Okülokütanöz Albinizm (Oküler Albinizm)

Bir Bakışta Önemli Noktalar

Doğuştan melanin üretiminin azalması sonucu göz, cilt ve saçta pigment eksikliğine yol açan kalıtsal bir hastalık grubudur.
Okülokütanöz albinizmin (OKA: otozomal resesif kalıtım) ve oküler albinizmin (OA: X’e bağlı resesif kalıtım) olmak üzere iki ana tipi vardır.
OKA1-4 olmak üzere 4 tip (TYR, OCA2, TYRP1, SLC45A2 genleri) ve OA1 tipi (GPR143 geni) en yaygın olanlardır.
Üç ana belirti nistagmus, fotofobi ve azalmış görme keskinliğidir; albinotik fundus ve maküler hipoplazi (foveal çöküntü yokluğu) eşlik eder.
Kesin bir tedavisi yoktur; refraktif düzeltme, ambliyopi tedavisi, ışık filtreli gözlükler ve az görme rehabilitasyonu yönetimin temelini oluşturur.
İlerleyici olmayan bir hastalıktır ancak görme prognozu tipe göre değişir ve büyümeyle birlikte nistagmus azalma eğilimi gösterir.

1. Okülokütanöz Albinizm (Oküler Albinizm) Nedir?

Okülokütanöz albinizm (OCA) ve oküler albinizm (OA), doğuştan melanin üretiminin azalmasıyla albinizm ortaya çıkan kalıtsal hastalık grubunun genel adıdır. Melanin, tirozinazın hız sınırlayıcı enzim olduğu melanin sentez yoluyla üretilir ve bu yolda yer alan genlerdeki mutasyonlar pigment eksikliğine yol açar.

OCA’da cilt, saç ve gözlerde pigment azalması görülür ve otozomal resesif (AR) kalıtım gösterir. Günümüzde OCA1-4 olmak üzere 4 ana tip bilinmektedir ve her biri farklı gen mutasyonlarından kaynaklanır.

OA, gözle sınırlı bir tiptir ve X’e bağlı resesif kalıtım (XLR) gösterir. Erkeklerde daha sık görülür, kadın taşıyıcılar asemptomatiktir veya sadece fundusta mozaik bulgular gösterir. OA1 tipi, GPR143 genindeki anormallik nedeniyle oluşur ve melanosome (pigment granülü) oluşumunda bozukluk ile karakterizedir.

Her iki tipte de gözde pigment eksikliğine bağlı olarak nistagmus, fotofobi ve görme azlığı gelişir. Foveal hipoplazi ortak önemli bir bulgudur ve OCT’de foveal çöküntünün olmaması tanı için temel oluşturur.

2. Sınıflandırma

Okülokütanöz albinizm ve oküler albinizmin sınıflandırması aşağıda gösterilmiştir.

Tip	Neden olan gen	Kalıtım şekli	Başlıca özellikler
OCA1	TYR (tirozinaz)	Otozomal resesif	En şiddetli tip. Deri ve saç pigmentasyonu belirgin şekilde eksik
OCA2	OCA2	Otozomal resesif	En sık görülen tip. Pigment eksikliği orta derecededir.
OKA3	TYRP1 (tirozinaz ile ilişkili protein 1)	Otozomal resesif	Afrika kökenlilerde sık görülür
OKA4	SLC45A2 (melanozom membran taşıyıcısı)	Otozomal resesif	Asya popülasyonunda sık bildirilir
OA1	GPR143 (G proteinine bağlı reseptör)	X’e bağlı çekinik	Gözle sınırlı. Erkeklerde sık, kadın taşıyıcılarda mozaik retina

OCA1, tirozinaz aktivitesinin tamamen yok olması veya belirgin şekilde azalması nedeniyle en şiddetli pigment eksikliğine yol açar. OCA2, OCA2 proteininin (melanozom pH düzenlemesinde rol oynar) işlev bozukluğu sonucu ortaya çıkar ve tüm OCA tipleri arasında en sık görülenidir. OCA4, SLC45A2’nin (melanozom membran taşıyıcısı) mutasyonundan kaynaklanır ve Doğu Asya popülasyonlarında daha sık bildirilmiştir.

Sendromik Albinizm

Melanin üretiminin azalmasının sistemik bir hastalığın parçası olarak ortaya çıktığı sendromik albinizm de bilinmektedir.

3. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular

Subjektif belirtiler

Albinizmin üç ana belirtisi nistagmus, fotofobi ve görme azlığıdır. Nistagmus genellikle yatay sarkaç tipindedir ve erken bebeklik döneminden itibaren görülür. Fotofobi, melaninin ışık engelleme işlevinin azalmasını yansıtır ve dışarıda şiddetli rahatsızlığa neden olur. Görme azlığının ana nedeni maküler hipoplazidir ve düzeltilmiş görme keskinliği 0.1 ile 0.5 arasında değişir.

Fundus bulguları

Albinotik fundus, bu hastalığın karakteristik bulgusudur ve retina pigment epitelindeki (RPE) melanin eksikliği nedeniyle koroid damarları görülebilir.

OKA’da fundus depigmentasyon bulguları belirgindir ve iris transilluminasyonu da artar. Muayene sırasında irise ışık tutulduğunda kırmızı refle görülür ve iris yarı saydam hale gelir. OA’da retina depigmentasyon bulguları nispeten hafiftir.

Her iki tipte de foveal hipoplazi eşlik eder. OKT’de foveal çöküntü yoktur ve foveadaki retina yapısı düzleşmiştir. Floresein anjiyografide foveal avasküler bölge (FAZ) kaybolmuş veya küçülmüştür. Bu bulgular foveal hipoplazinin objektif değerlendirilmesinde önemlidir.

ERG ve elektrofizyoloji

ERG, X’e bağlı resesif geçişli (OA1) olgularda normaldir. Yüksek miyopi ile birlikte, inkomplet tip stationer nokturnal körlük (CSNB benzeri) bulguları gösteren tipler de mevcuttur, ancak bu tiplerin kalıtım şekli bilinmemektedir.

Taşıyıcıların bulguları (OA1 tipi)

OA1 tipinde (X’e bağlı resesif geçiş), taşıyıcı annelerin fundusunda karakteristik bulgular görülür. Periferik retinada yama şeklinde depigmente lekeler (mozaik fundus) izlenir; bu, X kromozomunun inaktivasyonunun (lionizasyon) heterojen olması nedeniyle pigment hücreleri ve pigment olmayan hücrelerin mozaik şeklinde bir arada bulunmasından kaynaklanır. OA1 tanısında, annede mozaik fundusun saptanması ailevi tanı için güçlü bir ipucudur.

4. Nedenler ve Risk Faktörleri

Melanin Sentez Yolundaki Anormallikler

Melanin üretimi, melanositler (pigment hücreleri) içindeki melanozomlarda gerçekleşir. Amino asit tirozin, tirozinaz (TYR) enzimi tarafından oksitlenerek DOPA’ya ve ardından dopakinona dönüştürülür. Bu dopakinondan ömelanin (siyah-kahverengi, yüksek ışık koruma işlevi) veya feomelanin (kırmızı-sarı) üretilir.

Her tipin moleküler mekanizması aşağıdaki gibidir.

OKA1 (TYR mutasyonu): Tirozinaz aktivitesinin tamamen yokluğu (OKA1a tipi) veya azalması (OKA1b tipi: sıcaklığa duyarlı) nedeniyle melanin üretimi tamamen veya belirgin şekilde kaybolur.
OKA2 (OCA2 mutasyonu): OCA2 proteini, melanomların pH düzenlemesinden (klorür iyonu taşınması) sorumludur. pH düzensizliği, tirozinazı dolaylı olarak inaktive eder ve melanin üretimini azaltır.
OKA3 (TYRP1 mutasyonu): TYRP1 (tirozinaz ilişkili protein 1), melanin sentezinin son aşamalarında rol oynar. İşlev kaybı, melanin üretimini azaltır.
OKA4 (SLC45A2 mutasyonu): SLC45A2’nin (melanom zarı taşıyıcısı) işlev kaybı, melanomlara substrat tedarikini bozar.
OA1 (GPR143 mutasyonu): GPR143 (melanozom üzerindeki G protein bağlı reseptör) işlev kaybı, melanozomların anormal şekilde büyümesine (makromelanozomlar) ve normal pigment üretimi ile dağılımının bozulmasına neden olur.

Kalıtım şekli ve risk

OKA (OKA1-4) otozomal resesif kalıtılır. Her iki ebeveyn de taşıyıcı (heterozigot) olduğunda, çocuğun hastalığa yakalanma olasılığı dörtte birdir (%25).

OA1 tipi X’e bağlı resesif kalıtılır. Taşıyıcı anneden erkek çocuğa geçtiğinde, hastalığın ortaya çıkma olasılığı ikide birdir (%50). Kadınlar prensipte taşıyıcı olarak asemptomatiktir, ancak yukarıda bahsedilen mozaik fundus görülebilir.

Optik kiazmada sinir lifi çaprazlama anomalisi

Normalde, temporal retinadan gelen sinir lifleri aynı taraftaki lateral genikulat cisme (LGN) yansır ve sadece nazal retinadan gelen lifler optik kiazmada çaprazlanır. Albinizmde, kiazmal yanlış yönlenme (optik kiazmada anormal çaprazlanma) meydana gelir ve temporal retinadan gelen sinir lifleri bile karşı tarafa aşırı şekilde çaprazlanır. Bu anomali, stereopsis bozukluğunun nedenidir ve görsel uyarılmış potansiyellerde (VEP) çapraz asimetrik patern olarak tespit edilir.

5. Tanı ve test yöntemleri

Klinik tanıda önemli noktalar

Albino benzeri fundus, nistagmus, fotofobi ve iris transilluminasyonu olmak üzere dört bulgunun bir arada olması durumunda klinik tanı kolaydır. Özellikle albino benzeri fundus, bu hastalık için oldukça spesifik bir bulgudur ve diğer hastalıklardan ayırt etmede faydalıdır. Bebeklik ve erken çocukluk döneminde nistagmus veya fotofobi nedeniyle göz muayenesine başvurulduğunda sıklıkla tespit edilir.

Göz muayeneleri

OCT (Optik Koherens Tomografi): Foveal çukurluğun (foveal pit) yokluğunu doğrular. Maküler hipoplazinin objektif değerlendirmesi için gerekli bir testtir ve çukurluğun olmaması tanı için temel oluşturur.
Floresein Anjiyografi (FA): Foveal avasküler bölgenin (FAZ) kaybolduğunu veya küçüldüğünü doğrular. Maküler hipoplazinin derecesini değerlendirmede faydalıdır.
ERG (Elektroretinogram): OA1 tipinde normaldir. Eksik CSNB benzeri bulgular gösteren tipten ayırt etmek için kullanılır.
VEP (Görsel Uyarılmış Potansiyel): Kiazmal yanlış yönlenmenin saptanmasında kullanılır. Normalde her bir gözden gelen uyarıya karşı kontralateral oksipital yanıt simetriktir, ancak albinizmde çapraz asimetri (temporal uyarıda kontralateral baskınlık) karakteristik olarak ortaya çıkar.

Genetik test

OCA1-4 ve OA1 (GPR143) için neden olan genlerin araştırılması yapılır. Gen paneli testleri veya tüm ekzom analizi kullanılır. Genotipin belirlenmesi, kesin tanı, genetik danışmanlık ve prognoz tahmini (OCA1 en şiddetli) için faydalıdır.

Ayırıcı tanı

Waardenburg sendromu ile ayırıcı tanı önemlidir. Waardenburg sendromu, iris heterokromisi ve sistemik pigmentasyon kaybı ile işitme kaybı ile karakterize otozomal dominant bir hastalıktır ve PAX3 veya MITF genlerindeki anormalliklerden kaynaklanır. Fundusta hafif depigmentasyon bulguları görülür, ancak albinizmden farklı olarak foveal hipoplazi yoktur. İşitme kaybının varlığı ve iris heterokromisinin tipi ayırıcı tanıda anahtardır.

6. Standart Tedavi Yöntemleri

Kesin bir tedavi yoktur. Yönetimin temelini, semptom ve komplikasyonlara yönelik bireysel semptomatik tedavi ve az görme rehabilitasyonu oluşturur.

Refraksiyon Düzeltmesi ve Ambliyopi Tedavisi

Ambliyopi tedavisinde refraksiyon düzeltmesi en önemli tedavi müdahalesidir. Miyopi ve astigmatizmanın erken dönemde düzeltilmesi görsel gelişimi destekler. Bebeklik ve çocukluk döneminden itibaren gözlük reçetesi yazılır ve düzenli olarak refraksiyon muayeneleri yapılır.

Anizometropi varsa, sağlam gözü kapatarak ambliyopi tedavisi yapılır. Çocukluk döneminde uygun refraksiyon düzeltmesi ve ambliyopi tedavisi, kalan görme keskinliğini en üst düzeye çıkarmakla doğrudan ilişkilidir.

Filtreli Gözlükler (Fotofobi Yönetimi)

Melanin ışık bloke etme işlevi eksik olduğundan, şiddetli fotofobi kalıcıdır. Filtreli gözlükler (ışık filtreli lensler) fotofobiyi azaltır ve görme kalitesini iyileştirir. Ayrıca dış mekanda UV ve parlak ışıktan korunmada etkilidir. Lens rengi kişinin semptomlarına göre seçilmeli ve çocukluktan itibaren kullanıma başlanması önerilir.

Nistagmusa Yaklaşım

Nistagmus için cerrahi müdahale (ekstraoküler kas cerrahisi) yaygın değildir. Belirgin baş pozisyonu anormallikleri varsa, prizma gözlüklerle baş pozisyonu iyileştirilmeye çalışılabilir. Nistagmusun görme keskinliği üzerindeki etkisi vakaya göre değişir, ancak büyümeyle birlikte nistagmusun belirginliği azalma eğilimindedir.

Az Görme Bakımı

Bu hastalıktaki görme bozukluğunun kesin tedavisi zor olduğundan, kalan görmeyi en iyi şekilde kullanmayı amaçlayan az görme bakımı önemlidir.

Optik yardımcılar: Büyüteç gözlükler (monoküler, binoküler, düşük görme gözlükleri), büyüteçli okuma cihazları
Optik olmayan yardımcılar: Büyütülmüş ders kitapları/çıktılar, kitap sehpası, tablet cihaz
Aydınlatma ortamının optimize edilmesi: Kamaşmayı önlerken gerekli aydınlatma seviyesinin sağlanması
Okulda destek: Oturma düzeni (tahtaya yakınlık), büyütülmüş materyaller, tablet cihaz kullanımı

Okul çağında eğitim ortamının düzenlenmesi (oturma düzeni, büyütülmüş materyaller) öğrenme desteği için gereklidir. Görsel rehabilitasyon uzmanlarıyla iş birliği önerilir.

Cilt yönetimi (OKA durumunda)

OKA’da ciltteki melanin eksikliği nedeniyle ultraviyole ışınlarına karşı koruyucu işlev azalmıştır. Ultraviyole koruması (SPF 30 veya üzeri güneş kremi, şapka ve uzun kollu giysi giyme, şemsiye kullanımı) titizlikle uygulanmalıdır. Uzun vadede cilt kanseri (bazal hücreli karsinom, skuamöz hücreli karsinom) riski arttığından dermatolojik takip de önemlidir.

Genetik danışmanlık

OKA (otozomal resesif) ve OA1 (X’e bağlı resesif) kalıtsal hastalıklardır ve aileler için genetik danışmanlık önemlidir. Kalıtım şekline göre tekrarlama riski doğru bir şekilde aktarılmalı ve taşıyıcı tanısının (özellikle OA1 tipinde annenin) önemi açıklanmalıdır.

7. Patofizyoloji ve Detaylı Patogenez

Her Tipin Moleküler Mekanizması

Melanin sentezi, melanositlerdeki melanozomlarda gerçekleşir. Tirozin → DOPA → dopakinon → ömelanin (siyah-kahverengi) veya feomelanin (kırmızı-sarı) sentez yolunda tirozinaz, hız sınırlayıcı enzim olarak görev yapar.

Her tipin moleküler özellikleri aşağıda gösterilmiştir.

OKA1: Tirozinaz (TYR) aktivitesinin tam kaybı (OKA1a tipi) veya belirgin azalması (OKA1b tipi: sıcaklığa duyarlı mutasyon) nedeniyle melanin üretimi neredeyse tamamen kaybolur. Tüm tipler arasında en şiddetlisidir.
OKA2: OKA2 proteininin (melanozom zar proteini, klorür iyon taşınmasında rol oynar) işlev kaybı, melanozom pH’ını yükselterek tirozinazın dolaylı olarak inaktive olmasına neden olur.
OKA3: TYRP1 (tirozinaz ilişkili protein 1) işlev kaybı, özellikle ömelanin üretimini bozar.
OKA4: SLC45A2 (melanozom zar taşıyıcısı) işlev kaybı, melanozoma substrat sağlanmasını engeller. Doğu Asya kökenlilerde bu tip sık görülür.
OA1: GPR143 (melanozom üzerindeki G proteinine bağlı reseptör) işlev kaybı, melanozomların büyümesine (makromelanozomlar) neden olur ve pigment üretimi ile dağılımını bozar.

Maküler hipoplazinin patogenezi

Fetal dönemde foveanın normal şekilde farklılaşması için retina pigment epitelinden (RPE) kaynaklanan melanin sinyali gereklidir. Melanin eksikliği bu sinyali bozduğunda, foveadaki koni hücrelerinin göçü ve birikimi tamamlanamaz ve foveal çöküntü oluşmaz (maküler hipoplazi). Bu gelişimsel anormallik doğumdan sonra düzeltilemez, bu nedenle maküler hipoplazi kalıcı bir bulgudur.

Retina pigment epitelinde pigment eksikliği ve ışık saçılımı

Normal RPE melanini, gelen ışığı emerek ışık saçılımını önler ve görme kalitesini artırır. Albinizmde RPE melanini eksik olduğu için göz içi ışık saçılımı artar, kontrast duyarlılığı azalır ve görme bozukluğu oluşur.

Kiazmal yanlış yönlenme (optik kiazmada anormal çaprazlama)

Normalde, retinanın burun yarısından gelen sinir lifleri optik kiazmada karşı tarafa çaprazlanırken, şakak yarısından gelen lifler aynı tarafa projekte olur (çaprazlanmaz). Albinizmde bu ayrım bozulur ve normalde çaprazlanmaması gereken şakaktaki sinir lifleri de aşırı şekilde karşı tarafa çaprazlanır (kiazmal yanlış yönlenme).

Bu anormallik, sağ ve sol gözden gelen bilgilerin karşı beyin yarımkürelerine giriş dengesini bozar ve binoküler derinlik algısının oluşumunu engeller. VEP’te, tek göz uyarımında normalde yanıt vermemesi gereken karşı oksipital bölgede büyük bir pozitif dalga kaydedilir ve bu “çapraz asimetri” olarak ortaya çıkar. Bu bulgu, hastalığın elektrofizyolojik tanısında karakteristiktir.

8. Prognoz ve Seyir

Okülokütanöz albinizm ve oküler albinizmin her ikisi de ilerleyici olmayan hastalıklardır. Semptomlar yaşla birlikte kötüleşmez ve nispeten stabil bir seyir izler.

Görme azlığının şiddeti tipe göre büyük ölçüde değişir. OCA1 tipi en şiddetlidir ve albinizmler arasında en kötü görme prognozuna sahiptir. OCA2, 3, 4 ve OA1 tipleri genellikle daha hafiftir. Düzeltilmiş görme keskinliği 0,1 ila 0,5 arasında değişir ve maküler hipoplazinin derecesi görme prognozunun ana belirleyicisidir.

Büyümeyle birlikte nistagmusun belirginliği azalma eğilimindedir. Bunun, fiksasyon fonksiyonunun gelişmesi ve kompansatuar adaptasyondan kaynaklandığı düşünülmektedir; nistagmustaki azalma görme iyileşmesine de katkıda bulunabilir.

Uzun süreli az görme bakımı, görsel işlevin sürdürülmesi ve yaşam kalitesinin iyileştirilmesi için vazgeçilmezdir. Okul çağında öğrenme ortamının düzenlenmesi, gençlik döneminden itibaren mesleki eğitim ve iş desteği gibi yaşam evrelerine göre müdahale gereklidir.

Sendromik albinizmde (Chédiak-Higashi sendromu, Hermansky-Pudlak sendromu) göz bulgularının yanı sıra sistemik komplikasyonların (immün yetmezlik, kanama eğilimi) prognozuna da dikkat edilmelidir. OCA’da deride melanin eksikliği nedeniyle ultraviyole ışınlarına karşı koruyucu işlev belirgin şekilde azalır, bu nedenle uzun vadede cilt kanseri (bazal hücreli karsinom, skuamöz hücreli karsinom) riski artar.

Q Albinizmli bir çocuğun görme keskinliği ne kadar iyileşebilir?

Makula hipoplazisinin derecesine bağlı olarak düzeltilmiş görme keskinliği 0,1 ila 0,5 arasında değişir. Kesin bir tedavisi olmamakla birlikte, uygun refraktif düzeltme ve az görme bakımı ile kalan görme işlevinden en iyi şekilde yararlanılabilir. Büyümeyle birlikte nistagmus azalma eğilimi gösterir ve buna bağlı olarak görsel işlev iyileşebilir.

Q Oküler albinizm (OA) ve okülokutanöz albinizm (OCA) nasıl ayırt edilir?

OCA, cilt, saç ve gözlerde yaygın pigment azalması ile seyrederken, OA sadece gözlerde semptom gösterir. OA, X’e bağlı resesif kalıtımdır ve annenin periferik fundusunda mozaik depigmentasyon lekeleri görülmesi taşıyıcı tanısı için ipucu olabilir. Genetik test (GPR143 geni) ile kesin tanı konulabilir.

Q Albinizmde günlük yaşamda nelere dikkat edilmelidir?

Güneş gözlüğü kullanımı (fotofobiye karşı), UV koruması (güneş kremi, şapka, uzun kollu giysiler) ve iç mekan aydınlatmasının optimize edilmesi önemlidir. Az görme rehabilitasyonunda büyüteç ve büyütücü okuma cihazları faydalıdır. Okul çağında eğitim ortamının düzenlenmesi (oturma düzeni, büyütülmüş materyaller) öğrenme desteği için gereklidir. Cilt açısından günlük kendi kendine muayene ve düzenli dermatoloji kontrolleri uzun vadeli cilt kanseri önlemede önemlidir.

Kaynakça

Grønskov K, Ek J, Brondum-Nielsen K. Oculocutaneous albinism. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:43. doi:10.1186/1750-1172-2-43. PMID: 17980020
Neveu MM, Padhy SK, Ramamurthy S, et al. Ophthalmological Manifestations of Oculocutaneous and Ocular Albinism: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2022;16:1569-1587. doi:10.2147/OPTH.S329282. PMID:35637898; PMCID:PMC9148211.
Neveu MM, Padhy SK, Ramamurthy S, et al. Ophthalmological Manifestations of Oculocutaneous and Ocular Albinism: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2022;16:1569-1587. doi:10.2147/OPTH.S329282. PMID: 35637898
Thomas MG, Kumar A, Mohammad S, et al. Structural Grading of Foveal Hypoplasia Using Spectral Domain Optical Coherence Tomography; A Predictor of Visual Acuity? Ophthalmology. 2011;118(8):1653-1660. doi:10.1016/j.ophtha.2011.01.028. PMID: 21529956
Schneier AJ, Fulton AB. The Hermansky-Pudlak syndrome: clinical features and imperatives from an ophthalmic perspective. Semin Ophthalmol. 2013 Sep-Nov;28(5-6):387-391. doi:10.3109/08820538.2013.825280. PMID:24138047.