眼皮膚白化症（眼白化症）
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是眼皮膚白化症（眼白化症）？
Section titled “1. 什麼是眼皮膚白化症（眼白化症）？”眼皮膚白化症（OCA）和眼白化症（OA）是因先天性黑色素生成減少而導致白化症的一組遺傳性疾病總稱。黑色素透過以酪胺酸酶為速率限制酶的黑色素合成途徑產生，該途徑相關基因的突變導致色素缺乏。
OCA表現為皮膚、頭髮和眼睛的色素減退，呈體染色體隱性遺傳。目前已知OCA1～4四種主要類型，分別由不同基因的突變引起。
OA是症狀局限於眼睛的類型，呈X染色體隱性遺傳。男性多見，女性攜帶者無症狀或僅表現為眼底鑲嵌樣變化。OA1型由GPR143基因異常引起，特徵為黑素體形成異常。
兩種型別均因眼部色素缺乏而出現眼球震顫、畏光和視力下降。黃斑發育不全是共同的重要表現，OCT顯示中心凹凹陷缺失是診斷依據。
眼皮膚白化症和眼白化症的分類如下所示。
| 型 | 致病基因 | 遺傳模式 | 主要特徵 |
|---|---|---|---|
| OCA1 | TYR（酪胺酸酶） | 體染色體隱性 | 最嚴重型。皮膚和頭髮色素明顯缺乏。 |
| OCA2 | OCA2 | 體染色體隱性 | 最常見類型。色素缺乏程度中等 |
| OCA3 | TYRP1（酪胺酸酶相關蛋白1） | 體染色體隱性 | 非洲裔人群中常見 |
| OCA4 | SLC45A2（黑素體膜轉運蛋白） | 體染色體隱性遺傳 | 在亞洲族群中報告較多 |
| OA1 | GPR143（G蛋白偶聯受體） | X染色體隱性遺傳 | 僅限於眼部。男性較多，女性攜帶者呈現鑲嵌狀眼底 |
OCA1因酪胺酸酶活性完全缺失或顯著降低，呈現最嚴重的色素缺乏。OCA2由OCA2蛋白（參與黑素體pH調節）功能異常引起，在所有OCA類型中發生率最高。OCA4由SLC45A2（黑素體膜轉運體）突變引起，在東亞族群中報告較多。
症候群性白化症
Section titled “症候群性白化症”已知還有症候群性白化症，其中黑色素生成減少作為全身性疾病的一部分出現。
3. 主要症狀與臨床所見
Section titled “3. 主要症狀與臨床所見”白化症的三個主要症狀是眼球震顫、畏光和視力下降。眼球震顫多為水平擺動性眼球震顫，出生後早期即可觀察到。畏光反映了黑色素對光線遮擋功能的下降，在戶外會引起嚴重不適。視力下降主要由黃斑發育不良引起，矯正視力在0.1至0.5之間不等。
白化症樣眼底是本病的特徵性表現，由於視網膜色素上皮（RPE）缺乏黑色素，脈絡膜血管透見。
在OCA中，眼底脫色素表現明顯，虹膜透光性也增強。檢查時用光線照射虹膜，可見紅色反射透出，虹膜呈半透明狀。在OA中，視網膜脫色素表現相對較輕。
兩種型別均伴有黃斑發育不良（foveal hypoplasia）。OCT顯示中心凹凹陷（foveal pit）缺失，中心凹處視網膜結構變平。螢光眼底血管造影顯示黃斑周圍無血管區（FAZ）消失或縮小。這些發現對客觀評估黃斑發育不良很重要。
ERG與電生理
Section titled “ERG與電生理”ERG在X連鎖隱性遺傳（OA1）中正常。部分病例伴有高度近視，呈現不完全型先天性靜止性夜盲（CSNB樣）表現，但遺傳方式不明。
帶因者表現（OA1型）
Section titled “帶因者表現（OA1型）”在OA1型（X連鎖隱性遺傳）中，帶因者母親的眼底出現特徵性表現。周邊視網膜可見斑片狀脫色素斑（鑲嵌眼底），這是由於X染色體不活化（萊昂化）不均勻，導致色素細胞和非色素細胞鑲嵌分佈所致。在OA1診斷中，確認母親的鑲嵌眼底是家族診斷的重要線索。
4. 原因與風險因素
Section titled “4. 原因與風險因素”黑色素合成路徑異常
Section titled “黑色素合成路徑異常”黑色素生成發生在黑素細胞的黑素小體內。胺基酸酪氨酸被酪氨酸酶（TYR）氧化形成多巴，然後轉化為多巴醌。從多巴醌生成真黑色素（黑褐色，光保護功能強）或褐黑色素（紅黃色）。
各類型的分子機轉如下。
- OCA1（TYR突變）：酪氨酸酶活性缺失（OCA1a型：完全缺失）或降低（OCA1b型：溫度敏感性）導致黑色素生成完全或嚴重喪失。
- OCA2（OCA2突變）：OCA2蛋白負責調節黑素小體的pH（氯離子轉運）。pH調節失調間接使酪氨酸酶失活，降低黑色素生成。
- OCA3（TYRP1突變）：TYRP1（酪氨酸酶相關蛋白1）參與黑色素合成的後期階段。功能喪失導致黑色素生成減少。
- OCA4（SLC45A2突變）：SLC45A2（黑素小體膜轉運蛋白）功能喪失損害了底物向黑素小體的供應。
- OA1（GPR143突變）：GPR143（黑素體上的G蛋白偶聯受體）功能喪失導致黑素體異常增大（巨大黑素體），從而影響正常的色素生成和分佈。
遺傳模式與風險
Section titled “遺傳模式與風險”OCA（OCA1-4）為體染色體隱性遺傳。若父母雙方皆為帶因者（異型合子），子女有1/4（25%）的機率發病。
OA1型為X染色體隱性遺傳。若男性患兒從帶因者母親遺傳突變，有1/2（50%）的機率發病。女性通常為無症狀帶因者，但可能出現前述的鑲嵌眼底表現。
視交叉處神經纖維交叉異常
Section titled “視交叉處神經纖維交叉異常”正常情況下，來自顳側視網膜的神經纖維投射至同側外側膝狀體（LGN），僅來自鼻側視網膜的纖維在視交叉處交叉。在白化症中，出現視交叉錯誤投射（chiasmal misrouting），導致顳側視網膜纖維過度交叉至對側。此異常導致立體視覺障礙，並可在視覺誘發電位（VEP）中檢測到交叉不對稱模式。
5. 診斷與檢查方法
Section titled “5. 診斷與檢查方法”臨床診斷要點
Section titled “臨床診斷要點”當白子樣眼底、眼震、畏光、虹膜透光四項徵象齊全時，臨床診斷較為容易。尤其是白子樣眼底是本疾病高度特異的徵象，有助於與其他疾病鑑別。常在嬰幼兒期因眼震或畏光就診眼科時被發現。
- OCT（光學同調斷層掃描）：確認中心凹凹陷缺失。這是客觀評估黃斑發育不全的必要檢查，凹陷缺失可作為診斷依據。
- 螢光眼底血管攝影（FA）：確認黃斑周圍無血管區（FAZ）消失或縮小。有助於評估黃斑發育不全的程度。
- ERG（視網膜電圖）：OA1型正常。用於與不完全型CSNB樣表現型鑑別。
- VEP（視覺誘發電位）：用於檢測視交叉誤投射。通常，每隻眼刺激對側枕部的反應是對稱的，但在白化症中，交叉性不對稱（顳側刺激對側優勢）特徵性出現。
進行OCA1-4和OA1（GPR143）的致病基因檢測。採用基因面板檢測或全外顯子組分析。確定基因型有助於確診、遺傳諮詢和預後預測（OCA1最嚴重）。
Waardenburg症候群是需要鑑別的重要疾病。Waardenburg症候群是一種體染色體顯性遺傳疾病，特徵為虹膜異色（heterochromia）、全身性色素異常及聽力喪失，由PAX3或MITF基因突變引起。眼底可見輕度脫色素變化，但與白化症不同，無黃斑發育不良。聽力喪失的有無及虹膜異色的類型是鑑別的關鍵。
6. 標準治療方法
Section titled “6. 標準治療方法”目前無根治方法。管理重點在於針對症狀和併發症的個別對症治療及低視力照護。
屈光矯正與弱視治療
Section titled “屈光矯正與弱視治療”屈光矯正是弱視治療最重要的介入措施。早期矯正近視和散光可促進視覺發育。從嬰兒期開始配戴眼鏡，並定期進行屈光檢查。
如果存在不等視，則透過遮蓋健眼進行弱視訓練。兒童期適當的屈光矯正與弱視治療，直接關係到殘餘視力的最大化。
遮光眼鏡（畏光對策）
Section titled “遮光眼鏡（畏光對策）”由於缺乏黑色素的光線阻斷功能，強烈的畏光持續存在。遮光眼鏡（遮光鏡片）可減輕畏光，改善視覺品質。對戶外紫外線和強光也有保護作用。鏡片顏色根據個人症狀選擇，建議從兒童期開始使用。
眼球震顫的處理
Section titled “眼球震顫的處理”針對眼球震顫的手術介入（外眼肌手術）並不常見。如果頭位異常明顯，有時會使用稜鏡眼鏡改善頭位。眼球震顫對視力的影響因病例而異，但隨著成長，眼球震顫有減輕的趨勢。
由於本病的視力障礙難以根治，因此最大限度地利用剩餘視力的低視力護理非常重要。
- 光學輔助器具：放大鏡（單筒、雙筒、弱視眼鏡）、放大閱讀器
- 非光學輔助器具：放大教科書和講義、書立、平板電腦
- 優化照明環境：避免眩光的同時確保必要的照度
- 學校支援：座位安排（靠近黑板）、放大教材、使用平板電腦
學齡期，教育環境的調整（座位安排、放大教材）對學習支援至關重要。建議與視覺復健專業機構合作。
皮膚管理（針對OCA）
Section titled “皮膚管理（針對OCA）”OCA患者因皮膚缺乏黑色素，對紫外線的防禦功能降低。應徹底進行紫外線防護（使用SPF30或以上的防曬霜、戴帽子、穿長袖、使用遮陽傘）。長期來看，皮膚癌（基底細胞癌、鱗狀細胞癌）的風險增加，因此皮膚科追蹤也很重要。
OCA（體染色體隱性遺傳）和OA1（X染色體隱性遺傳）均為遺傳性疾病，對家庭進行遺傳諮詢非常重要。根據遺傳方式準確傳達再發風險，並解釋帶因者診斷（尤其是OA1型母親）的意義。
7. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “7. 病理生理學與詳細發病機制”各型的分子機制
Section titled “各型的分子機制”黑色素合成在黑色素細胞內的黑色素體中進行。在酪胺酸→多巴→多巴醌→真黑色素（黑褐色）或褐黑色素（紅黃色）的合成過程中，酪胺酸酶作為限速酶發揮作用。
各型的分子特徵如下所示。
- OCA1：由於酪胺酸酶（TYR）活性缺失（OCA1a型）或顯著降低（OCA1b型：溫度敏感性突變），黑色素產生幾乎消失。是所有類型中最嚴重的。
- OCA2：OCA2蛋白（黑色素體膜蛋白，參與氯離子運輸）功能喪失導致黑色素體pH升高，間接使酪胺酸酶失活。
- OCA3：TYRP1（酪胺酸酶相關蛋白1）功能喪失特異性損害真黑色素產生。
- OCA4：SLC45A2（黑色素體膜轉運體）功能喪失損害黑色素體的受質供應。東亞人群中該型頻率較高。
- OA1：GPR143（黑素體上的G蛋白偶聯受體）功能喪失導致黑素體增大（巨黑素體），色素產生和分佈受損。
黃斑部發育不全的發病機制
Section titled “黃斑部發育不全的發病機制”在胚胎期，中心窩（fovea）的正常分化需要視網膜色素上皮（RPE）來源的黑色素信號。黑色素缺乏導致該信號受損，中心窩的錐狀細胞遷移和聚集不完全，中心窩凹陷無法形成（黃斑部發育不全）。這種發育異常在出生後無法矯正，因此黃斑部發育不全是一種永久性表現。
視網膜色素上皮的色素缺乏與光散射
Section titled “視網膜色素上皮的色素缺乏與光散射”正常RPE的黑色素吸收入射光，防止光散射，提高視覺品質。白化症中RPE黑色素缺乏，導致眼內光散射增加，對比敏感度下降和視力障礙。
視交叉異常投射（Chiasmal misrouting）
Section titled “視交叉異常投射（Chiasmal misrouting）”正常情況下，視網膜鼻側半的神經纖維在視交叉處交叉到對側，而顳側半的纖維投射到同側（不交叉）。在白化症中，這種區分變得異常，本應不交叉的顳側神經纖維也過度交叉到對側（視交叉異常交叉）。
這種異常導致右眼和左眼信息輸入對側大腦半球的平衡被破壞，影響雙眼立體視覺的形成。在VEP中，表現為「交叉性不對稱」，即單眼刺激時，本不應有反應的對側枕部記錄到大的正波。這一發現是該病電生理診斷的特徵性表現。
8. 預後與病程
Section titled “8. 預後與病程”眼皮膚白化症和眼白化症均為非進行性疾病。症狀不會隨年齡增長而惡化，病程相對穩定。
視力下降的嚴重程度因類型而異。OCA1型最嚴重，在白化症中視力預後最差。OCA2、3、4型和OA1型通常較輕。矯正視力範圍約為0.1至0.5，黃斑發育不良的程度是視力預後的主要決定因素。
隨著年齡增長，眼球震顫往往變得不明顯。這被認為是由於固視功能的發展和代償性適應，眼球震顫的減輕可能有助於視力改善。
長期低視力照護對於維持視覺功能及提升生活品質至關重要。需要根據生命階段提供相應支持，例如學齡期優化學習環境，青年期及之後提供職業訓練與就業支援。
在症候群性白化症（Chédiak-Higashi症候群、Hermansky-Pudlak症候群）中，除了眼部表現外，也需注意全身併發症（免疫不全、出血傾向）的預後。在OCA中，皮膚缺乏黑色素導致對紫外線的防禦能力顯著下降，長期會增加皮膚癌（基底細胞癌、鱗狀細胞癌）的風險。
OCA伴有皮膚、頭髮和眼睛的廣泛色素減少，而OA僅局限於眼部。OA為X連鎖隱性遺傳，母親周邊眼底出現鑲嵌狀脫色素斑可作為帶因者診斷的線索。基因檢測（GPR143基因）可確診。
經常佩戴遮光眼鏡（應對畏光）、紫外線防護（防曬霜、帽子、長袖）、優化室內照明環境非常重要。低視力護理中，使用放大鏡和放大閱讀器也很有用。學齡期需要調整教育環境（座位安排、放大教材）以支持學習。皮膚方面，日常自我檢查和定期皮膚科就診對於長期預防皮膚癌很重要。
- Grønskov K, Ek J, Brondum-Nielsen K. Oculocutaneous albinism. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:43. doi:10.1186/1750-1172-2-43. PMID: 17980020
- Thomas MG, Zippin J, Brooks BP. Oculocutaneous Albinism and Ocular Albinism Overview. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2023. NBK ID: NBK590568
- Neveu MM, Padhy SK, Ramamurthy S, et al. Ophthalmological Manifestations of Oculocutaneous and Ocular Albinism: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2022;16:1569-1587. doi:10.2147/OPTH.S329282. PMID: 35637898
- Thomas MG, Kumar A, Mohammad S, et al. Structural Grading of Foveal Hypoplasia Using Spectral Domain Optical Coherence Tomography; A Predictor of Visual Acuity? Ophthalmology. 2011;118(8):1653-1660. doi:10.1016/j.ophtha.2011.01.028. PMID: 21529956
- Introne WJ, Huizing M, Malicdan MCV, O’Brien KJ, Gahl WA. Hermansky-Pudlak Syndrome. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2000 [updated 2023]. NBK ID: NBK1287