Aniridi

Bir Bakışta Önemli Noktalar

Aniridi, irisin değişen derecelerde eksik olduğu nadir bir konjenital hastalıktır ve prevalansı yaklaşık 1/40.000 ila 1/100.000’dir.
Çoğu olgu, PAX6 genindeki heterozigot mutasyonlara bağlı haplo-yetersizlikten kaynaklanır ve otozomal dominant kalıtım vakaların yaklaşık 2/3’ünü oluşturur.
Hemen hemen tüm vakalarda foveal hipoplazi eşlik eder ve nistagmus ile görme azalmasına (düzeltilmiş görme keskinliği yaklaşık 0.1-0.2) neden olur.
Glokom, katarakt ve aniridi ile ilişkili keratopati (AAK) geç başlangıçlı ve ilerleyici bir komplikasyondur; düzenli takip zorunludur.
Sporadik aniridide WAGR sendromu (Wilms tümörü, genitoüriner anomaliler, zihinsel gerilik birlikteliği) olasılığı vardır ve genetik test ile abdominal ultrasonla böbrek tümörü taraması gereklidir.
Kesin bir tedavisi yoktur; yönetimin temelini, kalan görmeyi en iyi şekilde kullanmak için az görme rehabilitasyonu ve her bir komplikasyon için bireysel tedavi oluşturur.
2017 yılında belirlenmiş nadir hastalık olarak sınıflandırılmıştır ve şiddet derecesi III ve üzeri olanlar tıbbi masraf desteğine hak kazanır ⁷⁾.
Kornea hastalıkları, katarakt, glokom, az görme bakımı ve fotofobiye yönelik sürekli yönetim gereklidir⁸⁾.

1. Aniridi Nedir?

Aniridi, irisin değişen derecelerde az gelişmişliği veya yokluğu ile karakterize nadir bir konjenital hastalıktır. “Aniridi” terimi bir yanlış adlandırmadır; goniyoskopi veya ultrasonik biyomikroskopi (UBM) ile hemen her zaman iris dokusu parçaları tespit edilebilir.

Prevalansın yaklaşık 1/40.000 ila 1/100.000 olduğu ve belirgin bir ırk veya cinsiyet farkı bildirilmediği belirtilmektedir¹⁾. ICD-10’da Q13.1 olarak sınıflandırılır.

Aniridi, sadece irisi değil aynı zamanda kornea, lens, açı, fovea ve optik siniri de etkileyen panoküler bir hastalıktır¹⁾ ve görmeyi tehdit eden çeşitli oküler komplikasyonlara yol açar. Görme prognozu genellikle kötüdür ve çoğu durumda düzeltilmiş görme keskinliği 0,1 civarında kalır. Pupil refleksi kaybolmuştur ancak akomodasyon refleksi korunur; vakaların %60-90’ı bilateraldir.

Aşağıdaki üç fenotip tanınmaktadır.

İzole Aniridi

Sıklık: Toplamın yaklaşık 2/3’ü.

Kalıtım şekli: Otozomal dominant (AD).

Özellikler: PAX6 gen mutasyonuna bağlıdır. Sistemik bulgu yoktur. Penetrans tamdır ancak ekspresyon değişkendir.

WAGR Sendromu

Sıklık: Sporadik vakaların bir kısmı.

Kalıtım şekli: PAX6 ve WT1’in bitişik delesyonu.

Özellikler: Wilms tümörü, genitoüriner anomaliler ve zihinsel gerilik eşlik eder. Tümör riski en fazla %50’dir.

Gillespie Sendromu

Sıklık: Toplamın yaklaşık %2’si.

Kalıtım şekli: ITPR1 gen mutasyonu.

Özellikler: Serebellar ataksi ve zihinsel engellilik eşlik eder. Sabit midriyazis gösteren spesifik iris anomalisi karakteristiktir³⁾.

Sporadik aniridi, toplamın yaklaşık 1/3’ünü oluşturur ve PAX6 dahil 11p13’ün de novo delesyonu sonucu oluşur. Bitişik WT1 genine kadar uzanan delesyon WAGR sendromuna neden olur¹⁾. Sporadik aniridili hastaların %25-30’unda Wilms tümörü gelişir ve rölatif risk 67 olarak bildirilmiştir.

PAX6, göz gelişiminin ana kontrol genidir ve göz, nöral tüp, olfaktör bulb, pankreas Langerhans adacıkları ve olfaktör epitelin gelişiminde rol oynar. Tek alel kaybı (haploinsuffiency) ile ortaya çıkar; her iki alel anormal olduğunda embriyonik ölümle sonuçlanır. 2017 yılında Nadir Hastalıklar Yasası kapsamında belirlenmiş nadir hastalık haline gelmiş olup, şiddet derecesi III ve üzeri (tanı ve test bölümüne bakınız) olan hastalar tıbbi masraf desteğinden yararlanabilir⁷⁾.

Q Ailede aniridi olmasa bile ortaya çıkabilir mi?

Sporadik (yeni mutasyon) vakalar tüm vakaların yaklaşık 1/3’ünü oluşturur ve aile öyküsü olmadan da ortaya çıkabilir. Sporadik vakalarda WAGR sendromu olasılığı nedeniyle genetik test ve abdominal ultrason ile Wilms tümörü taraması önemlidir.

2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular

Aniridinin ön segment fotoğrafı. İris neredeyse tamamen yok, belirgin derecede büyük bir pupil ve kırmızı refle görülüyor.

Law SK, et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis. 2011. Figure 2. PMCID: PMC3102021. License: CC BY.

Ön segment fotoğrafında iris neredeyse tamamen yok ve kornea çevresinde çok ince bir iris kalıntısı görülüyor. Pupil alanı belirgin şekilde genişlemiş ve kırmızı refle görülüyor; bu, aniridinin tipik klinik bulgusudur.

Subjektif belirtiler

Aniridi vakalarının çoğu doğumda iris/pupil anormalliği veya bebeklik döneminde nistagmus ile tespit edilir.

Fotofobi (ışığa hassasiyet): İrisin eksikliği nedeniyle göze giren ışık miktarı ayarlanamaz ve şiddetli fotofobi oluşur.
Nistagmus: Foveal hipoplaziye bağlı horizontal pendüler nistagmus genellikle doğumdan sonraki 6 hafta içinde ortaya çıkar.
Görme azlığı: Foveal hipoplazi nedeniyle düzeltilmiş görme keskinliği 0.1-0.2 civarında kalır.

Klinik bulgular

Fenotip aileler arasında ve aile içinde farklılık gösterebilir, ancak sağ ve sol göz arasındaki fark genellikle küçüktür.

İris: Neredeyse tam yokluktan hafif hipoplaziye kadar değişkenlik gösterir. Hafif vakalarda normal görünen bir pupil olabilir, ancak iris transillüminasyonu ile anormallik tespit edilir.
Foveal hipoplazi: Hemen hemen tüm vakalarda görülür; foveal refleksin azalması, makulada hipopigmentasyon ve foveal bölgeyi geçen retinal damarlar karakteristiktir. OCT’de foveal çukurluğun olmadığı görülür¹⁾.
Katarakt: Konjenital ön kutup opasitesi yaygındır ve görme fonksiyonunu etkileyen opasiteler sonuçta %50-85 oranında gelişir. Genellikle doğumdan sonraki 20 yıl içinde ortaya çıkar⁶⁾. Yaklaşık %80’inde eşlik ettiği bildirilmiştir.
Glokom: Bildirilen insidans %50-75 arasında değişir. Genellikle geç çocukluk veya erişkin dönemde ortaya çıkar ve çocukluk boyunca düzenli göz içi basıncı değerlendirmesi zorunludur. Glokomun patogenezinde, trabeküler ağda aköz hümör çıkış direncinin yüksek olması veya en periferde kalan irisin trabeküler ağa yapışarak açı kapanması glokomu oluşturması olmak üzere iki mekanizma düşünülmektedir.
Aniridi ilişkili keratopati (AAK): Progresif korneal opasiteye yol açar ve insidansı %20-80 arasındadır. Periferik korneada kalınlaşma ve neovaskülarizasyon merkeze doğru ilerler²⁾. Kornea sağlıklı bireylere göre daha kalındır. Çocukluk döneminde kornea saydamdır, ancak yaşla birlikte konjonktival invazyon giderek ilerler ve damarlı pannus oluşur.
Lens subluksasyonu: Sıklığı düşüktür, genellikle yukarı doğru yer değiştirir¹⁾. Zinn zonülleri zayıftır.
Optik sinir hipoplazisi: Vakaların yaklaşık %10’unda görülür.
Refraksiyon kusuru ve şaşılık: Sıklıkla yüksek refraksiyon kusuru eşlik eder ve en sık içe şaşılık (ezotropya) görülür.
Pitozis: En fazla %10’unda bilateral pitozis saptanır.

Q Aniridide görme keskinliği ne kadardır?

Başlıca neden foveal hipoplazi olup, düzeltilmiş görme keskinliği genellikle 0,1-0,2 civarındadır. Maküler hipoplazi eşlik ettiğinde görme prognozu özellikle kötüdür. Bebeklik ve çocukluk döneminden itibaren refraksiyon düzeltmesi ve az görme rehabilitasyonu görsel gelişim için önemlidir.

Göz dışı komplikasyonlar

PAX6, göz dokusunun yanı sıra merkezi sinir sistemi, pankreas Langerhans adacıkları ve olfaktör epitelde de eksprese edildiğinden, aşağıdaki göz dışı komplikasyonlar görülebilir⁸⁾.

Wilms tümörü: WAGR sendromunda birlikte görülme oranı %0-26,9; sporadik vakaların yaklaşık %30’u 5 yaşına kadar ortaya çıkar⁸⁾
Ürogenital anormallikler: %0-33,3⁸⁾
Mental retardasyon: %0-50⁸⁾
Santral sinir sistemi anormallikleri: Pineal bez yokluğu %30, ciddi beyin gelişim bozukluğu %10
Korpus kallozum agenezisi, epilepsi, anozmi, glukoz intoleransı: PAX6’nın çoklu organ ekspresyonunu yansıtır
WAGR sendromunun sistemik komplikasyonları: Diş gelişim anomalileri %35, kas-iskelet sistemi anomalileri %13, koku alma bozukluğu %5, diyabet %7 vb. ⁸⁾

Görme fonksiyonunu belirleyen önemli faktörler glokom, maküler hipoplazi, nistagmus, keratopati, katarakt ve iris displazisidir. Glokoma bağlı görme alanı ve görme keskinliği kaybı geri dönüşümsüz olduğundan, takipte göz içi basıncı yönetimi en önemli unsurdur ⁸⁾.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

Konjenital aniridi vakalarının çoğu, kromozom 11’in kısa kolunda (11p13) yer alan PAX6 genindeki heterozigot mutasyonlardan kaynaklanır. PAX6’da haployetmezlik ana patojenik mekanizmadır ¹⁾.

PAX6 geni, göz gelişiminin ana kontrol genidir ve göz, nöral tüp, koku soğanı ve pankreas gelişiminde kritik rol oynar. Normal göz gelişimi için iki kopya PAX6 gereklidir ve bir kopyanın işlev kaybı aniridiye yol açar ¹⁾.

Çinli hastalarla yapılan bir kohort çalışmasında, vakaların %96,9’unda PAX6 geninde nedensel mutasyonlar tespit edilmiştir ¹⁾. Tipik aniridide, vakaların %96’sında nonsense aracılı mRNA yıkımını (NMD) indükleyen mutasyonlar veya büyük delesyonlar saptanır ¹⁾.

Patolojik olarak, iris kökü korunurken düz kas eksikliği ve açı gelişim bozukluğu görülür. Korneal epitel kök hücre fonksiyon bozukluğu, epitel ve Bowman membranında anormalliklere ve damardan zengin pannus oluşumuna yol açar.

Aniridi fenotipine neden olan PAX6 mutasyonlarının dağılımı aşağıda gösterilmiştir.

Mutasyon Tipi	Sıklık
Anlamsız mutasyon	Yaklaşık %39
Çerçeve kayması mutasyonu	Yaklaşık %25
Splice bölgesi mutasyonu	Yaklaşık %13
Yanlış anlamlı mutasyon	Yaklaşık %12

Run-on mutasyonları (C-terminal uzama mutasyonları) yaklaşık %5’ini oluşturur ve durdurma kodonunun bir translasyon kodonuna dönüşmesiyle anormal şekilde uzamış PAX6 proteini üretilir⁶⁾. C-terminal uzama mutasyonları sıklıkla şiddetli iris hipoplazisi ve ileri düzeyde görme bozukluğu ile birlikte görülür¹⁾⁶⁾.

Gen mutasyonları çoğunlukla PTC tipi mutasyonlardır ve yanlış anlamlı mutasyonlar da rapor edilmiştir⁷⁾. Genetik testlerin faydasına ilişkin olarak, izole aniridialı hastaların yaklaşık %85’inde Sanger dizileme veya NGS ile mutasyon saptanır. Ayrıca, MLPA veya CMA ile PAX6 geni içinde veya cis-düzenleyici bölgede delesyonlar yaklaşık %15’inde tespit edilir⁸⁾.

Wang (2023), yeni bir çerçeve kayması mutasyonu olan c.640_646del (p.R214Pfs*28) tanımlamış ve tam iris yokluğu, foveal hipoplazi, lens ektopisi ve retina dekolmanı olan bir olgu bildirmiştir¹⁾.

Ratna ve ark. (2022), Hint bir ailede run-on mutasyonu c.1268A>T (p.*423L) tanımlamıştır. Etkilenen bireylerde tam aniridi, nistagmus, foveal hipoplazi, AAK, lens superior subluksasyonu, yüksek miyopi ve optik atrofi görülmüş olup, C-terminal uzama mutasyonuna bağlı şiddetli bir fenotip sergilenmiştir⁶⁾.

WAGR sendromu riski

Sporadik aniridide, PAX6’ya ek olarak WT1 genini de içeren büyük delesyonlar WAGR sendromuna neden olur. WT1 delesyonu varlığında Wilms tümörü riski %50’ye kadar çıkar¹⁾. WAGR sendromu şüphesi varsa, genetik testlerle PAX6 ve WT1 delesyonları doğrulanmalı, Wilms tümörü risk değerlendirmesi ve gelişimsel gecikme takibi yapılabilir⁸⁾. WT1 bölgesinin genetik testlerle değerlendirilmesi zorunludur; sporadik olguların %30’unda 5 yaşına kadar Wilms tümörü geliştiği bildirilmiştir. WT1 geninin PAX6’ya yakın konumlanması nedeniyle, her ikisini de içeren kromozom 11 kısa kol delesyonu (11p13 delesyonu) aniridiye Wilms tümörünün eşlik etmesine yol açar.

Gillespie sendromunun genetik temeli

Gillespie sendromu, ITPR1 genindeki heterozigot dominant negatif mutasyonlar veya biallelik mutasyonlar sonucu oluşur³⁾. Bugüne kadar moleküler tanısı doğrulanmış 37 olgu bildirilmiş olup, Gly2554 kalıntısı bir sıcak nokta olarak bilinmektedir³⁾.

4. Tanı ve test yöntemleri

Tanı kriterleri

Aniridi tanı kriterlerine (2020) göre aşağıdaki kriterlerle kesin tanı konur⁷⁾.

A. Belirtiler

Her iki gözde görme bozukluğu
Fotofobi

B. Muayene bulguları

Yarık lamba mikroskobu: Kısmi iris atrofisinden tam iris yokluğuna kadar iris displazisi
Fundus muayenesi ve OCT: Maküler hipoplazi (maküler pigment, foveal çöküntü ve foveal avasküler bölgenin belirsiz olması)
Yarık lamba mikroskobu: Korneal limbal yetmezlik, korneal opasite
Yarık lamba mikroskobu: Katarakt (yaklaşık %80’inde eşlik eder)
Ultrason, MRG, BT: Mikroftalmi
Nistagmus
Göz içi basıncı ölçümü: Glokom (açı displazisine bağlı %50-75 oranında eşlik eder)

C. Ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken hastalıklar

Herpesviridae ailesi geçmiş enfeksiyonuna bağlı iris atrofisi
Travma sonrası veya göz içi cerrahi sonrası iris defekti
Optik kupa kapanma yetersizliğine bağlı iris kolobomu
Rieger anomalisi
İris kornea endotel (ICE) sendromu

E. Genetik testler: PAX6 geninde patojenik mutasyon veya 11p13 bölgesinde delesyon

Tanı kategorileri⁷⁾:

Kesin: A (herhangi biri) + B1 + E, C dışlanır
Olası: ① A + B1 + F (aile içi görülme), ② A + B1 + B2, ③ A + B1 + B3’ten herhangi biri
Mümkün: Yalnızca A + B1

Şiddet Sınıflandırması

Nadir hastalık tanısı için şiddet sınıflandırması aşağıdaki 4 aşamada tanımlanmıştır⁷⁾.

Şiddet	Tanım
Derece I	Tek gözde hastalık, diğer göz sağlıklı
Derece II	Her iki gözde hastalık, iyi olan gözde düzeltilmiş görme keskinliği 0.3 veya üzeri
Derece III	Her iki gözde hastalık, iyi olan gözde düzeltilmiş görme keskinliği 0.1 veya üzeri ancak 0.3’ten az
Derece IV	Her iki gözde hastalık, iyi olan gözde düzeltilmiş görme keskinliği 0.1’den az

Derece I-III’te bile, glokom gibi nedenlerle görme alanı daralması (Goldmann I/4 hedefi ile merkezi görme alanı 20 derece veya daha az) varsa, bir üst şiddet derecesine geçilir. Derece III ve üzeri, tıbbi maliyet desteği için uygundur ⁷⁾.

Klinik Tanı

Yarık lamba biyomikroskopisi ile iriste defekt veya hipoplazi görülmesi klinik tanıyı kolaylaştırır. Gonyoskopi veya ultrasonik biyomikroskopi ile kalan iris dokusu değerlendirilir. Ön kamara açısında gelişimsel anormallik olup olmadığı da kontrol edilir.

Oftalmolojik Detaylı İnceleme

Aşağıdaki göz komplikasyonları sistematik olarak değerlendirilir:

Foveal hipoplazi: OCT ile foveal çukurluğun varlığı değerlendirilir. Tipik bulgu, retina kalınlığının normal olmasına rağmen foveal çukurluğun olmamasıdır.
Göz içi basıncı: Çocukluk boyunca düzenli olarak ölçülmelidir. Konjenital glokomdan erişkin glokomuna kadar geniş bir başlangıç yaşı aralığı vardır.
Kornea: AAK varlığı ve ilerleme derecesi değerlendirilir. Santral kornea kalınlığı sıklıkla artmıştır ⁶⁾.
Lens: Ön kutup opasitesi, kortikal opasite ve subluksasyon varlığı kontrol edilir.
Optik sinir: Hipoplazi veya kolobom varlığı değerlendirilir.

Genetik test

Aniridinin genetik değerlendirmesinde en önemli hedef, PAX6 delesyonunun WT1 genine kadar uzanıp uzanmadığının doğrulanmasıdır¹⁾. Tüm ekzom dizileme veya MLPA yöntemi ile PAX6 ve WT1 bölgelerindeki mutasyon/delesyonlar değerlendirilir¹⁾²⁾.

Sistemik tarama

Abdominal ultrasonografi: Wilms tümörü taraması. Sporadik olgularda birkaç ayda bir takip önerilir.
Kranial MRG: Olfaktör bulbus, serebellum ve korpus kallozum anormallikleri değerlendirilir.
Gelişimsel değerlendirme: Bilişsel işlevler ve davranış değerlendirilir.

Q Genetik test mutlaka gerekli midir?

Sporadik aniridide, WT1 gen delesyonuna bağlı Wilms tümörü riskinin değerlendirilmesi yaşam prognozu ile doğrudan ilişkilidir¹⁾. Ailesel olgularda bile fenotipik çeşitlilik nedeniyle genetik test ile kesin tanı ve genetik danışmanlık önerilir.

5. Standart tedavi yöntemleri

Aniridi için kesin bir tedavi yoktur. Yönetimin temelini, kalan görmeyi en üst düzeyde kullanmak için az görme rehabilitasyonu ve her bir komplikasyonun bireysel tedavisi oluşturur⁸⁾.

Korneopati (AAK) yönetimi

Korneal stromal opasite için kornea nakli dikkatle değerlendirilmelidir⁸⁾.

Kornea nakli kısa vadede görme iyileşmesi sağlayabilir ancak maküler hipoplazi gibi eşlik eden durumlar nedeniyle iyileşme sınırlıdır. Uzun vadede glokom ilerlemesi ve greft yetmezliği nedeniyle görme prognozu kötüdür.

Tam kat kornea naklinde red reaksiyonu oranı: %64 (Kremer raporu)
Limbus transplantasyonu sonrası iki aşamalı tam kat greft başarısızlık oranı: %30 (Holland raporu) ¹²⁾
Boston KPro anatomik korunma oranı: %77-100 (orta dönem), %87 (4,5 yıl uzun dönem)
Boston KPro sonrası glokom: %14,3-88 gibi yüksek oran
Boston KPro sonrası arka membran oluşumu: %13,3-61

Korneal epitelyal kök hücre yetmezliğinde cerrahi tedavi düşünülmelidir ⁸⁾.

Allojenik limbus transplantasyonu: 6 olgu 12 gözde ortalama logMAR görme keskinliği 1,4’ten 0,35’e iyileşti (64,4 ay takip) ¹²⁾
Kültüre oral mukoza epitel hücre tabakası transplantasyonu: 17 gözün %76,4’ünde kornea saydamlaştı, %88,2’sinde görme iyileşti ¹¹⁾
Korneal stromal opasite eşlik ediyorsa kornea transplantasyonunun eklenmesi görme iyileşmesinde faydalıdır
İmmünsüpresif ilaçların uzun süreli kullanımına bağlı sistemik yan etkilere (böbrek hasarı, glukoz intoleransı) dikkat edilmelidir

Katarakt Cerrahisi

Katarakt cerrahisi, opasite ve fotofobi derecesine göre değerlendirilmelidir ⁸⁾.

Katarakt, 20 yaşına kadar %50-85 oranında gelişir. Opasite ve fotofobi şiddetine göre cerrahi planlanır. Cerrahi geçiren olguların %66-100’ünde görme iyileşmesi bildirilmiştir, ancak aşağıdaki noktalara dikkat edilmelidir.

Postoperatif glokom kötüleşmesi: %26,9-50
Glokom cerrahisi gerektiren olgular: %4-40
Anterior Fibrozis Sendromu (AFS): 155 gözün %6,4’ünde (tümü kadın) gelişti ¹⁵⁾
Kornea endotel hücre yoğunluğunda azalma riski
6 mm’den küçük ön kapsülotomi, fibrozis nedeniyle pupil işlevi görebilir

Zinn zonülleri zayıf olduğundan, göz içi lens implantasyonu dikkatli endikasyon gerektirir.

Hu ve ark. (2024), şiddetli AAK ile birlikte konjenital aniridisi olan 2 hastada avize retroillüminasyon yardımlı fakoemülsifikasyon uygulamıştır. Kornea bulanıklığı nedeniyle normal intraoperatif görüntüleme zor olsa da, arkadan aydınlatma lens ve ön kapsülün net görüntülenmesini sağlamış ve postoperatif 3. haftada düzeltilmiş görme keskinliği sırasıyla 20/200 ve 20/1000’e iyileşmiştir⁴⁾.

Glokom yönetimi

Glokom görsel prognozu doğrudan etkilediğinden agresif tedavi edilmelidir⁸⁾.

Glokom başlangıcından sonra aşağıdaki 5 aşamalı algoritmaya göre yönetilir.

İlaç tedavisi: Beta-blokerler, sempatomimetikler ve prostaglandin (PG) analogları etkilidir. Bebeklerde brimonidin (alfa-adrenerjik agonist) santral sinir sistemi depresyonu riski nedeniyle 2 yaş altında kontrendikedir. Kornea epitel hasarı endişesi varsa koruyucu içermeyen formülasyonlar kullanılır.
Drenaj yolu rekonstrüksiyonu (goniotomi/trabekülotomi): İlk cerrahi olarak önerilir¹⁶⁾. Profilaktik goniotomi raporları da mevcuttur. Ancak kalan iris trabeküler ağı kaplıyorsa etkisiz olabilir.
Filtrasyon cerrahisi (trabekülektomi): Az sayıda vaka ve orta-kısa dönem raporlarla sınırlıdır. Pediatrik gözlerde sonuçlar genellikle kötüdür ve postoperatif oküler hipotoni yaklaşık %25 oranında görülür¹³⁾. Postoperatif malign glokom raporları da vardır.
Glokom implant cerrahisi (tüp şant cerrahisi): Baerveldt ve Ahmed tipi cihazlar kullanılabilir. Faki gözlerde tüp yerleşimi kornea merkezine değil teğetsel yönde önerilir. İyi göz içi basınç kontrolü beklenir.
Siliyer cisim fotokoagülasyonu: Son çare. Siliyer cisim kriyoterapisinde çoğu vakanın oküler hipotoniye ilerlediği bildirilmiştir. Siliyer cisim hipoplazisi nedeniyle sağlıklı gözlere göre hipotoni riski daha yüksektir.

Q Aniridide glokom tedavisi normal glokomdan farklı mıdır?

Açı gelişimindeki anormallikler nedeniyle, normal açık açılı glokomdan farklı bir yaklaşım gereklidir. İlk seçenek olarak dış akım yolunun yeniden yapılandırılması tercih edilir, ardından tüp şant cerrahisi iyi bir seçenektir. Brimonidin 2 yaş altında kontrendikedir ve antimetabolit kullanımı AAK’yi kötüleştirebileceğinden dikkatli değerlendirme gerektirir⁸⁾.

Az Görme Bakımı

Az görme bakımı erken dönemde başlatılmalıdır⁸⁾.

Temel olarak refraktif düzeltme yapılır; miyopi birliktelik oranı %64’ün üzerindedir.

Optik görme yardımcıları: Düzeltici gözlükler, büyüteçler, ışık filtreli gözlükler, az görme gözlükleri (gözlük tipi ve odak ayarlı)
Optik olmayan görme yardımcıları: Büyütülmüş ders kitapları, kitap sehpası, aydınlatma düzenlemesi, tiposkop, tablet cihazlar, büyüteçli okuma cihazları¹⁷⁾
Okul çağında, görsel işleve göre görme yardımcılarının seçimi ve kullanım eğitimi ile öğrenme ortamının düzenlenmesi gereklidir
Yaşam evresine uygun olarak refah, eğitim ve işle ilgili kurumlarla iş birliği önemlidir

Fotofobi Yönetimi

Fotofobi tedavisi, görsel işlev gelişimi ve yaşam kalitesini korumak için önemlidir⁸⁾.

Işık filtreli gözlükler: Deneme lensleri ile fotofobiyi en çok azaltan renk seçilerek reçete edilir.
Yapay irisli yumuşak kontakt lensler (SCL): Nistagmusu azaltıcı etkisi vardır. Erken dönemde ışık filtreleme tedavisi, fiksasyon ve görme keskinliği gelişimine katkıda bulunabilir.
Dışarıda geniş kenarlı şapka veya şemsiye, içeride ise dolaylı aydınlatma kullanılır.
Yapay iris implantasyonu: Katarakt cerrahisi ile eş zamanlı olarak yapay iris yerleştirilmesi de bir seçenektir⁵⁾.
Kontakt lens kullanımı sırasında kornea epitel kök hücre hasarı olup olmadığı dikkatle izlenmelidir.

Eğitim desteği ve nadir hastalık sistemi

Hastaların çoğu normal okullara devam edebilir, ancak büyük puntolu ders kitapları, tablet cihazlar ve kitap sehpaları gibi desteklere ihtiyaç duyarlar. Az görenler sınıfına devam etmek veya körler okulu ile görme engellilere yönelik özel eğitim okulları tarafından sunulan bebek bakımı danışmanlığı ve eğitim danışmanlığı hizmetlerinden yararlanmak da bir seçenektir.

Nisan 2017’den itibaren belirlenmiş nadir hastalık olarak kabul edildiğinden, engelli kimlik kartı alınmamış olsa bile, şiddet derecesi III ve üzeri olan hastalar tıbbi masraf desteği ve yardımcı cihaz desteğinden yararlanabilir⁷⁾. Desteklenen yardımcı cihazlar arasında düzeltici gözlükler, ışık filtreli gözlükler, kontakt lensler (yapay irisli olanlar dahil), az görenler için gözlükler, görme engelliler için beyaz baston ve protez göz bulunur.

6. Patofizyoloji ve ayrıntılı gelişim mekanizması

PAX6 geninin yapısı ve işlevi

PAX6, 14 ekzon içeren 22 kb’lik bir genomik DNA bölgesine yayılır ve 422 amino asit kodlar¹⁾. İki DNA bağlanma alanına (paired domain ve paired-type homeodomain) sahiptir ve C-terminalindeki PST (prolin, serin, treonin açısından zengin) alanı transkripsiyonel aktivatör olarak işlev görür.

PAX6, hücre çoğalmasını, farklılaşmasını, göçünü ve yapışmasını düzenler; hedefleri arasında PAX6’nın kendisinin yanı sıra lens kristalini ve kornea keratinini kodlayan genler bulunur. Yetişkin retinada, lens ve korneada da ifadesi devam eder. PAX6 geni, embriyonik dönemde organ farklılaşmasını yöneten ana kontrol genlerinden biridir.

Haplo-yetersizlik mekanizması

PAX6 mutasyonlarının çoğu, anlamsız mutasyon aracılı mRNA yıkımı (NMD) yoluyla haplo-yetersizliğe neden olur¹⁾. Erken durdurma kodonu (PTC) oluşturan mutasyonlar (anlamsız mutasyonlar, çerçeve kayması mutasyonları ve çoğu splice mutasyonu) tipik aniridi fenotipine yol açar.

Öte yandan, PTC son ekzonda veya sondan bir önceki ekzonun terminal 50 bp’si içinde yer alıyorsa NMD’den kaçar ve kesik protein sentezlenerek şiddetli bir fenotip ortaya çıkabilir¹⁾.

PAX6 anlamsız mutasyonu c.282C>A (p.Cys94*) ile trizomi 21’in aynı hastada bir arada görüldüğü nadir bir vaka bildirilmiştir. PAX6 mutasyonu de novo oluşmuş ve tam iki taraflı aniridi, konjenital glokom, AAK ve foveal hipoplazi ile sonuçlanmıştır²⁾.

Genotip-fenotip korelasyonu

Kesin bir genotip-fenotip korelasyonu kurulmamış olmakla birlikte, bazı eğilimler bilinmektedir¹⁾.

NMD’yi indükleyen mutasyonlar ve büyük PAX6 delesyonları tipik aniridi ile sonuçlanır
Readthrough, missense ve bazı splice mutasyonları daha hafif iris hipoplazisi gösterebilir
C-terminal uzama mutasyonları şiddetli fenotip (belirgin iris hipoplazisi, ciddi görme bozukluğu) ile ilişkilidir ¹⁾⁶⁾

Açı ve glokom gelişim mekanizması

Grant ve Walton’un gonioskopi serilerinde, iris stromasının başlangıçta trabeküler ağ üzerinde öne doğru uzanarak yapışıklık benzeri bir bağlantı oluşturduğu, giderek tabaka haline gelip sonunda açı kapanmasına yol açtığı gösterilmiştir ¹⁴⁾. Bu mekanizma glokom gelişiminin ana nedenidir. Patolojik olarak, iris kökünü koruyan düz kas defekti ve açının gelişimsel yetersizliği temel oluşturur.

AAK’nin moleküler mekanizması

AAK esas olarak limbal kök hücre yetmezliği (LSCD) tarafından tetiklenir, ancak kornea epitelinin anormal farklılaşması, adezyon bozukluğu, konjonktival hücre infiltrasyonu ve gözyaşı üretiminin yetersizliği de rol oynar. PAX6 tarafından düzenlenen matriks metalloproteinaz 9 (MMP-9) eksikliği, fibrin birikimi ve inflamatuar hücre infiltrasyonuna yol açarak stromadaki kollajen diziliminin bozulmasına ve saydamlığın kaybolmasına neden olur.

AAK 5 evreye ayrılır. Evre I’de sadece periferik epitel anormalliği, Evre II’de santrale ulaşmayan santripetal epitelyal değişiklikler, Evre III’te santral korneada epitelyal değişiklikler ve periferik yüzeyel neovaskülarizasyon, Evre IV’te tüm korneada yüzeyel neovaskülarizasyon, Evre V’te tüm korneada epitelyal anormallik ve derin stromal skar görülür ¹⁰⁾.

PAX6 mutasyon durumu ile AAK’nin ilerlemesi arasında ilişki vardır. PTC veya C-terminal uzama mutasyonlarına sahip hastalarda AAK yaşa bağlı olarak ilerlerken, diğer mutasyon tiplerinde ilerleyici olmayan keratopati görülebilir ¹¹⁾.

Gillespie sendromunun patofizyolojisi

Gillespie sendromu, ITPR1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ³⁾. ITPR1, IP3 reseptör ailesinin bir üyesidir ve endoplazmik retikulumda lokalize Ca²⁺ salınım kanalları oluşturur. Dominant negatif mutasyonlar, iris sfinkter kasının oluşumunu ve devamlılığını etkileyerek pupil çevresinde spesifik iris hipoplazisi ve fiks midriyazise yol açar.

Ciaccio ve ark. (2024) Gillespie sendromu literatür incelemesinde, moleküler olarak doğrulanmış 33 vakanın analiziyle motor gelişimin geciktiği ancak zamanla düzeldiği, zihinsel engelin tüm vakalarda görülmediği ve %17’sinde normal zekâ olduğu, nörolojik bulguların ilerleyici olmadığı doğrulanmıştır ³⁾.

7. Güncel araştırmalar ve geleceğe bakış

Gen mutasyon spektrumunun genişlemesi

Tüm ekzom dizileme teknolojisinin yaygınlaşmasıyla yeni PAX6 mutasyonlarının tanımlanması devam etmektedir. Human PAX6 Mutation Database’de 2018 itibarıyla 491 mutasyon kayıtlı olup, o tarihten bu yana yaklaşık 250 yeni mutasyon daha rapor edilmiştir ¹⁾. Kodlamayan bölgelerdeki mutasyonların aniridiye neden olduğu vakalar da tespit edilmekte olup, geleneksel testlerle teşhis edilemeyen olguların aydınlatılması beklenmektedir ⁹⁾.

Katarakt Cerrahi Tekniklerindeki Gelişmeler

Şiddetli AAK’li olgularda katarakt cerrahisi için, avize ters aydınlatma yardımıyla görselleştirme tekniği faydalıdır ⁴⁾. Bu teknik, Grade 3-4 ileri AAK’li hastalarda bile güvenli fakoemülsifikasyona olanak tanır ve ameliyat sonrası görme iyileşmesi sağlanmıştır.

Genotip ve Klinik Seyir Tahmini

PAX6 mutasyon tipine göre AAK’nin ilerleme paterninin farklılık gösterdiği giderek daha net anlaşılmaktadır. Genetik test maliyetlerinin düşmesiyle, mutasyon tipine dayalı klinik seyir tahmini ve erken müdahale gerçekçi seçenekler haline gelmektedir.

Genetik Çeşitlilik ve Karma Fenotipler

Aniridi ve trizomi 21’in birlikte görüldüğü olgularda, iki hastalığın bir arada bulunmasına rağmen nispeten hafif bir seyir izlendiği bildirilmiştir ²⁾. Birden fazla genetik bozukluğun aynı hastada bir arada bulunmasının fenotip üzerindeki etkisini anlamak, gelecekteki kişiselleştirilmiş tıp için önemli bilgiler sağlayabilir.

Moleküler Hedefli Tedaviler ve Gen Tedavisi

PTC tipi mutasyonlar için bir okuma-bastırma ilacı olan ataluren’in aniridide kullanımı temel araştırma düzeyinde incelenmektedir ⁸⁾. PAX6 gen tedavisi ile ilgili olarak, Sey mutant fare modelinde AAV-PAX6 vektörü ile gen takviyesine yönelik temel araştırmalar devam etmektedir. Gelecekte klinik çalışmalara geçilmesi beklenmektedir.

Kornea Rejeneratif Tıbbı ve Yapay İris

iPS hücresi kaynaklı kornea epitel hücre tabakası nakline yönelik klinik çalışmalar yurt içinde ve yurt dışında yürütülmekte olup, AAK için yeni bir tedavi yöntemi olarak dikkat çekmektedir ⁸⁾. Yapay iris (CustomFlex Artificial Iris vb.) konusunda yurt dışında kullanım deneyimi birikmektedir. Yardımcı araç olarak yapay irisli kontakt lensler sigorta kapsamındadır.

Kayıt Çalışmaları ve Gelecek Perspektifleri

Japonya’da büyük ölçekli kayıt verilerinin birikmesiyle gerçek durumun anlaşılması ve kanıt kalitesinin artırılması gelecekteki önemli konulardır ⁸⁾. Bireysel gen mutasyonlarına dayalı olarak AAK ilerlemesinin tahmin edilmesi ve erken müdahalenin optimize edilmesi beklenmektedir.

8. Kaynaklar

Wang Q, Wei WB, Shi XY, Rong WN.. A novel PAX6 variant as the cause of aniridia in a Chinese patient with SRRRD. BMC Med Genomics. 2023;16(1):182. doi:10.1186/s12920-023-01620-w. PMID:37542296; PMCID:PMC10401864.
Vasilyeva TA, Sukhanova NV, Marakhonov AV, Kuzina NY, Shilova NV, Kadyshev VV, et al. Co-Occurrence of Congenital Aniridia Due to Nonsense PAX6 Variant p.(Cys94*) and Chromosome 21 Trisomy in the Same Patient. International journal of molecular sciences. 2023;24(21). doi:10.3390/ijms242115527. PMID:37958513; PMCID:PMC10650867.
Ciaccio C, Taddei M, Pantaleoni C, Grisoli M, Di Bella D, Magri S, Taroni F, D’Arrigo S. Phenotypic Spectrum and Natural History of Gillespie Syndrome. An Updated Literature Review with 2 New Cases. Cerebellum (London, England). 2024;23(6):2655-2670. doi:10.1007/s12311-024-01733-7. PMID:39177731; PMCID:PMC11585489.
Hu J, Hu CC. Chandelier retroillumination-assisted cataract surgery in two cases of congenital aniridia with severe aniridia-associated keratopathy: case series. Therapeutic advances in ophthalmology. 2024;16:25158414241302879. doi:10.1177/25158414241302879. PMID:39619855; PMCID:PMC11605765.
Christodoulou E, Batsos G, Parikakis E, Papadopoulos V, Karagiannis D, Koumoutsos PP, et al. Combined Post-Traumatic Total Aniridia and Glaucoma Management. Case reports in ophthalmology. 2021;12(1):204-207. doi:10.1159/000511099. PMID:33976683; PMCID:PMC8077530.
Ratna R, Tibrewal S, Gour A, Gupta R, Mathur U, Vanita V. A rare case of congenital aniridia with an unusual run-on mutation in PAX6 gene. Indian journal of ophthalmology. 2022;70(7):2661-2664. doi:10.4103/ijo.IJO_433_22. PMID:35791194; PMCID:PMC9426074.
大家義則, 川崎諭, 西田希, 他；厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業. 無虹彩症の診断基準および重症度分類. 日眼会誌. 2020;124:83-88.
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究」研究班. 無虹彩症の診療ガイドライン. 日眼会誌. 2021;125:38-79.
Lim HT, Kim DH, Kim H. PAX6 aniridia syndrome: clinics, genetics, and therapeutics. Current opinion in ophthalmology. 2017;28(5):436-447. doi:10.1097/ICU.0000000000000405. PMID:28598868.
Edén U, Riise R, Tornqvist K.. Corneal involvement in congenital aniridia. Cornea. 2010;29(10):1096-1102. doi:10.1097/ico.0b013e3181d20493. PMID:20567200.
Nishida K, Kinoshita S, Ohashi Y, Kuwayama Y, Yamamoto S.. Ocular surface abnormalities in aniridia. Am J Ophthalmol. 1995;120(3):368-375. doi:10.1016/s0002-9394(14)72167-1. PMID:7661209.
Holland EJ, Djalilian AR, Schwartz GS. Management of aniridic keratopathy with keratolimbal allograft: a limbal stem cell transplantation technique. Ophthalmology. 2003;110(1):125-30. doi:10.1016/s0161-6420(02)01451-3. PMID:12511357.
Wiggins RE, Tomey KF.. The results of glaucoma surgery in aniridia. Arch Ophthalmol. 1992;110(4):503-505. doi:10.1001/archopht.1992.01080160081036. PMID:1562257.
Grant WM, Walton DS. Progressive changes in the angle in congenital aniridia, with development of glaucoma. American journal of ophthalmology. 1974;78(5):842-7. doi:10.1016/0002-9394(74)90308-0. PMID:4423758.
Tsai JH, Freeman JM, Chan CC, Schwartz GS, Derby EA, Petersen MR, et al. A progressive anterior fibrosis syndrome in patients with postsurgical congenital aniridia. American journal of ophthalmology. 2005;140(6):1075-9. doi:10.1016/j.ajo.2005.07.035. PMID:16376654.
Adachi M, Dickens CJ, Hetherington J Jr, Hoskins HD, Iwach AG, Wong PC, et al. Clinical experience of trabeculotomy for the surgical treatment of aniridic glaucoma. Ophthalmology. 1997;104(12):2121-5. doi:10.1016/s0161-6420(97)30041-4. PMID:9400774.
Vincent SJ. The use of contact lenses in low vision rehabilitation: optical and therapeutic applications. Clinical & experimental optometry. 2017;100(5):513-521. doi:10.1111/cxo.12562. PMID:28664572.