Albinismo oculocutaneo (albinismo oculare)

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

• Si tratta di un gruppo di malattie ereditarie caratterizzate da una carenza congenita di melanina che causa ipopigmentazione di occhi, pelle e capelli.
• Esistono due principali tipi di albinismo: l’albinismo oculocutaneo (OCA, ereditarietà autosomica recessiva) e l’albinismo oculare (OA, ereditarietà recessiva legata all’X).
• I tipi rappresentativi sono i quattro tipi di OCA (OCA1-4, geni TYR, OCA2, TYRP1, SLC45A2) e il tipo OA1 (gene GPR143).
• La triade principale è costituita da nistagmo, fotofobia e riduzione dell’acuità visiva, accompagnati da fondo oculare albino e ipoplasia maculare (assenza della fovea).
• Non esiste una terapia curativa; la gestione si basa sulla correzione refrattiva, il trattamento dell’ambliopia, l’uso di occhiali schermanti e la riabilitazione per ipovisione.
• Malattia non progressiva, ma la prognosi visiva varia a seconda del tipo; il nistagmo tende a diminuire con la crescita.

1. Cos’è l’albinismo oculocutaneo (albinismo oculare)?

L’albinismo oculocutaneo (OCA: Oculocutaneous Albinism) e l’albinismo oculare (OA: Ocular Albinism) sono un gruppo di malattie ereditarie caratterizzate da albinismo dovuto a una riduzione congenita della produzione di melanina. La melanina viene prodotta attraverso la via di sintesi della melanina, in cui la tirosinasi è l’enzima limitante; le mutazioni nei geni coinvolti in questa via portano a una carenza di pigmento.

L’OCA causa ipopigmentazione della pelle, dei capelli e degli occhi e presenta ereditarietà autosomica recessiva (AR). Attualmente sono noti quattro tipi principali, OCA1-4, ciascuno causato da mutazioni in geni diversi.

L’OA è una forma in cui i sintomi sono limitati all’occhio e presenta ereditarietà recessiva legata all’X (XLR). Colpisce prevalentemente i maschi, mentre le femmine portatrici sono asintomatiche o presentano solo reperti a mosaico del fondo oculare. Il tipo OA1 è causato da anomalie del gene GPR143 ed è caratterizzato da un’alterata formazione dei melanosomi.

In entrambe le forme, la carenza di pigmento oculare provoca nistagmo, fotofobia e riduzione dell’acuità visiva. L’ipoplasia maculare è un reperto importante comune, e l’assenza della foveal pit all’OCT costituisce la base diagnostica.

2. Classificazione

La classificazione dell’albinismo oculocutaneo e dell’albinismo oculare è mostrata di seguito.

Tipo	Gene causativo	Modalità di trasmissione	Caratteristiche principali
OCA1	TYR (tirosinasi)	Autosomica recessiva	Forma più grave. Marcata carenza di pigmento nella pelle e nei capelli
OCA2	OCA2	Autosomica recessiva	Tipo più frequente. Grado di ipopigmentazione moderato
OCA3	TYRP1 (proteina correlata alla tirosinasi 1)	Autosomica recessiva	Comune nelle popolazioni africane
OCA4	SLC45A2 (trasportatore di membrana del melanosoma)	Autosomica recessiva	Segnalato più frequentemente nelle popolazioni asiatiche
OA1	GPR143 (recettore accoppiato a proteina G)	X-linked recessiva	Limitato all’occhio. Più comune nei maschi; le femmine portatrici presentano un fondo oculare a mosaico

L’OCA1 presenta la più grave carenza di pigmento a causa della completa assenza o marcata riduzione dell’attività della tirosinasi. L’OCA2 è causato da una disfunzione della proteina OCA2 (coinvolta nella regolazione del pH del melanosoma) ed è il più frequente tra tutti i tipi di OCA. L’OCA4 è dovuto a mutazioni di SLC45A2 (un trasportatore della membrana melanosomiale) ed è più comune nelle popolazioni dell’Asia orientale.

Albinismo sindromico

È noto anche l’albinismo sindromico, in cui la ridotta produzione di melanina si manifesta come parte di una malattia sistemica.

Attenzione all’albinismo sindromico

La sindrome di Chédiak-Higashi è associata a immunodeficienza. Possono verificarsi suscettibilità alle infezioni, febbre ricorrente e tendenza al sanguinamento. La sindrome di Hermansky-Pudlak è associata a tendenza al sanguinamento (disfunzione piastrinica). Poiché queste sindromi comportano complicanze sistemiche che influenzano la prognosi vitale, è importante una diagnosi definitiva.

3. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

I tre sintomi cardinali dell’albinismo sono nistagmo, fotofobia e riduzione dell’acuità visiva. Il nistagmo è spesso di tipo pendolare orizzontale e si osserva precocemente dopo la nascita. La fotofobia riflette la ridotta capacità di schermare la luce dovuta alla mancanza di melanina, causando grave disagio all’aperto. La riduzione dell’acuità visiva è principalmente dovuta all’ipoplasia maculare, con acuità visiva corretta che varia da 0,1 a 0,5.

Reperti del fondo oculare

Il fondo oculare albino è un reperto caratteristico di questa malattia; la mancanza di melanina nell’epitelio pigmentato retinico (RPE) permette di vedere i vasi coroideali.

Nell’OCA la depigmentazione del fondo è marcata e aumenta anche la traslucenza dell’iride. Quando si illumina l’iride durante l’esame, si vede un riflesso rosso e l’iride appare semitrasparente. Nell’OA la depigmentazione retinica è relativamente lieve.

Entrambi i tipi presentano ipoplasia foveale. All’OCT manca la foveal pit e la struttura retinica nella fovea è appiattita. All’angiografia con fluoresceina, la zona avascolare foveale (FAZ) è assente o ridotta. Questi reperti sono importanti per la valutazione oggettiva dell’ipoplasia foveale.

ERG ed elettrofisiologia

L’ERG è normale nell’albinismo oculare legato all’X (OA1). Esistono anche tipi che presentano miopia elevata e segni di cecità notturna stazionaria congenita incompleta (simile a CSNB), ma la modalità di ereditarietà è sconosciuta.

Reperti nelle portatrici (tipo OA1)

Nel tipo OA1 (ereditarietà recessiva legata all’X), la madre portatrice presenta reperti caratteristici del fondo oculare. Si osservano macchie di depigmentazione a chiazze (fondo a mosaico) nella retina periferica, dovute alla mosaicatura di cellule pigmentate e non pigmentate causata dall’inattivazione disomogenea del cromosoma X (lionizzazione). Nella diagnosi di OA1, la conferma del fondo a mosaico nella madre è un importante indizio per la diagnosi familiare.

4. Cause e fattori di rischio

Anomalie della via di sintesi della melanina

La produzione di melanina avviene nei melanosomi all’interno dei melanociti (cellule pigmentate). L’aminoacido tirosina viene ossidato dalla tirosinasi (TYR) a DOPA, che viene poi convertita in dopachinone. Da questo dopachinone si generano eumelanina (nera-marrone, con elevata funzione fotoprotettiva) o feomelanina (rosso-gialla).

I meccanismi molecolari di ciascun tipo sono i seguenti.

• OCA1 (mutazione TYR): la produzione di melanina è completamente o gravemente persa a causa della mancanza di attività della tirosinasi (tipo OCA1a: deficit completo) o della sua riduzione (tipo OCA1b: sensibile alla temperatura).
• OCA2 (mutazione OCA2): la proteina OCA2 regola il pH del melanosoma (trasporto di ioni cloruro). La disregolazione del pH inattiva indirettamente la tirosinasi, riducendo la produzione di melanina.
• OCA3 (mutazione TYRP1): TYRP1 (proteina correlata alla tirosinasi 1) è coinvolta nelle fasi successive della sintesi della melanina. La perdita di funzione riduce la produzione di melanina.
• OCA4 (mutazione SLC45A2): la perdita di funzione di SLC45A2 (trasportatore della membrana del melanosoma) compromette l’apporto di substrato al melanosoma.
• OA1 (mutazione GPR143): la perdita di funzione di GPR143 (recettore accoppiato a proteine G sui melanosomi) causa un ingrossamento anomalo dei melanosomi (macromelanosomi), compromettendo la normale produzione e distribuzione della melanina.

Modalità di trasmissione e rischio

L’OCA (OCA1-4) è una malattia autosomica recessiva. Se entrambi i genitori sono portatori sani (eterozigoti), il 25% dei figli (1 su 4) manifesterà la malattia.

L’OA1 è una malattia recessiva legata al cromosoma X. Se un figlio maschio eredita il gene dalla madre portatrice, ha il 50% di probabilità (1 su 2) di sviluppare la malattia. Le femmine sono generalmente portatrici asintomatiche, ma possono presentare il fondo oculare a mosaico menzionato in precedenza.

Anomalia di decussazione delle fibre nervose al chiasma ottico

Normalmente, le fibre nervose provenienti dalla retina temporale proiettano al corpo genicolato laterale (LGN) ipsilaterale, mentre solo le fibre della retina nasale decussano al chiasma. Nell’albinismo si verifica un misrouting chiasmatico (decussazione anomala al chiasma), per cui anche le fibre della retina temporale decussano eccessivamente controlateralmente. Questa anomalia causa un deficit di visione stereoscopica e viene rilevata come pattern asimmetrico crociato ai potenziali evocati visivi (VEP).

5. Diagnosi e metodi di esame

Punti chiave della diagnosi clinica

Se sono presenti tutti e quattro i segni (fondo albino, nistagmo, fotofobia e traslucenza dell’iride), la diagnosi clinica è facile. In particolare, il fondo albino è un reperto altamente specifico per questa malattia ed è utile per la diagnosi differenziale con altre patologie. Spesso viene scoperto quando i bambini piccoli visitano un oculista per nistagmo o fotofobia.

Esami oculistici

• OCT (tomografia a coerenza ottica): conferma l’assenza della foveal pit. È un esame essenziale per la valutazione oggettiva dell’ipoplasia maculare; l’assenza della foveal pit costituisce un criterio diagnostico.
• Angiografia con fluoresceina (FA): conferma la scomparsa o la riduzione della zona avascolare foveale (FAZ). È utile per valutare il grado di ipoplasia maculare.
• ERG (elettroretinogramma): Normale nel tipo OA1. Utilizzato per la diagnosi differenziale con il tipo che presenta reperti simili alla CSNB incompleta.
• VEP (potenziale evocato visivo): Utilizzato per rilevare il chiasmal misrouting. Normalmente, la risposta occipitale controlaterale alla stimolazione di ciascun occhio è simmetrica, ma nell’albinismo si osserva caratteristicamente un’asimmetria crociata (dominanza controlaterale per la stimolazione temporale).

Punti chiave per la diagnosi di portatore

Quando si esamina un bambino maschio con sospetto di OA1 (ereditarietà recessiva legata all’X), è necessario controllare sempre il fondo oculare della madre. Nelle madri portatrici si osservano spesso macchie di depigmentazione nella retina periferica (fondo a mosaico), che rappresentano l’elemento decisivo per la diagnosi di portatore. Se si identifica una portatrice, è possibile comunicare accuratamente il rischio di malattia per i futuri fratelli attraverso la consulenza genetica.

Test genetici

Viene effettuata la ricerca dei geni responsabili di OCA1-4 e OA1 (GPR143). Si utilizzano pannelli genetici o sequenziamento dell’intero esoma. La determinazione del genotipo è utile per la diagnosi definitiva, la consulenza genetica e la prognosi (OCA1 è la forma più grave).

Diagnosi differenziale

È importante la diagnosi differenziale con la sindrome di Waardenburg. La sindrome di Waardenburg è una malattia autosomica dominante caratterizzata da eterocromia dell’iride, alterazioni diffuse della pigmentazione e sordità, causata da anomalie dei geni PAX3 o MITF. Il fondo oculare mostra una lieve depigmentazione, ma a differenza dell’albinismo non si osserva ipoplasia maculare. La presenza o assenza di sordità e il tipo di eterocromia dell’iride sono elementi chiave per la diagnosi differenziale.

6. Trattamento standard

Non esiste una terapia curativa. La gestione si basa sul trattamento sintomatico individuale delle complicanze e sulla riabilitazione per ipovisione.

Correzione refrattiva e trattamento dell’ambliopia

La correzione refrattiva è l’intervento terapeutico più importante per il trattamento dell’ambliopia. La correzione di miopia e astigmatismo deve essere iniziata precocemente per favorire lo sviluppo visivo. La prescrizione di occhiali deve essere effettuata fin dall’infanzia, con esami refrattivi periodici.

In caso di anisometropia, si esegue l’addestramento per l’ambliopia mediante occlusione dell’occhio sano. Un’adeguata correzione refrattiva e il trattamento dell’ambliopia in età pediatrica sono direttamente correlati alla massimizzazione dell’acuità visiva residua.

Occhiali schermanti (gestione della fotofobia)

A causa della mancanza della funzione di blocco della luce da parte della melanina, persiste una forte fotofobia. Gli occhiali schermanti (lenti schermanti) riducono la fotofobia e migliorano la qualità visiva. Sono anche efficaci per la protezione dai raggi UV e dalla luce intensa all’aperto. Il colore delle lenti viene scelto in base ai sintomi individuali, ed è consigliabile iniziare l’uso fin dall’infanzia.

Gestione del nistagmo

L’intervento chirurgico per il nistagmo (chirurgia dei muscoli extraoculari) non è comune. Se la posizione anomala della testa è pronunciata, si può tentare di migliorarla con occhiali prismatici. L’impatto del nistagmo sulla vista varia da caso a caso, ma tende a diventare meno evidente con la crescita.

Cure per la bassa visione

Poiché il deficit visivo di questa malattia è difficile da curare radicalmente, è importante la cura per la bassa visione, che mira a sfruttare al massimo la vista residua.

• Ausili ottici: lenti d’ingrandimento (monocoli, binocoli, occhiali per ipovedenti), ingranditori per lettura.
• 非光学的補助具：拡大教科書・プリント、書見台、タブレット端末
• 照明環境の最適化：グレア（まぶしさ）を避けつつ必要な照度を確保する
• 学校での支援：座席配置（黒板への近づき）、拡大教材、タブレット端末の活用

学童期には教育環境の整備（座席配置・拡大教材）が学習支援に不可欠である。視覚リハビリテーション専門施設との連携が望まれる。

皮膚の管理（OCAの場合）

OCAでは皮膚のメラニン欠乏により紫外線に対する防御機能が低下している。紫外線防護（SPF30以上の日焼け止め、帽子・長袖着用、日傘の活用）を徹底する。長期的には皮膚癌（基底細胞癌・扁平上皮癌）のリスクが高まるため、皮膚科での経過観察も重要である。

遺伝カウンセリング

OCA（常染色体劣性）およびOA1（X連鎖劣性）はいずれも遺伝性疾患であり、家族への遺伝カウンセリングが重要である。遺伝形式に応じた再発リスクを正確に伝え、保因者診断（特にOA1型の母親）の意義を説明する。

7. 病態生理学・詳細な発症機序

各型の分子機序

メラニン合成はメラノサイト内のメラノソームで行われる。チロシン→DOPA→ドーパキノン→ユーメラニン（黒褐色）またはフェオメラニン（赤黄色）の合成過程でチロシナーゼが律速酵素として働く。

各型の分子的特徴を以下に示す。

• OCA1: la produzione di melanina è quasi assente a causa di una carenza di attività della tirosinasi (TYR) (tipo OCA1a) o di una sua marcata riduzione (tipo OCA1b: mutazione termosensibile). È la forma più grave tra tutti i tipi.
• OCA2: la perdita di funzione della proteina OCA2 (proteina di membrana del melanosoma coinvolta nel trasporto di ioni cloruro) provoca un aumento del pH del melanosoma, inattivando indirettamente la tirosinasi.
• OCA3: la perdita di funzione di TYRP1 (proteina 1 correlata alla tirosinasi) compromette specificamente la produzione di eumelanina.
• OCA4: la perdita di funzione di SLC45A2 (trasportatore di membrana del melanosoma) compromette l’apporto di substrati al melanosoma. Questo tipo è frequente nelle popolazioni dell’Asia orientale.
• OA1：GPR143（メラノソーム上のGタンパク共役受容体）の機能喪失によりメラノソームが巨大化（macromelanosomes）し、色素産生・分布が障害される。

黄斑低形成の発症機序

胎生期に中心窩（fovea）が正常に分化するためには、網膜色素上皮（RPE）由来のメラニンシグナルが必要とされる。メラニン欠乏によりこのシグナルが障害されると、中心窩の錐体細胞の移動・集積が完了せず、中心窩陥凹が形成されない（黄斑低形成）。この発達異常は出生後には修正できないため、黄斑低形成は永続的な所見となる。

網膜色素上皮の色素欠乏と光散乱

正常なRPEのメラニンは入射光を吸収して光散乱を防ぎ、視覚の質を高める役割を担う。白子症ではRPEのメラニンが欠乏するため、眼内での光散乱が増加し、コントラスト感度の低下と視力障害をもたらす。

Chiasmal misrouting（視交叉での異常交叉）

通常、網膜の鼻側半分からの神経線維は視交叉で対側に交叉し、側頭側半分の線維は同側に投射する（非交叉）。白子症ではこの区分けが異常となり、本来非交叉であるべき側頭側の神経線維まで過剰に対側に交叉する（chiasmal misrouting）。

この異常により右眼と左眼の情報の対側大脳半球への入力バランスが崩れ、両眼立体視の形成が障害される。VEPでは、一眼刺激に対して本来応答すべきでない対側後頭部でも大きな陽性波が記録される「交叉性非対称」として現れる。この所見は本疾患の電気生理学的診断に特徴的である。

8. 予後と経過

眼皮膚白子症および眼白子症はいずれも非進行性疾患である。症状が年齢とともに悪化することはなく、比較的安定した経過をたどる。

視力低下の重症度は型により大きく異なる。OCA1型が最も重症で、白子症の中でも視力予後が最も不良とされる。OCA2・3・4型やOA1型は比較的軽症のことが多い。矯正視力は0.1〜0.5程度と幅があり、黄斑低形成の程度が視力予後の主要な規定因子となる。

成長とともに眼振が目立たなくなる傾向がある。これは固視機能の発達と代償性適応によるものと考えられ、眼振の軽減は視力改善に寄与することもある。

長期的なロービジョンケアが視覚機能の維持・生活の質の向上に不可欠である。学童期は学習環境の整備、青年期以降は職業訓練・就労支援など、ライフステージごとの対応が求められる。

症候群性白子症（Chédiak-Higashi症候群・Hermansky-Pudlak症候群）では眼所見に加えて全身合併症（免疫不全・出血傾向）の予後にも留意が必要である。OCAでは皮膚のメラニン欠乏により紫外線への防御機能が著しく低下するため、長期的に皮膚癌（基底細胞癌・扁平上皮癌）のリスクが高まる。

Q 白子症の子どもの視力はどの程度まで改善するか？

A

黄斑低形成の程度により矯正視力は0.1〜0.5程度と幅がある。根治療法はないが、適切な屈折矯正とロービジョンケアにより残存視力を最大限活用できる。成長とともに眼振が軽減する傾向があり、それに伴い視機能が改善することがある。

Q 眼白子症（OA）と眼皮膚白子症（OCA）はどのように区別するか？

A

OCAは皮膚・頭髪・眼の広範な色素低下を伴うのに対し、OAは眼のみに症状が限局する。OAはX連鎖劣性遺伝であり、母親の周辺眼底にモザイク状の脱色素斑がみられることが保因者診断の手がかりとなる。遺伝子検査（GPR143遺伝子）で確定診断が可能である。

Q 白子症で日常生活上注意すべきことは何か？

A

遮光眼鏡の常用（羞明対策）、紫外線防護（日焼け止め・帽子・長袖）、室内照明環境の最適化が重要である。ロービジョンケアとして拡大鏡・拡大読書器の活用も有用である。学童期には教育環境の調整（座席配置・拡大教材）が学習支援に必要となる。皮膚に関しては日常的なセルフチェックと定期的な皮膚科受診が長期的な皮膚癌予防に重要である。

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