یابد. محافظت در برابر اشعه ماوراء بنفش (استفاده از ضدآفتاب با SPF 30 یا بالاتر، پوشیدن کلاه و لباس آستین بلند، استفاده از چتر آفتابی) باید به طور کامل رعایت شود. در درازمدت، خطر سرطان پوست (کارسینوم سلول بازال و کارسینوم سلول سنگفرشی) افزایش می‌یابد، بنابراین پیگیری منظم توسط متخصص پوست نیز مهم است.

مشاوره ژنتیک

OCA (اتوزومال مغلوب) و OA1 (وابسته به X مغلوب) هر دو بیماری‌های ارثی هستند و مشاوره ژنتیک برای خانواده‌ها مهم است. خطر عود بر اساس الگوی وراثت باید به طور دقیق منتقل شود و اهمیت تشخیص ناقل (به ویژه برای مادران نوع OA1) توضیح داده شود.

7. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

مکانیسم مولکولی هر نوع

سنتز ملانین در ملانوزوم‌های داخل ملانوسیت‌ها انجام می‌شود. تیروزیناز به عنوان آنزیم محدودکننده سرعت در مسیر سنتز از تیروزین → DOPA → دوپاکینون → اوملانین (قهوه‌ای تیره) یا فئوملانین (قرمز-زرد) عمل می‌کند.

ویژگی‌های مولکولی هر نوع در زیر آورده شده است.

OCA1: تولید ملانین به دلیل فقدان فعالیت تیروزیناز (TYR) (نوع OCA1a) یا کاهش شدید آن (نوع OCA1b: جهش حساس به دما) تقریباً از بین می‌رود. این شدیدترین نوع در میان همه انواع است.
OCA2: از دست دادن عملکرد پروتئین OCA2 (پروتئین غشای ملانوزوم، دخیل در انتقال یون کلرید) باعث افزایش pH ملانوزوم و غیرفعال شدن غیرمستقیم تیروزیناز می‌شود.
OCA3: از دست دادن عملکرد TYRP1 (پروتئین مرتبط با تیروزیناز 1) به طور خاص تولید یوملانین را مختل می‌کند.
OCA4: از دست دادن عملکرد SLC45A2 (انتقال‌دهنده غشای ملانوزوم) باعث اختلال در تأمین سوبسترا به ملانوزوم می‌شود. این نوع در جمعیت‌های آسیای شرقی شیوع بالایی دارد.
OA1: از دست دادن عملکرد GPR143 (گیرنده جفت‌شده با پروتئین G روی ملانوزوم) باعث بزرگ شدن ملانوزوم‌ها (ماکروملانوزوم) و اختلال در تولید و توزیع رنگدانه می‌شود.

مکانیسم ایجاد هیپوپلازی ماکولا

در دوره جنینی، برای تمایز طبیعی حفره مرکزی (فووآ)، سیگنال ملانین از اپیتلیوم رنگدانه‌ای شبکیه (RPE) ضروری است. کمبود ملانین این سیگنال را مختل کرده و باعث می‌شود حرکت و تجمع سلول‌های مخروطی در فووآ کامل نشود و فرورفتگی فووآ تشکیل نشود (هیپوپلازی ماکولا). این ناهنجاری رشدی پس از تولد قابل اصلاح نیست، بنابراین هیپوپلازی ماکولا یک یافته دائمی است.

کمبود رنگدانه در اپیتلیوم رنگدانه‌ای شبکیه و پراکندگی نور

ملانین طبیعی در RPE نور ورودی را جذب کرده و از پراکندگی نور جلوگیری می‌کند و به بهبود کیفیت بینایی کمک می‌کند. در آلبینیسم، کمبود ملانین در RPE باعث افزایش پراکندگی نور در داخل چشم می‌شود که منجر به کاهش حساسیت کنتراست و اختلال بینایی می‌گردد.

مسیردهی نادرست کیاسمایی (Chiasmal misrouting)

به طور طبیعی، رشته‌های عصبی از نیمه بینی شبکیه در کیاسمای بینایی به طرف مقابل عبور می‌کنند و رشته‌های نیمه گیجگاهی به همان سمت (غیرمتقاطع) پرتاب می‌شوند. در آلبینیسم، این تفکیک غیرطبیعی می‌شود و رشته‌های عصبی نیمه گیجگاهی که باید غیرمتقاطع بمانند، به طور بیش از حد به طرف مقابل عبور می‌کنند (مسیردهی نادرست کیاسمایی).

این ناهنجاری باعث عدم تعادل در ورودی اطلاعات چشم راست و چپ به نیمکره‌های مخالف مغز می‌شود و شکل‌گیری دید دوچشمی سه‌بعدی را مختل می‌کند. در VEP، تحریک یک چشم منجر به ثبت یک موج مثبت بزرگ در ناحیه پس‌سری طرف مقابل می‌شود که نباید پاسخ دهد و به عنوان «عدم تقارن متقاطع» ظاهر می‌شود. این یافته برای تشخیص الکتروفیزیولوژیک این بیماری مشخصه است.

8. پیش‌آگهی و سیر بیماری

آلبینیسم چشمی-پوستی و آلبینیسم چشمی هر دو بیماری‌های غیرپیشرونده هستند. علائم با افزایش سن بدتر نمی‌شوند و سیر نسبتاً پایداری دارند.

شدت کاهش بینایی بسته به نوع بیماری بسیار متفاوت است. نوع OCA1 شدیدترین است و در میان انواع آلبینیسم بدترین پیش‌آگهی بینایی را دارد. انواع OCA2، OCA3، OCA4 و OA1 معمولاً خفیف‌تر هستند. حدت بینایی اصلاح‌شده بین 0.1 تا 0.5 متغیر است و درجه هیپوپلازی ماکولا عامل اصلی تعیین‌کننده پیش‌آگهی بینایی است.

با رشد، نیستاگموس تمایل به کمتر شدن دارد. این امر به دلیل توسعه عملکرد تثبیت نگاه و سازگاری جبرانی در نظر گرفته می‌شود و کاهش نیستاگموس ممکن است به بهبود بینایی کمک کند.

مراقبت طولانی‌مدت از کم‌بینایی برای حفظ عملکرد بینایی و بهبود کیفیت زندگی ضروری است. در دوران مدرسه، نیاز به تنظیم محیط یادگیری وجود دارد و از دوران نوجوانی به بعد، اقداماتی مانند آموزش حرفه‌ای و حمایت از اشتغال متناسب با هر مرحله از زندگی مورد نیاز است.

در آلبینیسم سندرمیک (سندرم شِدیا-هیگاشی و سندرم هرمانسکی-پودلاک)، علاوه بر یافته‌های چشمی، باید به پیش‌آگهی عوارض سیستمیک (نقص ایمنی، تمایل به خونریزی) نیز توجه کرد. در آلبینیسم چشمی-پوستی (OCA)، به دلیل کمبود ملانین در پوست، عملکرد محافظتی در برابر اشعه فرابنفش به شدت کاهش می‌یابد و در طولانی‌مدت خطر سرطان پوست (کارسینوم سلول بازال و کارسینوم سلول سنگفرشی) افزایش می‌یابد.

Q بینایی کودک مبتلا به آلبینیسم تا چه حد بهبود می‌یابد؟

بسته به درجه هیپوپلازی ماکولا، حدت بینایی اصلاح‌شده بین 0.1 تا 0.5 متغیر است. درمان قطعی وجود ندارد، اما با اصلاح عیوب انکساری مناسب و مراقبت از کم‌بینایی می‌توان از بینایی باقی‌مانده حداکثر استفاده را کرد. با رشد، نیستاگموس تمایل به کاهش دارد و ممکن است عملکرد بینایی بهبود یابد.

Q چگونه آلبینیسم چشمی (OA) و آلبینیسم چشمی-پوستی (OCA) از یکدیگر تمایز داده می‌شوند؟

OCA با کاهش رنگدانه گسترده در پوست، مو و چشم همراه است، در حالی که OA فقط علائم چشمی دارد. OA یک اختلال مغلوب وابسته به X است و وجود لکه‌های دپیگمانته موزائیک در فوندوس محیطی مادر می‌تواند نشانه ناقل بودن باشد. تشخیص قطعی با آزمایش ژنتیکی (ژن GPR143) امکان‌پذیر است.

Q در آلبینیسم چه نکاتی در زندگی روزمره باید رعایت شود؟

استفاده مداوم از عینک‌های محافظ نور (برای فوتوفوبیا)، محافظت در برابر اشعه فرابنفش (کرم ضدآفتاب، کلاه، آستین بلند) و بهینه‌سازی نور محیط داخل خانه مهم است. در مراقبت از کم‌بینایی، استفاده از ذره‌بین و دستگاه‌های بزرگ‌کننده مفید است. در سن مدرسه، تنظیم محیط آموزشی (چیدمان صندلی، مواد درسی بزرگ‌شده) برای حمایت از یادگیری ضروری است. برای پوست، خودآزمایی روزانه و مراجعه منظم به متخصص پوست برای پیشگیری طولانی‌مدت از سرطان پوست اهمیت دارد.

منابع

Grønskov K, Ek J, Brondum-Nielsen K. Oculocutaneous albinism. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:43. doi:10.1186/1750-1172-2-43. PMID: 17980020
Thomas MG, Zippin J, Brooks BP. Oculocutaneous Albinism and Ocular Albinism Overview. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2023. NBK ID: NBK590568
Neveu MM, Padhy SK, Ramamurthy S, et al. Ophthalmological Manifestations of Oculocutaneous and Ocular Albinism: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2022;16:1569-1587. doi:10.2147/OPTH.S329282. PMID: 35637898
Thomas MG, Kumar A, Mohammad S, et al. Structural Grading of Foveal Hypoplasia Using Spectral Domain Optical Coherence Tomography; A Predictor of Visual Acuity? Ophthalmology. 2011;118(8):1653-1660. doi:10.1016/j.ophtha.2011.01.028. PMID: 21529956
Introne WJ, Huizing M, Malicdan MCV, O’Brien KJ, Gahl WA. Hermansky-Pudlak Syndrome. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2000 [updated 2023]. NBK ID: NBK1287