Albinisme okulokutaneus (Albinisme okular)

Poin penting sekilas

1. Apa itu albinisme okulokutaneus (albinisme okular)?

Albinisme okulokutaneus (OCA) dan albinisme okular (OA) adalah sekelompok kelainan genetik yang menyebabkan hipopigmentasi akibat penurunan produksi melanin kongenital. Melanin diproduksi melalui jalur sintesis melanin dengan tirosinase sebagai enzim pembatas laju, dan mutasi pada gen yang terlibat dalam jalur ini menyebabkan defisiensi pigmen.

OCA menyebabkan hipopigmentasi pada kulit, rambut, dan mata, serta diwariskan secara autosomal resesif (AR). Saat ini, empat tipe utama OCA (OCA1-4) diketahui, masing-masing disebabkan oleh mutasi pada gen yang berbeda.

OA adalah tipe dengan gejala yang terbatas pada mata, diwariskan secara resesif terkait kromosom X (XLR). Lebih sering terjadi pada pria, sedangkan wanita pembawa tidak bergejala atau hanya menunjukkan temuan mosaik pada fundus. Tipe OA1 disebabkan oleh kelainan pada gen GPR143, ditandai dengan kelainan pembentukan melanosom (granula pigmen).

Defisiensi pigmen pada mata pada kedua tipe menyebabkan nistagmus, fotofobia, dan penurunan ketajaman penglihatan. Hipoplasia makula merupakan temuan penting yang umum, dan tidak adanya fovea pada OCT menjadi dasar diagnosis.

2. Klasifikasi

Klasifikasi albinisme okulokutaneus dan albinisme okular adalah sebagai berikut.

Tipe	Gen penyebab	Pola pewarisan	Ciri utama
OCA1	TYR (tirosinase)	Resesif autosomal	Tipe paling berat. Pigmen kulit dan rambut sangat kurang
OCA2	OCA2	Autosomal resesif	Tipe paling umum. Defisiensi pigmen sedang
OCA3	TYRP1 (protein terkait tirosinase 1)	Autosomal resesif	Banyak pada keturunan Afrika
OCA4	SLC45A2 (transporter membran melanosom)	Resesif autosomal	Banyak dilaporkan pada populasi Asia
OA1	GPR143 (reseptor berpasangan protein G)	Resesif terkait-X	Terbatas pada mata. Lebih sering pada pria, wanita karier memiliki fundus mosaik

OCA1 menyebabkan defisiensi pigmen paling parah karena aktivitas tirosinase benar-benar hilang atau sangat berkurang. OCA2 disebabkan oleh disfungsi protein OCA2 (berperan dalam regulasi pH melanosom) dan merupakan tipe OCA yang paling sering. OCA4 disebabkan oleh mutasi SLC45A2 (transporter membran melanosom) dan banyak dilaporkan pada populasi Asia Timur.

Albinisme Sindromik

Albinisme sindromik juga dikenal, di mana penurunan produksi melanin muncul sebagai bagian dari penyakit sistemik.

3. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

Tiga gejala utama albinisme adalah nistagmus, fotofobia, dan penurunan ketajaman penglihatan. Nistagmus sering berupa nistagmus pendulum horizontal dan terlihat sejak awal kehidupan. Fotofobia mencerminkan penurunan fungsi penghalang cahaya oleh melanin, menyebabkan ketidaknyamanan parah di luar ruangan. Penurunan ketajaman penglihatan terutama disebabkan oleh hipoplasia makula, dengan ketajaman penglihatan terkoreksi berkisar antara 0,1 hingga 0,5.

Temuan Fundus

Fundus albino merupakan temuan khas penyakit ini, di mana pembuluh darah koroid terlihat karena defisiensi melanin pada epitel pigmen retina (RPE).

Pada OCA, temuan depigmentasi fundus sangat jelas, dan transiluminasi iris meningkat. Saat menyinari iris dengan cahaya selama pemeriksaan, terlihat refleks merah dan iris tampak tembus pandang. Pada OA, temuan depigmentasi retina relatif ringan.

Kedua tipe disertai dengan hipoplasia fovea (foveal hypoplasia). Pada OCT, foveal pit tidak ada dan struktur retina di area fovea menjadi rata. Pada angiografi fluorescein, zona avaskular perifoveal (FAZ) menghilang atau mengecil. Temuan ini penting untuk evaluasi objektif hipoplasia fovea.

ERG dan Elektrofisiologi

ERG normal pada OA1 (X-linked resesif). Ada juga tipe dengan miopia tinggi dan temuan niktalopia stasioner inkomplit (seperti CSNB), namun pola pewarisannya tidak diketahui.

Temuan pada Pembawa Sifat (Tipe OA1)

Pada tipe OA1 (X-linked resesif), ditemukan gambaran khas pada fundus mata ibu pembawa sifat. Terlihat bercak depigmentasi (fundus mosaik) di retina perifer, akibat inaktivasi kromosom X (lionisasi) yang tidak merata sehingga sel pigmen dan non-pigmen bercampur secara mosaik. Dalam diagnosis OA1, konfirmasi fundus mosaik pada ibu merupakan petunjuk kuat untuk diagnosis keluarga.

4. Penyebab dan Faktor Risiko

Kelainan Jalur Sintesis Melanin

Produksi melanin terjadi di melanosom dalam melanosit (sel pigmen). Asam amino tirosin dioksidasi oleh tirosinase (TYR) menjadi DOPA, kemudian diubah menjadi dopakuinon. Dari dopakuinon ini, dihasilkan eumelanin (coklat kehitaman, fungsi perlindungan cahaya tinggi) atau feomelanin (merah kekuningan).

Mekanisme molekuler masing-masing tipe adalah sebagai berikut:

OCA1 (mutasi TYR): Defisiensi aktivitas tirosinase (tipe OCA1a: defisiensi total) atau penurunan (tipe OCA1b: sensitif suhu) menyebabkan produksi melanin hilang total atau sangat berkurang.
OCA2 (mutasi OCA2): Protein OCA2 bertanggung jawab atas regulasi pH melanosom (transpor ion klorida). Disregulasi pH menyebabkan inaktivasi tidak langsung tirosinase, sehingga produksi melanin menurun.
OCA3 (mutasi TYRP1): TYRP1 (protein terkait tirosinase 1) terlibat dalam tahap akhir sintesis melanin. Kehilangan fungsi menyebabkan penurunan produksi melanin.
OCA4 (mutasi SLC45A2): Kehilangan fungsi SLC45A2 (transporter membran melanosom) mengganggu suplai substrat ke melanosom.
OA1 (mutasi GPR143): Hilangnya fungsi GPR143 (reseptor terkait protein G pada melanosom) menyebabkan melanosom membesar secara abnormal (makromelanosom), mengganggu produksi dan distribusi pigmen normal.

Pola Pewarisan dan Risiko

OCA (OCA1-4) adalah pewarisan autosomal resesif. Jika kedua orang tua adalah pembawa (heterozigot), maka 1 dari 4 (25%) anak yang lahir akan terkena.

Tipe OA1 adalah pewarisan resesif terkait-X. Jika anak laki-laki mewarisi gen dari ibu pembawa, kemungkinan terkena adalah 1 dari 2 (50%). Perempuan pada prinsipnya adalah pembawa tanpa gejala, tetapi dapat menunjukkan pola mosaik pada fundus seperti yang disebutkan sebelumnya.

Kelainan Penyilangan Serabut Saraf di Kiasma Optikum

Biasanya, serabut saraf dari retina temporal memproyeksikan ke korpus genikulatum lateral (LGN) ipsilateral, dan hanya serabut dari retina nasal yang menyilang di kiasma optikum. Pada albinisme, terjadi kesalahan jalur kiasmal (chiasmal misrouting), di mana serabut saraf dari retina temporal juga menyilang secara berlebihan ke sisi kontralateral. Kelainan ini menyebabkan gangguan penglihatan stereoskopis, dan terdeteksi sebagai pola asimetris penyilangan pada potensial bangkitan visual (VEP).

5. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Poin Diagnosis Klinis

Jika keempat temuan: fundus albino, nistagmus, fotofobia, dan transiluminasi iris semuanya ada, diagnosis klinis mudah. Fundus albino adalah temuan yang sangat spesifik untuk penyakit ini dan berguna untuk membedakan dari penyakit lain. Sering ditemukan saat kunjungan ke dokter mata pada masa bayi atau anak-anak karena nistagmus atau fotofobia.

Pemeriksaan Oftalmologi

OCT (Optical Coherence Tomography): Memastikan tidak adanya foveal pit. Pemeriksaan penting untuk evaluasi objektif hipoplasia makula, dan tidak adanya foveal pit menjadi dasar diagnosis.
Angiografi Fluorescein (FA): Memastikan hilangnya atau pengecilan zona avaskular foveal (FAZ). Berguna untuk menilai derajat hipoplasia makula.
ERG (Elektroretinogram): Normal pada tipe OA1. Digunakan untuk membedakan dari tipe yang menunjukkan temuan mirip CSNB tidak lengkap.
VEP (Potensial Bangkitan Visual): Digunakan untuk mendeteksi chiasmal misrouting. Biasanya, respons dari oksipital kontralateral simetris untuk setiap mata, tetapi pada albinisme, asimetri menyilang (dominasi kontralateral pada stimulasi temporal) muncul secara khas.

Pemeriksaan Genetik

Dilakukan pencarian gen penyebab OCA1-4 dan OA1 (GPR143). Pemeriksaan panel gen atau sekuensing eksom lengkap digunakan. Penentuan genotipe berguna untuk diagnosis pasti, konseling genetik, dan prediksi prognosis (OCA1 adalah yang paling berat).

Diagnosis banding

Sindrom Waardenburg penting dalam diagnosis banding. Sindrom Waardenburg adalah penyakit autosomal dominan yang ditandai dengan heterokromia iris, gangguan pigmentasi umum, dan gangguan pendengaran, yang disebabkan oleh kelainan pada gen PAX3 atau MITF. Ditemukan depigmentasi ringan pada fundus, tetapi tidak seperti albinisme, tidak ada hipoplasia makula. Ada atau tidaknya gangguan pendengaran dan jenis heterokromia iris menjadi kunci diagnosis banding.

6. Terapi standar

Tidak ada terapi kuratif. Penanganan berfokus pada terapi simtomatik individual untuk gejala dan komplikasi serta perawatan low vision.

Koreksi refraksi dan terapi ambliopia

Koreksi refraksi adalah intervensi terapi terpenting untuk terapi ambliopia. Koreksi miopia dan astigmatisme dilakukan sejak dini untuk merangsang perkembangan visual. Resep kacamata diberikan sejak bayi dan pemeriksaan refraksi dilakukan secara teratur.

Jika terdapat anisometropia, lakukan latihan ambliopia dengan menutup mata yang sehat. Koreksi refraksi yang tepat dan terapi ambliopia pada masa kanak-kanak secara langsung berhubungan dengan memaksimalkan sisa penglihatan.

Kacamata pelindung cahaya (penanganan fotofobia)

Karena fungsi penghalang cahaya oleh melanin kurang, fotofobia berat berlanjut. Kacamata pelindung cahaya (lensa pelindung cahaya) mengurangi fotofobia dan meningkatkan kualitas penglihatan. Juga efektif untuk melindungi dari sinar UV dan cahaya terang di luar ruangan. Warna lensa dipilih sesuai dengan gejala individu, dan disarankan untuk mulai digunakan sejak masa kanak-kanak.

Penanganan nistagmus

Intervensi bedah untuk nistagmus (operasi otot ekstraokular) tidak umum. Jika terdapat posisi kepala yang abnormal yang menonjol, kacamata prisma dapat digunakan untuk memperbaiki posisi kepala. Pengaruh nistagmus pada penglihatan bervariasi tergantung kasus, tetapi nistagmus cenderung menjadi kurang terlihat seiring pertumbuhan.

Perawatan low vision

Karena gangguan penglihatan pada penyakit ini sulit disembuhkan, perawatan low vision yang memaksimalkan sisa penglihatan menjadi penting.

Alat bantu optik: kaca pembesar (monokuler, binokuler, kacamata low vision), alat baca pembesar
Alat bantu non-optik: buku teks dan cetakan diperbesar, rak buku, tablet
Optimalisasi pencahayaan: menghindari silau sambil memastikan pencahayaan yang cukup
Dukungan di sekolah: pengaturan tempat duduk (mendekat ke papan tulis), materi diperbesar, penggunaan tablet

Pada usia sekolah, penataan lingkungan pendidikan (pengaturan tempat duduk, materi diperbesar) sangat penting untuk dukungan belajar. Disarankan bekerja sama dengan fasilitas rehabilitasi penglihatan khusus.

Perawatan Kulit (pada OCA)

Pada OCA, kekurangan melanin pada kulit menyebabkan penurunan perlindungan terhadap sinar ultraviolet. Perlindungan UV (tabir surya SPF 30 atau lebih, topi, lengan panjang, penggunaan payung) harus dilakukan secara ketat. Dalam jangka panjang, risiko kanker kulit (karsinoma sel basal dan karsinoma sel skuamosa) meningkat, sehingga pemantauan oleh dokter kulit juga penting.

Konseling Genetik

OCA (autosomal resesif) dan OA1 (X-linked resesif) keduanya merupakan penyakit genetik, sehingga konseling genetik untuk keluarga sangat penting. Risiko kekambuhan sesuai dengan pola pewarisan harus disampaikan secara akurat, dan pentingnya diagnosis pembawa (terutama pada ibu tipe OA1) dijelaskan.

7. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Mekanisme Molekuler Masing-masing Tipe

Sintesis melanin terjadi di melanosom dalam melanosit. Tirosinase bekerja sebagai enzim pengatur laju dalam proses sintesis: tirosin → DOPA → dopakuinon → eumelanin (hitam-cokelat) atau feomelanin (merah-kuning).

Karakteristik molekuler masing-masing tipe adalah sebagai berikut:

OCA1: Defisiensi aktivitas tirosinase (TYR) (tipe OCA1a) atau penurunan signifikan (tipe OCA1b: mutasi sensitif suhu) menyebabkan produksi melanin hampir hilang. Ini adalah yang paling parah di antara semua tipe.
OCA2: Hilangnya fungsi protein OCA2 (protein membran melanosom yang terlibat dalam transpor ion klorida) menyebabkan peningkatan pH melanosom, yang secara tidak langsung menonaktifkan tirosinase.
OCA3: Hilangnya fungsi TYRP1 (protein terkait tirosinase 1) secara spesifik mengganggu produksi eumelanin.
OCA4: Hilangnya fungsi SLC45A2 (transporter membran melanosom) mengganggu suplai substrat ke melanosom. Tipe ini sering ditemukan pada populasi Asia Timur.
OA1: Hilangnya fungsi GPR143 (reseptor terkait protein G pada melanosom) menyebabkan melanosom membesar (makromelanosom) sehingga produksi dan distribusi pigmen terganggu.

Mekanisme patogenesis hipoplasia makula

Selama masa embrio, diferensiasi normal fovea memerlukan sinyal melanin dari epitel pigmen retina (RPE). Defisiensi melanin mengganggu sinyal ini, sehingga migrasi dan akumulasi sel kerucut di fovea tidak selesai, dan lekukan fovea tidak terbentuk (hipoplasia makula). Karena kelainan perkembangan ini tidak dapat diperbaiki setelah lahir, hipoplasia makula merupakan temuan permanen.

Defisiensi pigmen epitel pigmen retina dan hamburan cahaya

Melanin normal pada RPE berperan menyerap cahaya yang masuk dan mencegah hamburan cahaya, sehingga meningkatkan kualitas penglihatan. Pada albinisme, defisiensi melanin pada RPE meningkatkan hamburan cahaya intraokular, menyebabkan penurunan sensitivitas kontras dan gangguan penglihatan.

Chiasmal misrouting (persilangan abnormal di kiasma optikum)

Biasanya, serabut saraf dari separuh hidung retina menyilang ke sisi berlawanan di kiasma optikum, sedangkan serabut dari separuh temporal memproyeksikan ke sisi yang sama (tidak menyilang). Pada albinisme, pembagian ini menjadi abnormal, sehingga serabut temporal yang seharusnya tidak menyilang justru menyilang secara berlebihan ke sisi berlawanan (misrouting kiasma).

Kelainan ini menyebabkan ketidakseimbangan masukan informasi dari mata kanan dan kiri ke hemisfer serebral kontralateral, sehingga mengganggu pembentukan penglihatan stereoskopis binokular. Pada VEP, hal ini muncul sebagai “asimetri menyilang” di mana gelombang positif besar terekam di oksipital kontralateral yang seharusnya tidak merespons stimulasi satu mata. Temuan ini khas untuk diagnosis elektrofisiologis penyakit ini.

8. Prognosis dan Perjalanan Penyakit

Albinisme okulokutaneus dan albinisme okular keduanya merupakan penyakit non-progresif. Gejala tidak memburuk seiring bertambahnya usia, dan perjalanan penyakit relatif stabil.

Tingkat keparahan penurunan ketajaman penglihatan sangat bervariasi tergantung jenisnya. Tipe OCA1 adalah yang paling berat dan memiliki prognosis penglihatan terburuk di antara albinisme. Tipe OCA2, 3, 4, dan OA1 seringkali lebih ringan. Ketajaman penglihatan terkoreksi berkisar antara 0,1 hingga 0,5, dan derajat hipoplasia makula menjadi faktor penentu utama prognosis penglihatan.

Nistagmus cenderung menjadi kurang menonjol seiring pertumbuhan. Hal ini dianggap disebabkan oleh perkembangan fungsi fiksasi dan adaptasi kompensasi, dan pengurangan nistagmus dapat berkontribusi pada perbaikan ketajaman penglihatan.

Perawatan low vision jangka panjang sangat penting untuk mempertahankan fungsi visual dan meningkatkan kualitas hidup. Pada usia sekolah, diperlukan penyesuaian lingkungan belajar; pada masa remaja dan seterusnya, diperlukan pelatihan vokasional dan dukungan pekerjaan, sesuai dengan tahap kehidupan.

Pada albinisme sindromik (sindrom Chédiak-Higashi dan sindrom Hermansky-Pudlak), selain temuan okular, perlu diperhatikan prognosis komplikasi sistemik (defisiensi imun, kecenderungan perdarahan). Pada OCA, defisiensi melanin pada kulit menyebabkan penurunan signifikan fungsi perlindungan terhadap sinar ultraviolet, sehingga meningkatkan risiko kanker kulit (karsinoma sel basal dan karsinoma sel skuamosa) dalam jangka panjang.

Q Seberapa besar perbaikan ketajaman penglihatan pada anak dengan albinisme?

Ketajaman penglihatan terkoreksi berkisar antara 0,1 hingga 0,5 tergantung pada derajat hipoplasia makula. Tidak ada pengobatan kuratif, namun dengan koreksi refraksi yang tepat dan perawatan low vision, sisa penglihatan dapat dimanfaatkan secara maksimal. Nistagmus cenderung berkurang seiring pertumbuhan, yang dapat meningkatkan fungsi visual.

Q Bagaimana membedakan albinisme okular (OA) dan albinisme okulokutaneus (OCA)?

OCA ditandai dengan hipopigmentasi luas pada kulit, rambut, dan mata, sedangkan OA terbatas pada gejala okular saja. OA bersifat resesif terkait-X, dan bercak depigmentasi mosaik pada fundus perifer ibu dapat menjadi petunjuk diagnosis karier. Diagnosis pasti dapat ditegakkan dengan tes genetik (gen GPR143).

Q Apa yang harus diperhatikan dalam kehidupan sehari-hari pada albinisme?

Penggunaan kacamata pelindung cahaya secara teratur (untuk fotofobia), perlindungan UV (tabir surya, topi, lengan panjang), dan optimalisasi pencahayaan dalam ruangan sangat penting. Alat bantu low vision seperti kaca pembesar dan alat baca pembesar juga berguna. Pada usia sekolah, penyesuaian lingkungan pendidikan (pengaturan tempat duduk, materi diperbesar) diperlukan untuk mendukung pembelajaran. Untuk kulit, pemeriksaan mandiri rutin dan kunjungan berkala ke dokter kulit penting untuk pencegahan kanker kulit jangka panjang.

Referensi

Grønskov K, Ek J, Brondum-Nielsen K. Oculocutaneous albinism. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:43. doi:10.1186/1750-1172-2-43. PMID: 17980020
Thomas MG, Zippin J, Brooks BP. Oculocutaneous Albinism and Ocular Albinism Overview. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2023. NBK ID: NBK590568
Neveu MM, Padhy SK, Ramamurthy S, et al. Ophthalmological Manifestations of Oculocutaneous and Ocular Albinism: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2022;16:1569-1587. doi:10.2147/OPTH.S329282. PMID: 35637898
Thomas MG, Kumar A, Mohammad S, et al. Structural Grading of Foveal Hypoplasia Using Spectral Domain Optical Coherence Tomography; A Predictor of Visual Acuity? Ophthalmology. 2011;118(8):1653-1660. doi:10.1016/j.ophtha.2011.01.028. PMID: 21529956
Introne WJ, Huizing M, Malicdan MCV, O’Brien KJ, Gahl WA. Hermansky-Pudlak Syndrome. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2000 [updated 2023]. NBK ID: NBK1287