İzole Aniridi
Sıklık: Toplamın yaklaşık 2/3’ü.
Kalıtım şekli: Otozomal dominant (AD).
Özellikler: PAX6 gen mutasyonuna bağlıdır. Sistemik bulgu yoktur. Penetrans tamdır ancak ekspresyon değişkendir.
Aniridi
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Aniridi Nedir?
Section titled “1. Aniridi Nedir?”Aniridi, irisin değişen derecelerde hipoplazisi veya yokluğu ile karakterize nadir bir konjenital hastalıktır. “Aniridi” adı yanlış bir adlandırmadır; gonyoskopi veya ultrason biyomikroskopi (UBM) ile hemen her zaman iris doku parçaları görülür.
Prevalansı yaklaşık 1/40.000 ila 1/100.000’dir ve belirgin bir ırk veya cinsiyet farkı bildirilmemiştir 1). ICD-10’da Q13.1 olarak sınıflandırılır.
Sadece irisi değil, aynı zamanda kornea, lens, açı, fovea ve optik siniri de etkileyen pan-oküler bir hastalıktır 1) ve görmeyi tehdit eden çeşitli oküler komplikasyonlara yol açar. Görme prognozu genellikle kötüdür ve düzeltilmiş görme keskinliği çoğunlukla 0.1 civarındadır. Pupil refleksi kaybolmuştur ancak akomodasyon korunur ve vakaların %60-90’ı bilateraldir.
Aşağıdaki üç fenotip tanınmaktadır.
WAGR Sendromu
Sıklık: Sporadik vakaların bir kısmı.
Kalıtım şekli: PAX6 ve WT1’in bitişik delesyonu.
Özellikler: Wilms tümörü, genitoüriner anomali ve mental retardasyon eşlik eder. Tümör riski en fazla %50’dir.
Gillespie Sendromu
Sıklık: Toplamın yaklaşık %2’si.
Kalıtım şekli: ITPR1 gen mutasyonu.
Özellikler: Serebellar ataksi ve zihinsel engellilik eşlik eder. Fiks midriyazis ile karakterize spesifik iris anomalisi tipiktir3).
Sporadik aniridi toplamın yaklaşık 1/3’ünü oluşturur ve PAX6 dahil 11p13’te de novo delesyon sonucu oluşur. Bitişik WT1 genine kadar uzanan delesyon WAGR sendromuna neden olur1). Sporadik aniridinin %25-30’unda Wilms tümörü gelişir ve rölatif risk 67 olarak bildirilmiştir.
PAX6, göz oluşumunun ana kontrol genidir ve göz, nöral tüp, olfaktör bulb, pankreas Langerhans adacıkları ve olfaktör epitelin gelişiminde rol oynar. Tek alelin fonksiyon kaybı (haploinsufficiency) ile ortaya çıkar ve her iki alel anormal olduğunda embriyonik ölümle sonuçlanır. 2017 yılında Nadir Hastalıklar Yasası kapsamında belirlenmiş nadir hastalık haline gelmiştir ve şiddet derecesi III ve üzeri (detaylar için tanı ve test bölümüne bakınız) tıbbi masraf desteğine hak kazanır7).
Q
Ailede aniridi olmasa bile hastalık ortaya çıkabilir mi?
A
Sporadik (yeni mutasyon) vakalar toplamın yaklaşık 1/3’ünü oluşturur ve aile öyküsü olmadan da ortaya çıkar. Sporadik vakalarda WAGR sendromu olasılığı nedeniyle genetik test ve abdominal ultrason ile Wilms tümörü taraması önemlidir.
2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular”
Law SK, et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis. 2011. Figure 2. PMCID: PMC3102021. License: CC BY.
Ön segment fotoğrafında iris neredeyse tamamen yok ve kornea çevresinde çok ince iris kalıntıları görülüyor. Pupilla alanı belirgin şekilde genişlemiş ve kırmızı refle görülüyor; bu, aniridinin tipik klinik bulgusudur.
Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”Aniridinin çoğu doğumda iris/pupilla anomalisi veya bebeklik döneminde nistagmus ile tespit edilir.
- Fotofobi (ışığa hassasiyet): İrisin yokluğu nedeniyle göze giren ışık miktarı ayarlanamaz ve şiddetli fotofobi görülür.
- Nistagmus: Fovea hipoplazisine bağlı horizontal pendüler nistagmus genellikle doğumdan sonraki 6 hafta içinde ortaya çıkar.
- Görme azlığı: Fovea hipoplazisi nedeniyle düzeltilmiş görme keskinliği genellikle 0.1-0.2 civarında kalır.
Klinik bulgular
Section titled “Klinik bulgular”Fenotip aileler arasında ve aile içinde farklılık gösterebilir, ancak sağ ve sol göz arasındaki fark genellikle küçüktür.
- İris: Neredeyse tam yokluktan hafif hipoplaziye kadar değişir. Hafif vakalarda pupilla normal görünebilir, ancak iris transilluminasyonu ile anormallik doğrulanır.
- Fovea hipoplazisi: Hemen hemen tüm vakalarda görülür; fovea refleksinde azalma, makulada hipopigmentasyon ve fovea bölgesini geçen retinal damarlar ile karakterizedir. OCT’de foveal çöküntünün olmadığı görülür1).
- Katarakt: Konjenital ön kutup opasitesi yaygındır ve görme fonksiyonunu etkileyen opasiteler sonuçta %50-85 oranında gelişir. Genellikle doğumdan sonraki 20 yıl içinde ortaya çıkar6). Yaklaşık %80’inde eşlik ettiği söylenir.
- Glokom: Bildirilen görülme sıklığı %50 ila %75 arasında değişmektedir. Genellikle geç çocukluk veya erişkin dönemde ortaya çıkar ve çocukluk boyunca düzenli göz içi basıncı değerlendirmesi zorunludur. Glokom gelişiminde iki mekanizma düşünülmektedir: trabeküler ağda aköz hümör çıkış direncinin yüksek olması ve en periferde kalan irisin trabeküler ağa yapışarak açı kapanması glokomu oluşturması.
- Aniridi ilişkili keratopati (AAK): Progresif kornea bulanıklığına yol açar ve görülme sıklığı %20-80 olarak bildirilmiştir. Periferik korneada kalınlaşma ve neovaskülarizasyon merkeze doğru ilerler 2). Kornea sağlıklı bireylere göre daha kalındır. Çocukluk döneminde kornea saydamdır, ancak yaşla birlikte konjonktival invazyon giderek ilerler ve damarlı pannus oluşur.
- Lens subluksasyonu: Sıklığı düşüktür ve genellikle yukarı doğru yer değiştirir 1). Zinn zonülleri zayıftır.
- Optik sinir hipoplazisi: Yaklaşık %10 olguda görülür.
- Refraksiyon kusurları ve şaşılık: Sıklıkla yüksek refraksiyon kusurları eşlik eder ve en sık görülen kayma içe şaşılıktır (ezotropya).
- Pitoz (göz kapağı düşüklüğü): En fazla %10 oranında bilateral pitoz görülür.
Q
Aniridide görme keskinliği ne kadardır?
A
Ana neden fovea hipoplazisidir ve düzeltilmiş görme keskinliği genellikle 0.1-0.2 civarındadır. Makula hipoplazisi eşlik ettiğinde görme prognozu özellikle kötüdür. Bebeklikten itibaren refraksiyon düzeltmesi ve az görme rehabilitasyonu görsel gelişim için önemlidir.
Göz dışı komplikasyonlar
Section titled “Göz dışı komplikasyonlar”PAX6, göz dokusunun yanı sıra merkezi sinir sistemi, pankreas Langerhans adacıkları ve koku epitelinde de eksprese edildiğinden, aşağıdaki göz dışı komplikasyonlar görülebilir 8).
- Wilms tümörü: WAGR sendromunda görülme sıklığı %0-26.9, sporadik olguların yaklaşık %30’u 5 yaşına kadar ortaya çıkar 8)
- Ürogenital anormallikler: %0-33.3 8)
- Mental retardasyon: %0-50 8)
- Serebral sinir sistemi anormallikleri: Pineal bez yokluğu %30, şiddetli beyin gelişim bozukluğu %10
- Korpus kallozum agenezisi, epilepsi, anozmi (koku alamama) ve glukoz intoleransı: PAX6’nın çoklu organ ekspresyonunu yansıtır
- WAGR sendromunun sistemik komplikasyonları: Diş anomalileri %35, kas-iskelet sistemi anomalileri %13, koku alma azlığı %5, diyabet %7 vb.8)
Görme keskinliğini belirleyen önemli faktörler glokom, makula hipoplazisi, nistagmus, keratopati, katarakt ve iris anomalileridir. Glokoma bağlı görme alanı ve görme keskinliği kaybı geri dönüşümsüz olduğundan, takipte göz içi basıncı yönetimi en önemli unsurdur8).
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”Konjenital aniridi vakalarının çoğu, kromozom 11’in kısa kolunda (11p13) yer alan PAX6 genindeki heterozigot mutasyonlardan kaynaklanır. Ana patojenik mekanizma PAX6 haplo-yetersizliğidir1).
PAX6 geni, göz gelişiminin ana kontrol genidir ve göz, nöral tüp, koku soğanı ve pankreas gelişiminde önemli rol oynar. Normal göz gelişimi için iki kopya PAX6 gereklidir ve tek bir kopyanın işlev kaybı bile aniridiye neden olur1).
Çinli hastalar üzerinde yapılan bir kohort çalışmasında, vakaların %96.9’unda PAX6 geninde nedensel mutasyonlar tespit edilmiştir1). Klasik aniridide, anlamsız mutasyon aracılı mRNA bozunmasını (NMD) indükleyen mutasyonlar veya büyük delesyonlar %96 oranında saptanır1).
Patolojik olarak, iris kökü dışında düz kas kaybı ve açı gelişim bozukluğu görülür. Kornea epitel kök hücre fonksiyon bozukluğu mevcuttur, epitel ve Bowman membranında anormalliklere ve vasküler pannus oluşumuna yol açar.
Aniridi fenotipine neden olan PAX6 mutasyonlarının dağılımı aşağıda gösterilmiştir.
| Mutasyon Tipi | Sıklık |
|---|---|
| Anlamsız mutasyon | Yaklaşık %39 |
| Çerçeve kayması mutasyonu | Yaklaşık %25 |
| Splice bölgesi mutasyonu | Yaklaşık %13 |
| Yanlış anlamlı mutasyon (missense) | Yaklaşık %12 |
Run-on mutasyonları (C-terminal uzama mutasyonları) yaklaşık %5’ini oluşturur ve durdurma kodonunun bir translasyon kodonuna dönüşmesiyle anormal şekilde uzamış PAX6 proteini üretilir 6). C-terminal uzama mutasyonları sıklıkla şiddetli iris hipoplazisi ve ileri düzeyde görme bozukluğu ile ilişkilidir 1)6).
Gen mutasyonları çoğunlukla PTC tipi mutasyonlardır ve missense mutasyonları da rapor edilmiştir 7). Genetik testin yararlılığı açısından, izole aniridinin yaklaşık %85’inde Sanger dizileme veya NGS ile mutasyon saptanır. Ayrıca, MLPA veya CMA ile PAX6 geni içi veya sis-düzenleyici bölge delesyonları yaklaşık %15’inde saptanır 8).
Wang (2023) yeni bir çerçeve kayması mutasyonu c.640_646del (p.R214Pfs*28) tanımlamış ve tam iris yokluğu, fovea hipoplazisi, lens subluksasyonu ve retina dekolmanı ile seyreden bir olgu bildirmiştir 1).
Ratna ve ark. (2022) bir Hint ailesinde run-on mutasyonu c.1268A>T (p.*423L) tanımlamıştır. Etkilenen bireylerde tam aniridi, nistagmus, fovea hipoplazisi, AAK, lensin yukarı subluksasyonu, yüksek miyopi ve optik atrofi görülmüş olup, C-terminal uzama mutasyonuna bağlı şiddetli bir fenotip sergilemiştir 6).
WAGR sendromu riski
Section titled “WAGR sendromu riski”Sporadik aniridide, PAX6’ya ek olarak WT1 genini de içeren büyük delesyonlar WAGR sendromuna neden olur. WT1 delesyonu varlığında Wilms tümörü riski %50’ye kadardır 1). WAGR sendromu şüphesi varsa genetik test ile PAX6 ve WT1 delesyonu doğrulanabilir, böylece Wilms tümörü risk değerlendirmesi ve gelişimsel gecikme takibi mümkün olur 8). WT1 bölgesinin genetik test ile değerlendirilmesi zorunludur; sporadik olguların %30’unda 5 yaşına kadar Wilms tümörü gelişir. WT1 geninin PAX6’ya yakın konumlanması nedeniyle, her ikisini de içeren kromozom 11 kısa kol delesyonu (11p13 delesyonu) aniridiye Wilms tümörünün eşlik etmesine yol açar.
Gillespie sendromunun genetik temeli
Section titled “Gillespie sendromunun genetik temeli”Gillespie sendromu, ITPR1 genindeki heterozigot dominant negatif mutasyonlar veya biallelik mutasyonlar sonucu oluşur 3). Bugüne kadar moleküler tanısı doğrulanmış 37 olgu bildirilmiştir ve Gly2554 kalıntısı bir sıcak nokta olarak bilinir 3).
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Tanı Kriterleri
Section titled “Tanı Kriterleri”Aniridi tanı kriterlerine (2020) göre, aşağıdaki kriterlerle kesin tanı konur7).
A. Belirtiler
- Çift taraflı görme bozukluğu
- Fotofobi (ışığa hassasiyet)
B. Muayene Bulguları
- Yarık lamba mikroskobu: Kısmi iris atrofisinden tam iris yokluğuna kadar iris anomalisi
- Fundus muayenesi ve OCT: Makula hipoplazisi (makula pigmenti, foveal çöküntü ve foveal avasküler alan belirsiz)
- Yarık lamba mikroskobu: Korneal limbal yetmezlik ve kornea bulanıklığı
- Yarık lamba mikroskobu: Katarakt (yaklaşık %80’inde eşlik eder)
- Ultrason, MRI ve BT: Mikroftalmi (küçük göz)
- Nistagmus (istemsiz göz hareketleri)
- Göz içi basıncı ölçümü: Glokom (açı anomalisi nedeniyle %50-75’inde eşlik eder)
C. Ayırıcı Tanıda Düşünülmesi Gereken Hastalıklar
- Herpes virüs ailesi ile geçirilmiş enfeksiyona bağlı iris atrofisi
- Travma sonrası veya göz içi cerrahi sonrası iris defekti
- Optik yarık kapanma yetmezliğine bağlı iris kolobomu
- Rieger anomalisi
- İris kornea endotel (ICE) sendromu
E. Genetik test: PAX6 geninde patojenik mutasyon veya 11p13 bölgesinde delesyon
Tanı kategorileri7):
- Kesin: A (herhangi biri) + B1 + E, C dışlanır
- Olası: ① A + B1 + F (aile içi yatkınlık), ② A + B1 + B2, ③ A + B1 + B3’ten biri
- Mümkün: Yalnızca A + B1
Şiddet sınıflandırması
Section titled “Şiddet sınıflandırması”Nadir hastalık onayı için şiddet sınıflandırması aşağıdaki dört aşamada tanımlanmıştır7).
| Şiddet | Tanım |
|---|---|
| Derece I | Tek gözde hastalık, diğer göz sağlıklı |
| Derece II | Her iki gözde hastalık, iyi olan gözde düzeltilmiş görme keskinliği 0.3 veya üzeri |
| Derece III | Her iki gözde hastalık, iyi olan gözde düzeltilmiş görme keskinliği 0.1 veya üzeri ancak 0.3’ten az |
| Derece IV | Her iki gözde hastalık, iyi olan gözde düzeltilmiş görme keskinliği 0.1’den az |
Derece I-III’te bile, glokom vb. nedeniyle görme alanı daralması (Goldmann I/4 hedefi ile merkezi rezidüel görme alanı 20 derece veya daha az) varsa, şiddet bir derece artar. Derece III ve üzeri tıbbi mali yardım için uygundur7).
Klinik Tanı
Section titled “Klinik Tanı”Yarık lamba mikroskobu ile irisin yokluğu veya az gelişmişliği doğrulanarak klinik tanı kolaydır. Kalan iris dokusunun değerlendirilmesi gonyoskopi ve ultrason biyomikroskopisi ile yapılır. Ön kamara açısının gelişimsel anomalileri de kontrol edilir.
Detaylı Oftalmolojik İnceleme
Section titled “Detaylı Oftalmolojik İnceleme”Aşağıdaki oküler komplikasyonlar sistematik olarak değerlendirilir:
- Foveal hipoplazi: OCT ile foveal çukurluğun varlığı veya yokluğu değerlendirilir. Tipik görüntü, normal retina kalınlığı ve foveal çukurluğun olmamasıdır.
- Göz içi basıncı: Çocukluk boyunca düzenli olarak ölçülür. Başlangıç zamanı konjenital glokomdan erişkin glokomuna kadar değişir.
- Kornea: AAK varlığı ve ilerlemesi değerlendirilir. Santral kornea kalınlığı sıklıkla artmıştır6).
- Lens: Ön kutup opasitesi, kortikal opasite ve subluksasyon varlığı kontrol edilir.
- Optik sinir: Hipoplazi veya kolobom varlığının değerlendirilmesi.
Genetik test
Section titled “Genetik test”Aniridinin genetik değerlendirmesinde en önemli hedef, PAX6 delesyonunun WT1 genine kadar uzanıp uzanmadığının doğrulanmasıdır 1). Tüm ekzom dizileme veya MLPA yöntemi ile PAX6 ve WT1 bölgelerindeki mutasyon ve delesyonlar değerlendirilir 1)2).
Sistemik tarama
Section titled “Sistemik tarama”- Abdominal ultrasonografi: Wilms tümörü taraması. Sporadik olgularda birkaç ayda bir takip önerilir.
- Kafa MRG’si: Olfaktör bulbus, serebellum ve korpus kallozum anormalliklerinin değerlendirilmesi.
- Gelişimsel değerlendirme: Bilişsel ve davranışsal işlevlerin değerlendirilmesi.
Q
Genetik test her zaman gerekli midir?
A
Sporadik aniridide, WT1 gen delesyonuna bağlı Wilms tümörü riskinin değerlendirilmesi hayati prognozla doğrudan ilişkilidir 1). Ailesel olgularda bile fenotipik çeşitlilik nedeniyle genetik test ile kesin tanı ve genetik danışmanlık önerilir.
5. Standart tedavi yöntemleri
Section titled “5. Standart tedavi yöntemleri”Aniridi için kesin bir tedavi yoktur. Kalan görmeyi en üst düzeyde kullanmak için az görme rehabilitasyonu ve her bir komplikasyon için ayrı ayrı tedavi, yönetimin temelini oluşturur. Klinik kılavuzda (2021) 6 klinik soruya dayalı öneriler sunulmuştur 8).
Keratopati (AAK) yönetimi
Section titled “Keratopati (AAK) yönetimi”CQ1: Korneal parankimal opasite için kornea nakli zayıf bir şekilde önerilmez 8).
Kornea nakli kısa vadede görme iyileşmesi sağlayabilse de, maküler hipoplazi gibi eşlik eden durumlar nedeniyle iyileşme sınırlıdır. Uzun vadede glokom ilerlemesi ve greft yetmezliği nedeniyle görme prognozu kötüdür.
- Tam kat kornea nakli red oranı: %64 (Kremer raporu)
- Limbus transplantasyonu sonrası iki aşamalı tam kat kornea naklinde greft yetmezlik oranı: %30 (Holland raporu) 12)
- Boston KPro’nun anatomik korunma oranı: %77-100 (orta dönem), %87 (4.5 yıl uzun dönem)
- Boston KPro sonrası glokom: %14.3-88 gibi yüksek oran
- Boston KPro sonrası arka membran oluşumu: %13.3-61
CQ2: Kornea epitel kök hücre yetmezliğinde cerrahi tedavi zayıf önerilir 8).
- Allojenik limbus transplantasyonu: 6 hastada 12 gözde ortalama logMAR görme keskinliği 1.4’ten 0.35’e iyileşti (64.4 ay takip) 12)
- Kültüre oral mukoza epitel hücre tabakası transplantasyonu: 17 gözün %76.4’ünde kornea şeffaflaştı, %88.2’sinde görme iyileşti 11)
- Kornea stromal opasitesi eşlik ediyorsa, kornea naklinin eklenmesi görme iyileşmesi için faydalıdır
- İmmünosupresif ilaçların uzun süreli kullanımına bağlı sistemik yan etkilere (böbrek hasarı, glukoz tolerans bozukluğu) dikkat edilmelidir
Katarakt cerrahisi
Section titled “Katarakt cerrahisi”CQ3: Katarakt cerrahisi zayıf önerilir 8).
Katarakt 20 yaşına kadar %50-85 oranında gelişir. Cerrahi, opasite ve fotofobi şiddetine göre planlanır. Cerrahi vakaların %66-100’ünde görme iyileşmesi bildirilmiştir, ancak aşağıdaki noktalara dikkat edilmelidir:
- Cerrahi sonrası glokom kötüleşmesi: %26.9-50
- Glokom cerrahisi gerektiren vakalar: %4-40
- Anterior fibrozis sendromu (AFS): 155 gözün %6.4’ünde (tümü kadın) görüldü 15)
- Kornea endotel hücre yoğunluğunda azalma riski
- 6 mm veya daha küçük ön kapsülotomi, fibrozis nedeniyle pupilla işlevi görebilir
Zinn zonüllerinin zayıf olması nedeniyle göz içi lens implantasyonu dikkatli bir şekilde endikedir.
Hu ve ark. (2024), şiddetli AAK ile birlikte konjenital aniridili iki olguda avize ters aydınlatma yardımıyla fakoemülsifikasyon uyguladı. Kornea bulanıklığı nedeniyle normal intraoperatif görüntüleme zordu, ancak arkadan aydınlatma lens ve ön kapsülün net görüntülenmesini sağladı ve postoperatif 3. haftada düzeltilmiş görme keskinliği sırasıyla 20/200 ve 20/1000’e yükseldi 4).
Glokom yönetimi
Section titled “Glokom yönetimi”CQ4: Glokom tedavisi güçlü bir şekilde önerilir 8).
Glokom başlangıcından sonra aşağıdaki 5 aşamalı algoritmaya göre yönetilir.
-
İlaç tedavisi: Beta blokerler, sempatomimetikler ve prostaglandin (PG) ilişkili ilaçlar etkilidir. Bebeklerde brimonidin (alfa adrenerjik reseptör agonisti) santral sinir sistemi depresyonu riski nedeniyle 2 yaş altında kontrendikedir. Kornea epitel hasarı endişesi varsa koruyucu içermeyen preparatlar kullanılır.
-
Dışa akım yolu rekonstrüksiyonu (goniyotomi/trabekülotomi): İlk cerrahi olarak önerilir 16). Profilaktik goniyotomi raporları da vardır. Ancak kalan iris trabekülumu örten olgularda etkisiz olabilir.
-
Filtrasyon cerrahisi (trabekülektomi): Sadece az sayıda ve orta-kısa dönemli raporlar mevcuttur. Çocuk gözlerinde sonuçlar kötü olma eğilimindedir ve postoperatif göz fistülü yaklaşık %25 oranında görülür 13). Postoperatif malign glokom raporları da vardır.
-
Glokom implant cerrahisi (tüp şant cerrahisi): Baerveldt ve Ahmed tipi cihazlar kullanılabilir. Doğal lensli gözlerde tüp yerleşimi kornea merkezine doğru değil, teğetsel yönde önerilir. İyi göz içi basınç kontrolü beklenebilir.
-
Siklokoagülasyon: Son çare. Siliyer cisim kriyokoagülasyonunun çoğu olguda göz fistülüne yol açtığı bildirilmiştir. Siliyer cisim hipoplazisi nedeniyle sağlıklı göze göre fistül riski daha yüksektir.
Q
Aniridide glokom tedavisi normal glokomdan farklı mıdır?
A
Açı gelişim anomalileri altta yattığından, normal açık açılı glokomdan farklı bir yaklaşım gereklidir. İlk olarak dışa akım yolu rekonstrüksiyonu seçilir, ardından tüp şant cerrahisi iyi bir seçenektir. Brimonidin 2 yaş altında kontrendikedir ve antimetabolit kullanımı AAK’yi kötüleştirebileceğinden dikkatli karar verilmelidir 8).
Az Görme Bakımı
Section titled “Az Görme Bakımı”CQ5: Az görme bakımının uygulanması güçlü bir şekilde önerilir 8).
Refraksiyon düzeltmesi temeldir ve miyopi birliktelik oranı %64 ve üzerindedir.
- Optik görme yardımcıları: Düzeltici gözlükler, büyüteçler, ışık filtreli gözlükler, az görme gözlükleri (gözlük tipi ve odak ayarlı tip)
- Optik olmayan görme yardımcıları: Büyük puntolu ders kitapları, kitap sehpası, aydınlatma ayarı, tiposkop, tablet bilgisayar, büyüten okuma cihazı 17)
- Okul çağında, görsel işleve uygun görme yardımcılarının seçimi ve kullanım eğitimi ile öğrenme ortamının düzenlenmesi gereklidir.
- Yaşam evresine uygun olarak sosyal hizmet, eğitim ve iş ile ilgili kurumlarla işbirliği önemlidir.
Fotofobi Yönetimi
Section titled “Fotofobi Yönetimi”CQ6: Fotofobi tedavisinin uygulanması güçlü bir şekilde önerilir 8).
- Işık filtreli gözlükler: Deneme lensleri ile fotofobiyi en çok azaltan renk seçilerek reçete edilir.
- Yapay irisli yumuşak kontakt lensler (SCL): Nistagmusu azaltıcı etkisi olabilir. Erken dönemde ışık filtreleme tedavisi fiksasyon ve görme gelişimine katkıda bulunabilir.
- Dışarıda geniş kenarlı şapka veya şemsiye, içeride dolaylı aydınlatma kullanın.
- Yapay iris implantasyonu: Katarakt cerrahisi ile eş zamanlı yapay iris yerleştirme yöntemi de mevcuttur 5).
- Kontakt lens kullanımında kornea epitel kök hücre hasarı açısından dikkatli takip yapılmalıdır.
Eğitim desteği ve nadir hastalık sistemi
Section titled “Eğitim desteği ve nadir hastalık sistemi”Hastaların çoğu normal okullara gidebilir, ancak büyük puntolu ders kitapları, tablet, kitap sehpası gibi yardımlara ihtiyaç duyarlar. Az görme sınıflarına katılmak veya körler okulu/görme engelliler özel eğitim okulundan ebeveyn danışmanlığı ve eğitim danışmanlığı almak da seçenekler arasındadır.
Nisan 2017’den itibaren belirlenmiş nadir hastalık olarak kabul edildiğinden, engelli kimlik kartı olmasa bile, şiddet derecesi III ve üzeri olanlar tıbbi yardım ve ortez-protez desteğinden yararlanabilir 7). Destek kapsamındaki ortez-protezler arasında düzeltici gözlük, güneş gözlüğü, kontakt lens (yapay irisli dahil), az görme gözlüğü, görme engelli beyaz bastonu ve protez göz bulunur.
6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması”PAX6 geninin yapısı ve işlevi
Section titled “PAX6 geninin yapısı ve işlevi”PAX6, 14 ekzon içeren 22 kb’lik bir genomik DNA’ya uzanır ve 422 amino asit kodlar 1). İki DNA bağlanma alanına (paired domain ve paired-type homeodomain) sahiptir ve C-terminalindeki PST (prolin, serin, treonin açısından zengin) alanı transkripsiyon aktivatörü olarak işlev görür.
PAX6, hücre çoğalmasını, farklılaşmasını, göçünü ve yapışmasını düzenler; hedefleri arasında PAX6’nın kendisi ve lens kristalini ile kornea keratinini kodlayan genler bulunur. Erişkin retina, lens ve korneasında ifadesi devam eder. PAX6 geni, embriyonik dönemde organ farklılaşmasını yöneten ana kontrol genlerinden biridir.
Haplo-yetersizlik mekanizması
Section titled “Haplo-yetersizlik mekanizması”PAX6 mutasyonlarının çoğu, anlamsız mutasyona bağlı mRNA yıkımı (NMD) yoluyla haplo-yetersizliğe neden olur 1). Erken durdurma kodonu (PTC) oluşturan mutasyonlar (anlamsız mutasyonlar, çerçeve kayması mutasyonları ve çoğu splice mutasyonu) tipik aniridi fenotipine yol açar.
Öte yandan, PTC son ekzonda veya sondan bir önceki ekzonun terminal 50 bp’si içinde yer alıyorsa NMD’den kaçar ve kesilmiş protein sentezlenerek şiddetli fenotipe neden olabilir 1).
PAX6 anlamsız mutasyonu c.282C>A (p.Cys94*) ile trizomi 21’in aynı hastada birlikte görüldüğü nadir bir vaka bildirilmiştir. PAX6 mutasyonu de novo oluşmuş ve tam bilateral aniridi, konjenital glokom, AAK ve foveal hipoplazi ile sonuçlanmıştır 2).
Genotip-fenotip korelasyonu
Section titled “Genotip-fenotip korelasyonu”Kesin bir genotip-fenotip korelasyonu kurulmamış olmakla birlikte, bazı eğilimler bilinmektedir 1).
- NMD’yi indükleyen mutasyonlar ve büyük PAX6 delesyonları klasik aniridiye neden olur
- Run-on, missense ve bazı splice mutasyonları daha hafif iris hipoplazisi gösterebilir
- C-terminal uzama mutasyonları şiddetli fenotip (belirgin iris hipoplazisi, ileri görme bozukluğu) ile ilişkilidir 1)6)
Açı ve glokom gelişim mekanizması
Section titled “Açı ve glokom gelişim mekanizması”Grant ve Walton’ın gonioskopi serilerinde, erken dönemde iris stromasının trabeküler ağ üzerinde öne doğru uzanarak yapışıklık benzeri bağlantılar oluşturduğu, giderek tabaka haline gelip sonunda açı tıkanıklığına yol açtığı gösterilmiştir 14). Bu mekanizma glokom gelişiminin ana nedenidir. Patolojik olarak, iris kökünün korunduğu düz kas defekti ve açının gelişimsel yetersizliği temel oluşturur.
AAK’nin moleküler mekanizması
Section titled “AAK’nin moleküler mekanizması”AAK esas olarak limbal kök hücre yetmezliği (LSCD) nedeniyle oluşur, ancak kornea epitelinin anormal farklılaşması, yapışma bozukluğu, konjonktiva hücre infiltrasyonu ve yetersiz gözyaşı üretimi de rol oynar. PAX6 tarafından düzenlenen matriks metalloproteinaz 9 (MMP-9) eksikliği, fibrin birikimi ve inflamatuar hücre infiltrasyonuna yol açar; stromadaki kolajen diziliminin bozulmasıyla saydamlık kaybolur.
AAK 5 evreye ayrılır. Evre I’de sadece periferik epitel anormalliği, Evre II’de santrale ulaşmayan santripetal epitel değişiklikleri, Evre III’te santral korneada epitel değişiklikleri ve periferik yüzeyel neovaskülarizasyon, Evre IV’te tüm korneada yüzeyel neovaskülarizasyon, Evre V’de tüm korneada epitel anormalliği ve derin stromal skar görülür 10).
PAX6 mutasyon durumu ile AAK’nin ilerlemesi arasında ilişki vardır. PTC ve C-terminal uzama mutasyonları olan hastalarda AAK yaşa bağlı olarak ilerlerken, diğer mutasyon tiplerinde ilerleyici olmayan keratopati görülebilir 11).
Gillespie sendromunun patofizyolojisi
Section titled “Gillespie sendromunun patofizyolojisi”Gillespie sendromu, ITPR1 genindeki mutasyonlar sonucu oluşur 3). ITPR1, IP3 reseptör ailesinin bir üyesidir ve Ca²⁺ salınım kanallarını oluşturarak endoplazmik retikulumda lokalize olur. Dominant negatif mutasyonlar, iris sfinkter kasının oluşumu ve devamlılığını etkileyerek pupil çevresinde spesifik iris hipoplazisi ve fiks midriyazise yol açar.
Ciaccio ve ark. (2024) Gillespie sendromu literatür taramasında, moleküler olarak doğrulanmış 33 vakanın analizinde motor gelişimin geciktiği ancak zamanla düzeldiği, zihinsel engelin tüm vakalarda görülmediği ve %17’sinde normal zeka olduğu, nörolojik bulguların ilerleyici olmadığı doğrulanmıştır 3).
7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifler
Section titled “7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifler”Genetik mutasyon spektrumunun genişlemesi
Section titled “Genetik mutasyon spektrumunun genişlemesi”Tüm ekzom dizileme teknolojisinin yaygınlaşmasıyla yeni PAX6 mutasyonlarının tanımlanması devam etmektedir. İnsan PAX6 Mutasyon Veritabanı’nda 2018 itibarıyla 491 mutasyon kayıtlıydı ve o zamandan beri yaklaşık 250 yeni mutasyon rapor edilmiştir 1). Kodlama yapmayan bölgelerdeki mutasyonların da aniridiye neden olduğu vakalar tespit edilmekte olup, geleneksel testlerle teşhis edilemeyen vakaların aydınlatılması beklenmektedir 9).
Katarakt Cerrahi Tekniğindeki Gelişmeler
Section titled “Katarakt Cerrahi Tekniğindeki Gelişmeler”Şiddetli AAK eşlik eden vakalarda katarakt cerrahisi için, avizeli ters aydınlatma destekli görselleştirme tekniği faydalıdır 4). Bu teknik, Grade 3-4 yüksek AAK’sı olan hastalarda bile güvenli fakoemülsifikasyona olanak sağlar ve ameliyat sonrası görme iyileşmesi elde edilir.
Genotip ve Klinik Seyrin Tahmini
Section titled “Genotip ve Klinik Seyrin Tahmini”PAX6 mutasyonunun türüne göre AAK’nin ilerleme paterninin farklı olduğu giderek daha net anlaşılmaktadır. Genetik test maliyetlerinin düşmesiyle, mutasyon tipine dayalı klinik seyir tahmini ve erken müdahale gerçekçi bir seçenek haline gelmektedir.
Genetik Çeşitlilik ve Karma Fenotip
Section titled “Genetik Çeşitlilik ve Karma Fenotip”Aniridi ve trizomi 21 birlikteliği olan vakalarda, her iki hastalığın varlığına rağmen nispeten hafif seyir gösteren örnekler bildirilmiştir 2). Aynı hastada birden fazla genetik bozukluğun bir arada bulunmasının fenotip üzerindeki etkisini anlamak, gelecekteki kişiselleştirilmiş tıp için önemli bilgiler sağlayabilir.
Moleküler Hedefli Tedavi ve Gen Tedavisi
Section titled “Moleküler Hedefli Tedavi ve Gen Tedavisi”PTC tipi mutasyonlara karşı read-through ilacı (ataluren) aniridiye yönelik temel araştırma düzeyinde incelenmektedir 8). PAX6 gen tedavisi için, Sey mutant fare modelinde AAV-PAX6 vektörü ile gen yerine koyma konusunda temel araştırmalar devam etmektedir. Gelecekte klinik çalışmalara geçilmesi beklenmektedir.
Kornea Rejeneratif Tıbbı ve Yapay İris
Section titled “Kornea Rejeneratif Tıbbı ve Yapay İris”iPS hücresi kaynaklı kornea epitel hücre tabakası nakli ile ilgili klinik çalışmalar yurt içinde ve yurt dışında yürütülmekte olup, AAK için yeni bir tedavi yöntemi olarak dikkat çekmektedir 8). Yapay iris (CustomFlex Artificial Iris vb.) konusunda yurt dışında kullanım deneyimi birikmiştir. Yardımcı cihaz olarak yapay irisli kontakt lensler sigorta kapsamındadır.
Kayıt Çalışmaları ve Gelecek Beklentileri
Section titled “Kayıt Çalışmaları ve Gelecek Beklentileri”Klinik kılavuzda (2021), Japonya’da büyük ölçekli kayıt verilerinin biriktirilmesiyle gerçek durumun anlaşılması ve kanıt kalitesinin iyileştirilmesine dayalı kılavuz revizyonu, gelecekteki önemli görevler olarak belirlenmiştir 8). Bireysel gen mutasyonuna dayalı AAK ilerlemesinin tahmini ve erken müdahalenin optimize edilmesi beklenmektedir.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Wang Q, Wei WB, Shi XY, Rong WN. A novel PAX6 variant as the cause of aniridia in a Chinese patient with SRRRD. BMC Med Genomics. 2023;16:182.
- Vasilyeva TA, Sukhanova NV, Marakhonov AV, et al. Co-Occurrence of Congenital Aniridia Due to Nonsense PAX6 Variant p.(Cys94*) and Chromosome 21 Trisomy in the Same Patient. Int J Mol Sci. 2023;24:15527.
- Ciaccio C, Taddei M, Pantaleoni C, et al. Phenotypic Spectrum and Natural History of Gillespie Syndrome. An Updated Literature Review with 2 New Cases. Cerebellum. 2024;23:2655-2670.
- Hu J, Hu CC. Chandelier retroillumination-assisted cataract surgery in two cases of congenital aniridia with severe aniridia-associated keratopathy: case series. Ther Adv Ophthalmol. 2024;16:1-5.
- Christodoulou E, Batsos G, Parikakis E, et al. Combined Post-Traumatic Total Aniridia and Glaucoma Management. Case Rep Ophthalmol. 2021;12:204-207.
- Ratna R, Tibrewal S, Gour A, et al. A rare case of congenital aniridia with an unusual run-on mutation in PAX6 gene. Indian J Ophthalmol. 2022;70:2661-2664.
- 大家義則, 川崎諭, 西田希, 他；厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業. 無虹彩症の診断基準および重症度分類. 日眼会誌. 2020;124:83-88.
- 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究」研究班. 無虹彩症の診療ガイドライン. 日眼会誌. 2021;125:38-79.
- Lim HT, Kim DH, Kim H. PAX6 aniridia syndrome: clinics, genetics, and therapeutics. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28:436-447.
- Edén U, Riise R, Tornqvist K. Corneal involvement in congenital aniridia. Cornea. 2010;29:1096-1102.
- Nishida K, Kinoshita S, Ohashi Y, et al. Ocular surface abnormalities in aniridia. Am J Ophthalmol. 1995;120:368-375.
- Holland EJ, Djalilian AR, Schwartz GS. Management of aniridic keratopathy with keratolimbal allograft: a limbal stem cell transplantation technique. Ophthalmology. 2003;110:125-130.
- Wiggins RE Jr, Tomey KF. The results of glaucoma surgery in aniridia. Arch Ophthalmol. 1992;110:503-505.
- Grant WM, Walton DS. Progressive changes in the angle in congenital aniridia, with development of glaucoma. Trans Am Ophthalmol Soc. 1974;72:207-228.
- Tsai JH, Freeman JM, Chan CC, et al. A progressive anterior fibrosis syndrome in patients with postsurgical congenital aniridia. Am J Ophthalmol. 2005;140:1075-1079.
- Adachi M, Dickens CJ, Hetherington J Jr, et al. Clinical experience of trabeculotomy for the surgical treatment of aniridic glaucoma. Ophthalmology. 1997;104:2121-2125.
- Vincent SJ. The use of contact lenses in low vision rehabilitation: optical and therapeutic applications. Clin Exp Optom. 2017;100:513-521.